陈冀衡-羟考酮药理与临床课件

*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,2013/12/9,*,羟考酮的药理学,及临床应用体会,麻醉科 陈冀衡,2014,年,8,月,4,日,科室简介,麻醉科总人数,45,人，医生,31,人，护士,14,人,12,个手术间，平均每天手术,50,余例；,2,个恢复室（,7,个床位）,2015,年完成麻醉数,8658,人次、同比增长,6.4%;,全年完成手术室外麻醉,551,人次，其中无痛胃肠镜,369,人次、超声射频,182,人次,2015,年，病人自控镇痛,(Patient Controlled Analgesia,PCA),技术使用量,6858,人次。,1,羟考酮的药理学特点,3-2,总结,2,3,1,病例分享,摘 要,1,羟考酮的药理学特点,3-2,总结,2,3,1,病例分享,摘 要,阿片受体主要类型及效应,受体,激动效应,1,：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌,2,：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性,脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉,脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控,受体活性,呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大,徐建国,.,疼痛药物治疗学,2007:82.,羟,考酮与阿片,受体亲和力不高,为吗啡的,1/5,1/10,；,羟考酮作用于,2b,受体；,其镇痛作用中,或,受体所占比例不确定,受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛的抑制作用不明显。,合成的特异性,受体激动剂阿西马朵林与,激动剂不同,较少引起躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用,羟考酮的药理学特点,1,羟考酮是,、,受体激动剂,对内脏痛效果更好,羟考酮是,、,受体激动剂，其药理作用包括镇痛，以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应,由于其,受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯,受体激动剂更好的镇痛效果,徐建国,.,疼痛药物治疗学,.,2007:119.,镇痛的药物选择,理想药物,吗啡,芬太尼,舒芬,羟考酮,起效/达峰,(min),快,5-10/15-30,1/4,1/4,2-3,镇痛强度,强,强,强,强,强,持续时间,中等,4-6h,0.5-1h,2h,4h,代谢和消除,代谢产物无活性，对肝肾依赖小,代谢产物有活性，对肝肾功能依赖大,无活性，依赖小,，蓄积严重,无活性，依赖小，可蓄积,活性代谢物极少，对肾功依赖小,副作用,小,较多,较小,小,较小,罗爱伦，黄宇光，任洪智，等主编.病人自控镇痛.北京，1999.6.第1版，69.,盐酸羟考酮注射液中文说明书,2013.,徐建国,.,疼痛药物治疗学,.,2007:11,羟考酮起效迅速，与芬太尼相当,哌替啶,(i.m.),2,吗啡,(i.v.),3,芬太尼,(i.v.),4,羟考酮,(i.v.),4,1.,耿立成,等,.,地佐辛药理及临床应用新进展,.,医学综述,.2012;18(23):4029-4031.,2.Soroori ZZ,et al.JRMS.2006;11(5):292-296.,3.Tveita T,et al.Acta Anaesthesio Scand.2008;52(7):920-925.,4.Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52(6):845-850.,10,5,2-3,2-3,0,5,25,20,15,10,起效时间,(,分钟,),i.m.,：肌注；,i.v.,：静注,地佐辛,(i.v.),1,15-30,羟考酮静注时达峰时间为,5,分钟,半衰期为,3.5,小时,Data on file.Study code:OXI1202.,AUC,：曲线下面积；,AUC,n,：最后一次测定血药时曲线下面积；,C,max,：峰浓度；,t,max,：达峰时间；,t,1/2,z,：终末期半衰期,参数,静注,(n=22),皮下,(n=23),肌注,(n=23),口服,(n=23),AUC,n,(ng.h/ml),109.3,108.5,107.3,49.9,AUC(ng.h/ml),110.4,109.8,108.6,51.0,C,max,(ng/ml),35.29,25.31,22.89,10.35,t,max,(,小时,),0.08,0.5,0.5,1,t,1/2,z(,小时,),3.45,3.61,3.54,3.32,羟考酮不同给药方式的药代动力学参数,合适的消除半衰期（,3.5,小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险,蛋白结合率,40%,45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。,静脉给药后迅速起效,(2,3min),给药后,1h,脑脊液浓度可为血浆浓度,3,倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制,。,N-CH,3,羟考酮,N-H,羟吗啡酮,CH,3,O,O,O,HO,CH,3,O,O,O,HO,去甲羟考酮,N-CH,3,HO,O,O,HO,N-H,HO,O,O,HO,去甲羟吗啡酮,CYP3A4,CYP3A4,CYP2D6,CYP2D6,羟考酮的代谢产物,主要是去甲羟考酮和羟吗啡酮,Heiskanen T et al.Clin Pharmacol Ther.1998;64:603-611.,静脉给药后，,羟考酮代谢产物的血浆浓度较低,羟考酮,羟吗啡酮,去甲羟考酮,Data on file.Study code:OXI 1202.,羟考酮的药理学特点,-,人体疼痛模型试验,1,羟考酮与吗啡的疼痛模型比较研究,(,、,双受体激动剂,vs.,受体激动剂,),Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.,人体疼痛模型试验研究结果证实，羟考酮在内脏痛方面显示了较吗啡更显著的镇痛效果,17,Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.,研究设计,筛选与入组,24,名阿片类药物初治的志愿者,(,男,12,名，女,12,名，平均年龄,30,岁，范围,22-44,岁,),这些受试者均身体健康，尤其是他们都没有任何长期疼痛。医学检查和血常规检测均显示正常,研究方法,随机、对照、双盲、三交叉研究，每位受试者分三次随机给予吗啡,30mg,、羟考酮,15mg,或安慰剂，,在给药前、口服给药后,30,分钟、,60,分钟及,90,分钟进行疼痛实验,实验性疼痛模型包含皮肤、肌肉、及内脏的多模式,(,机械、热及电刺激,),疼痛实验,使用视觉模拟评分法,(,VAS,),来评估疼痛和非疼痛感觉,评 估,观察受试者接受吗啡、羟考酮或安慰剂后，在,皮肤、肌肉、内脏不同疼痛模式下对,压力、电流强度和温度的痛阈改变,VAS,评分标准,非痛觉强度评分：,1-,模糊感知到轻度感觉；,2-,明确感知到轻度感觉；,3-,模糊感知到中度感觉；,4-,明确感知到中度感觉,痛觉强度评分：,5-,疼痛检测阈值；,6-,轻微疼痛；,7-,轻中度疼痛；,8-,中等疼痛强度；,9-,剧烈疼痛；,10-,难以忍受的疼痛,18,气囊内含感温器和电极,液体注入后气囊膨胀,研究方法,气囊,药物输注通路口,感温器接头,压力通路,电刺激线接头,药物输注通路,电刺激电极,循环通路,食道刺激探头,研究方法,在内脏机械和热刺激期间，受试者持续进行疼痛强度的评分。