常用抗凝抗血小板药物课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗凝剂,常用抗凝剂包括肝素、低分子量肝素、香豆素类抗凝剂（华法令）、其他抗凝剂（抗凝血酶-、,APC、,水蛭素等）。,抗凝剂,1,肝素,肝素：是高度硫酸化的葡糖胺聚糖，分子量介于3000-30000。临床所用肝素是一种未组分肝素（,unfractionated heparin，UFH），,含低分子量肝素（,LMW-H）,及高分子量肝素（,HMW-H）。,肝素肝素：是高度硫酸化的葡糖胺聚糖，分子量介于3000,2,肝素,（一）药理作用,1.,抗凝作用：,通过以下途径，,延缓和阻止纤维蛋白形成。,（1）抗凝血酶作用：使,AT-,构型改变，加速,AT-,对,凝血酶的中和。,（2）,中和活化的因子,a、a,和,a：,不同分子量的肝,素组分具有不同的酶抑制作用。8个或8个以上单糖,加速,AT-,与,a,相互作用，对凝血酶无作用，而,含16个或16个以上单糖残基的较大寡糖，既加速,AT-,与,a,的作用，也加速,AT-,与凝血酶,、,a,的结合分离,LMWH。,肝素（一）药理作用,3,肝素,2.,对血小板的作用：促进血小板聚集。肝素分子上有两种结合部位，分别对,AT-,和血小板有亲和力。,HMW-H,有足够部位与血小板作用，引起血小板功能改变，导致出血副反应，而,LMW-H,分子量小，引起血小板功能障碍的作用减弱，故引起出血的副反应较少。,3.肝素的其他作用：,（1）促纤维蛋白溶解；,（2）防止血管内皮损伤；,（3）降低血粘度；,（4）增强血管对白蛋白及红细胞的通透性；,（5）其他：抑制血小板源生长因子促平滑肌增殖作用，抑制补体激活，抑制醛固酮分泌等。,肝素 2.对血小板的作用：促进血小板聚集。肝素分子上,4,肝素,（二）药代动力学,单次静脉注射平均半衰期60,min，,抗凝作用持续26,h，,皮下注射34,h,血浆浓度达高峰，作用维持12,h。,肝素（二）药代动力学,5,肝素,（三）适应症和禁忌症,适应症：,（1）防栓：预防外科大手术后和有血栓前状态的患者血栓形成；,（2）治栓：血管疾病如,DVT、,动脉栓塞、肺栓塞、,DIC,等，其他疾病如急进性肾小球肾炎、急性心梗、脑血栓等。,禁忌症：,（1）出血性疾病或有出血倾向者；,（2）活动性溃疡病；,（3）妊娠和产后、脑外科术后；,（4）严重心、肝、肾功能不全或有恶液质者；,（5）活动性肺结核、尤其并发空洞者；,（6）细菌性心内膜炎患者。,肝素（三）适应症和禁忌症,6,肝素,(四,),用法,剂量：,1,mg=100U,中小剂量：外科术后、心梗、脑中风后预防血栓栓塞并,发症，,5000U q812h ih；,大剂量：活动的深静脉血栓,、,肺栓塞，负荷量5000-,10000,U，,维持量500-600,U/kg，24h；,血透时：首剂50-80,U/kg,透析前10,min,静注，以后500-,1000,U/h。,疗程：不宜过长，预防用：5-7天，治疗用：7-10天，长,期抗凝宜过渡到口服抗凝药，血透用：透析结束前30,min,停药。,肝素(四)用法,7,肝素,（五）监测,APTT：,维持于正常的1.5-2.5倍，,APTT,为,正常对照的1.5倍时，血浆肝素水平为0.2-,0.4,KU/L。,肝素（五）监测,8,肝素,（,六）不良反应,1.出血：最常见、最重要并发症，发生率8-33%，与剂量,过大、老年、心衰、肝功能不全、手术或创伤有关；,2.血小板减少：一过性：静注后不久，数小时恢复，可能,是肝素引起一过性血小板聚集，停滞在某些区域所致；,持久性：分中度减少和严重减少，可伴血栓形成，可能,为体内抗体损伤血小板和内皮细胞所致，及时停药可望,恢复，,LMW-H,这种并发症较少；,3.骨质疏松：少见，一般在大剂量用药6个月以上，绝经,期妇女使用应注意；,4.血浆,AT-,水平下降：可导致肝素抗凝作用逐渐失效，,LMW-H,不引起,AT-,水平下降；,5.过敏反应：由于制剂不纯所致，表现为轻度支气管痉挛,流泪、鼻炎、荨麻疹等，纯化制剂发生率少于1%。,肝素（六）不良反应,9,低分子量肝素,（一）药理作用,用化学或酶解方法，由未组分肝素裂解得,来。,特点：1.分子量3000-7000，60-80%为分子,量2000-8000的粘多糖；,2.抗,a,作用强于抗凝血酶,a，,抗,a/,抗,a,大,于2-4：1；,3.皮下注射生物有效性达80-100%，3-4,h,血浓度,达高峰，生物半衰期3-5,h。,低分子量肝素（一）药理作用,10,低分子量肝素,（二）,LMW-H,与,UFH,的区别,1.,LMW-H,对凝血酶的作用较,UFH,弱，对因子,a,的作用较,UFH,强（,UFH,抗,a/,抗,a,作用约为1：1）；,2.,UFH,皮下注射生物利用度低，仅15-20%，需静脉注射，,抗,a,作用保持约0.68,h，,需6,h,注射一次，而,LMW-H,皮下,注射90%被吸收，抗,a,作用可持续24,h，,一天只需皮下,注射一次；,3.,LMW-H,可释放内源性纤溶酶原活化剂，加强,rtPA,和前尿,激酶活性；,4.LMW-H,并发出血者较,UFH,少；,5.长期应用,UFH,可引起骨质疏松，,LMW-H,未见此种不良反,应；,6.,LMW-H,与血小板第4因子的相互作用小，对内皮细胞亲,和力较,UFH,低；,7.,UFH,与鱼精蛋白结合后活力被中和，,LMW-H,与鱼精蛋白,结合后仍有抗,a,作用。,低分子量肝素（二）LMW-H与UFH的区别,11,低分子量肝素,（三）适应症,基本同,UFH，,由于使用方便，每日只,需皮下注射1-2次，且效果优于,UFH，,应用越来越多。,低分子量肝素（三）适应症,12,低分子量肝素,（四）用法,预防：速碧林0.1,ml/10kg，,每日一次，,治疗：速碧林0.1,ml/10kg，,每12,h,一次，,每日2次。,低分子量肝素（四）用法,13,低分子量肝素,（五）监测,抗,a,活性：,heptest,延长在正常的4-5倍，可达,治疗效果。,一般而言，,LMW-H,剂量不超过75,U/kg，,不需实验,室监测，可根据体重、疗效、有无出血、血浆,抗,a,活性调整剂量。,低分子量肝素（五）监测,14,香豆素类抗凝剂（华法令）,（一）药理作用,抑制肝脏合成维生素,K,依赖的凝血因子-因,子、及抗凝因子-,PC、PS,和,其他蛋白质（,PZ,及骨钙素）。,华法令口服后90,min,血浆水平达高峰，半,衰期35-45,h，,作用时间可长达4-5天。经肝,内微粒体酶代谢，有致畸作用。,香豆素类抗凝剂（华法令）（一）药理作用,15,华法令,（二）适应症与禁忌症,适应症：,1.外科术后预防深静脉血栓形成；,2.肺栓塞及深静脉血栓形成治疗，可用3-6月，预,防复发；,3.预防来自心脏的动脉栓塞。,禁忌症：,出血性疾病，活动性溃疡，手术前、创伤后，严,重肝肾功能障碍，重症高血压，细菌性心内膜炎，,妊娠期。,华法令（二）适应症与禁忌症,16,华法令,（三）用法,由于华法令作用开始和消失都需一定时间，,故一般先用肝素开始抗凝，7-10天后两者,交替，3天后以华法令维持3-6个月或以上。,华法令（三）用法,17,华法令,（四）监测,预防高危术后静脉血栓形成：,INR 1.52.5；,治疗静脉血栓形成：,INR 2.02.5；,心瓣膜置换术：,INR 2.03.6。,华法令（四）监测,18,华法令,（,五）副作用,1.