使用这些数据来绘制刺激,-,反应曲线,在所有组织电刺激过程中，当,VAS,达到,1,、,3,、,5,、,7,时，对受试者进行询问，并记录刺激强度,在对皮肤和肌肉进行压力刺激及对皮肤进行热刺激时，当疼痛强度变得无法忍受时,(VAS=9,，剧烈疼痛,),，对受试者进行询问,Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.,20,皮肤刺激结果：,羟考酮与吗啡对皮肤的镇痛作用相当,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*与安慰剂比较，,P0.05,安慰剂,吗啡,羟考酮,Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.,21,肌肉刺激结果：,羟考酮与吗啡对肌肉的镇痛作用相当,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*与安慰剂比较，,P0.05,安慰剂,吗啡,羟考酮,Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.,22,食道刺激结果：,羟考酮对食道的,镇痛作用强于,吗啡,*安慰剂,(),、吗啡,(),、及羟考酮,(,),给药,60min,后，食管机械刺激的刺激,-,反应曲线。误差线代表平均值的标准误。,减轻机械性内脏痛方面，,羟考酮优于吗啡和安慰剂,(P5,分,),静脉注射羟考酮,10mg,或芬太尼,100g,评估,主要疗效指标：,在患者,PACU,入室,时、入室后,30,分钟、,60,分钟、,90,分钟和离开,PACU,时，均应用,NRS,进行疼痛强度评分,(,总体、腹部、切口、肩部,),次要疗效指标：,在患者,PACU,入室,时、入室后,30,分钟、,60,分钟、,90,分钟和离开,PACU,时，评价恶心、呕吐及镇静的发生情况,Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.,羟考酮组总体疼痛程度显著低于芬太尼组,Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.,NRS,（数字评分法）：,0-10,分，,0,分为无痛，,10,分为剧痛,研究结果：羟考酮组在,PACU,入室后,30,分钟、,60,分钟、,90,分钟和离开,PACU,时的总体疼痛程度，显著低于芬太尼组,羟考酮组深腹痛程度显著低于芬太尼组,Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.,NRS,（数字评分法）：,0-10,分，,0,分为无痛，,10,分为剧痛,研究结果：羟考酮组在,PACU,入室时，入室后,30,分钟、,60,分钟、,90,分钟和离开,PACU,时的深腹痛程度，显著低于芬太尼组,羟考酮组不良反应发生情况与芬太尼组无显著性差异,Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.,羟考酮组,(n=36),芬太尼组,(n=37),P,值,中度或重度恶心,(,例数,),10,8,0.9,呕吐,(,例数,),5,2,0.2,两组间中度至重度恶心、呕吐的发生率均无显著性差异,两组均未发生过度镇静,研究结论,当羟考酮与芬太尼的剂量转换比为,100:1,时，羟考酮组在,LC,术后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效,Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.,羟考酮的药理学特点,-,羟考酮不同给药方式,CSF,浓度：,硬膜外给药,vs.,静脉注射,1,随机、双盲、平行组研究,24,例女性，年龄,26-64,岁，择期妇科手术,术后镇痛：,静注羟考酮,(0.1mg/kg),、硬膜外安慰剂,(IV,组,),硬膜外羟考酮,(0.1mg/kg),、静注安慰剂,(EPI,组,),指标峰浓度,C,(max),，镇痛效果,Br J Anaesth.2014;112(1):133-40.,IV组，血浆浓度,IV组，CSF浓度,EPI组，血浆浓度,EPI组，CSF浓度,补救镇痛次数,(,芬太尼,iv),羟考酮硬膜外给药：,脑脊液药物浓度更高,镇痛效果更好,羟考酮的药理学特点小结,羟考酮的镇痛作用主要来源于自身活性，镇痛作用不受代谢产物的影响,羟考酮是,、,受体激动剂，对内脏痛效果更好,羟考酮是水溶性药物，不产生药物蓄积,静脉推注给药,2-3,分钟起效,1,代谢产物的临床意义可忽略,快速缓解疼痛,羟考酮的药代动力学特点总结,降低给药频率,1.Koch S et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52(6):845-850.,2.Data on file.Study code:OXI1202.,3.Riley J,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(1):175-192.,代谢产物无镇痛活性,或血浆浓度很低,3,消除半衰期,3.5,小时,2,药代特点,疗效特点,1,羟考酮的药理学特点,3-2,总结,2,3,1,病例分享,摘 要,规范化围术期疼痛全程管理,目标,最大限度地缓解疼痛；最小的副作用,措施,最好的止痛方法？