出血：最常见的副作用，停药，静脉注射维生,素,K1 12.5mg,可使,PT,在24,h,内恢复正常，对出血严,重者可输注凝血酶原复合物200400,U；,2.,皮肤出血性坏死：不多见，常发生于用药第1周，,女性多见。可发生在腿部、乳腺、外生殖器等部,位，停药后消退，不留后遗症。机制：,PC,和,PS,是,肝脏合成的依赖维生素,K1,的抗凝因子，,PC,半衰,期仅2-6,h，,故服药后,PC,下降较凝血因子早，易在,微循环中形成微血栓导致组织坏死出血，对先天性,PC,缺乏者，口服抗凝剂前应先用肝素抗凝；,3.其他：白细胞减少、发热、肝肾功能受损、口,腔溃疡等，停药，改肝素或抗血小板药。,华法令（五）副作用,19,华法令,（六）影响口服抗凝剂效应的因素,1.药物,增强：,减少,VK,吸收：广谱抗生素（头孢菌素、四环素,等）；抑制抗凝剂分解、清除：保泰松、胺碘酮、别嘌,醇、红霉素、西咪替丁等；影响,VK,氧化还原循环：二、,三代头孢菌素；影响抗凝剂与血浆蛋白结合：双氢克尿,噻等；其他：异烟肼、酮康唑等。,减弱：,诱导肝酶活性：巴比妥类、利福平、灰黄霉素；,加快分解、清除：甲状腺素，饮酒等。,2.疾病：高热、甲亢加快药物分解代谢；,3.遗传：华法令受体对其亲和力减低，治疗剂量需增加,5-20倍。,华法令（六）影响口服抗凝剂效应的因素,20,其他抗凝剂,APC：,在有钙及膜表面存在条件下，灭活结合在膜上的因子,a,和,a，,现有重组,APC；,AT-,：基因重组或浓缩的,AT-,制剂，用于先天性,AT-,缺乏或功能缺陷治疗和预防血栓形成；有血栓家族试者术后预防血栓；获得性,AT-,减少及,DIC,等；,特异性因子,a,抑制剂：重组制备,；,组织因子途径抑制剂（,TFPI）：,重组制备，与结合在,TF-,a,复合物上的,a,结合，抑制凝血酶形成；,阿加曲班：精氨酸衍化物制剂。,其他抗凝剂APC：在有钙及膜表面存在条件下，灭活结合在膜上的,21,抗血小板药,抑制血小板代谢：阿司匹林、潘生丁等；,干扰,ADP,介导血小板活化：噻氯匹定（抵克力得）、氯吡格雷（玻力维）；,血小板,Gpb/a,受体阻断药：阿昔单抗。,抗血小板药抑制血小板代谢：阿司,22,阿司匹林,作用：抑制环氧化酶,PGG2、TXA2,合成受抑，阻止血小板聚集和释放反应。,适应症：预防血栓形成和栓塞性疾病。,用法：成人1,mg/kg/d,即可，325,mg/d,用于急性心梗、不稳定心绞痛、脑血栓等。,副作用：长期服用对消化道有刺激性，严重可致消化道出血，溃疡病者慎用。,阿司匹林作用：抑制环氧化酶PGG2、TXA2合成受抑，阻止,23,噻氯匹定、氯吡格雷,作用：不可逆抑制,ADP,诱导的血小板聚集，对胶原、花生四烯酸引起的血小板聚集也有一定程度抑制作用，还可抑制血小板粘附。,适应症：防治动脉血栓栓塞性疾病（如缺血性心脏病、脑血管病等）；改善慢性闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，对糖尿病微血管病变也有一定防治作用。,用法：噻氯匹定250,mgbid、,氯吡格雷75,mgqd，24h,起效，7天作用达峰，停药4-8天抗血小板作用和出血时间恢复。,副作用：粒细胞等血细胞减少、腹泻、皮肤过敏反应等，应监测,WBC,记数及分类。,噻氯匹定、氯吡格雷作用：不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集，对,24,阿昔单抗,作用：能与纤维蛋白原竞争,Gpb/a,受体上的结合位点，抑制血小板聚集。,适应症：不稳定心绞痛、急性心梗等严重患者，,PTCA,后冠脉血管急性再闭塞。,副作用：易至出血并发症。,阿昔单抗作用：能与纤维蛋白原竞争Gpb/a受体上的结合位,25,