,最好的药物？,多模式镇痛？,最好的执行团队？,羟考酮给药方法,-,全麻诱导期,羟考酮对血压心率的影响？,手术时长,(h),1,2,3,羟考酮剂量（,mg/kg,）,0.2,0.3,0.3,0.4,羟考酮全程用药血压心率平稳,诱导,:,丙泊酚,50mg iv,羟考酮,25mg iv,顺式阿曲库铵,20mg iv,依托咪酯,20mg iv,术中维持（建议用瑞芬）,:,羟考酮,10mg ivgtt,拔管前,:,羟考酮,5mg ivgtt,羟考酮对血压心率影响小的机制,1.,注射羟考酮后皮质醇和睾酮的下降有抑制手术引起的过度应激反应的效能。,2.,羟考酮不导致组胺释放，不抑制副交感神经，不导致血压下降及心动过缓。,奥诺美,对血压的影响小于吗啡,羟考酮组患者血压的降低幅度显著低于吗啡组,血压降低值,(mmHg),吗啡,羟考酮,Kalso E,et al.Ada Anaesthesiol Scand.1991;35:642-646.,*,P,0.05,吗啡,(n=19),羟考酮,(n=20),一项随机双盲研究，纳入,40,例择期大手术的患者，随机分为羟考酮组和吗啡组，静脉给药剂量为,0.05mg/kg,，每,5,分钟给药一次，直至不再需要镇痛剂,(,疼痛缓解的初始状态,),。比较羟考酮与吗啡静脉给药治疗腹部大手术术后疼痛的疗效和不良反应。,镇静评分标准：,0,无镇静；,1,嗜睡；,2,熟睡，但可以被唤醒；,3,深睡眠，很难唤醒,羟考酮给药方法,-,全麻维持期,长于,3,小时的手术,1,3 mg/h,术毕前,15,30min,，,0.03,0.07mg/kg,，,IV.,清醒后根据,NRS,评分滴定,负荷剂量（Loading Dose）,羟考酮110mg，通常,2,5mg,单次剂量（bolus Dose）,羟考酮,1,2mg,锁定时间（Lockout Time）,取决于药物起效时间；（羟考酮,5mi,n,）,背景输注（Background Infusion）,羟考酮,0,或,0.5mg,0.8mg/h,极限量（Maxium Limited）,1h=46个bolus+背景,，4h=810个bolus+背景,1,.Gourlay GK,Kowalski SR,Plummer JL,et al:Fentanyl blood concentrationanalgesic response relationship in the treatment of postoperative pain.Anesth Analg 67:329,1988.,2.Ronald D.Miller MD.Millers Anesthesia.The 7th edition.2760-2763.,3.Dawson PJ,Libreri FC,Jones DJ,et al:The efficacy of adding a continuous intravenous morphine infusion to patient-controlled analgesia (PCA)in abdominal surgery.,Anaesth Intensive Care 23:453,1995.,PCIA,参数设置,羟考酮,1ml:10mg,（国内规格）,诱导,缝皮前,PACU PCIA,时间 剂量,(h),（,mg/kg),1h 0.2,2h 0.3,3h 0.3-0.4,羟考酮用于PACU止痛,离开PACU时的,VAS,FAS,LOS,停药至拔管,（min）,术后躁动,副作用,Rest,Mobile,A,B,C,0,1,2,3,0.,890.25,2.,652.18,78,34,0,89,20,3,16.2610.11,2,3,性别,年龄,（岁）,ASA,手术名称,男,女,1,2,3,4,胸腔镜手术,开腹手术,55,57,36,7,9,22,90,0,0,66,46,手术时间,3h者无须追加羟考酮，手术时间,3h者术毕前15min静注,0.03,0.07mg/kg,羟考酮，术毕前10min停用吸入和静脉麻醉药。带气管插管转送至PACU呼吸机支持，等待苏醒。,清醒拔管后进行疼痛评估，静息,VAS,5时静注羟考酮1mg；,VAS,7时静注羟考酮2mg；,5min后进行疼痛评估，直至,静息,VAS,3,，生命体征平稳，送返病房。,羟 考 酮 用 于 PCIA,VAS,FAS,LOS,Bolus,有效/总数,Volumeml,副作用,Rest,Mobile,A,B,C,0,1,2,3,第一天,1.,170.59,3.111.25,50,23,0,69,4,8/10,3,4.2114.01,呕吐、头晕各,3,例,第二天,0.,630.37,2.051.21,70,3,0,73,0,4/5,2,1.0510.11,无,73,例Bolus Only PCIA小结,性别,年龄,（岁）,ASA,手术名称,男,女,1,2,3,4,胸腔镜手术,开腹手术,38,35,35,79,12,61,0,0,48,25,羟考酮,VS,舒芬,目的：,比较羟考酮注射液或舒芬太尼注射液用于胸腔镜肺癌根治术患者术后静脉镇痛的镇痛效果及副作用。,方法,：,选择择期行胸腔镜肺癌根治术患者,160,例，,ASA,分级或级。采用随机数字表法，将其分为,2,组（,n=80,）：舒芬太尼注射液组,(S,组,),和盐酸羟考酮注射液组,(O,组,),。术毕拔除气管导管后当患者主诉疼痛时，立即静脉滴注舒芬太尼,5,g,或羟考酮,2 mg,，必要时重复给药，直至,VAS,评分,30 mm,，随后开启,PCIA,泵,(0,9,生理盐水将舒芬太尼注射液稀释至,2,g/ml,，总量,100 m1,；,0,9,生理盐水将羟考酮注射液稀释至,0,5 mg/ml,，总量,100 m1),行术后,PCIA,镇痛,48 h,，背景输注速率,1ml/h,，,PCA,量舒芬太尼或羟考酮,2ml/,次，锁定时间,10 min,。疗效指标：于用药后,3 h,、,24 h,、,48 h,时行静态和动态,VAS,评分。记录术后,48 h,内补救镇痛药物使用情况和患者镇痛满意度；记录用药后,72 h,内镇痛药物副作用的发生情况。,羟考酮,VS,舒芬,结果,：,2,组各时点静态和动态,VAS,评分、补救镇痛率及镇痛满意度差异无统计学意义,(,P,0,05),。,2,组均无严重不良事件发生，副作用中发生率最高的是恶心，其次为呕吐。,O,组患者恶心、呕吐的发生率均低于,S,组,(,P,0,05),。,2,组其他副作用发生率均较低。,结论：,盐酸羟考酮注射液,PCIA,可安全有效地控制患者术后中、重度疼痛，其镇痛效果与舒芬太尼注射液相似，而,胸腔镜肺癌根治术患者,应用盐酸羟考酮注射液术后,PCIA,镇痛时,恶心、呕吐副作用的发生较应用舒芬太尼注射液时低,。,镇痛 安全 舒适 精准,快速康复,改善预后,规范化围术期疼痛管理目标,1,围术期疼痛全程管理,3-2,总结,2,3,1,病例分享,摘 要,总 结,羟考酮的药理学特点,羟考酮是、受体激动剂,对内脏痛有更好的镇痛效果,静脉给药,2-3,分钟起效，快速缓解疼痛,消除半衰期,3.5,小时，持续镇痛4小时,羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比，免疫抑制作用弱,羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致心动过缓,羟考酮药物滥用的风险远低于其他,阿片受体激动药,当下有认为,受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用，但不引起精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不导致成瘾性,与吗啡和芬太尼相比，羟考酮用于术后镇痛具有良好的有效性和安全性,最好的止痛方法 PCA（Patient Controlled Analgesia）,最好的药物,1.羟考酮；,2.吗啡；3.舒芬；4.芬太尼;,多模式镇痛 多种方法+多种途径+多种药物,最好的执行团队 APS（Acute Pain Service），麻醉科医生主导，护士及全院广泛参与。,规范化围术期疼痛全程管理,