资源描述
,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗凝剂,常用抗凝剂包括肝素、低分子量肝素、香豆素类抗凝剂(华法令)、其他抗凝剂(抗凝血酶-、,APC、,水蛭素等)。,抗凝剂,1,肝素,肝素:是高度硫酸化的葡糖胺聚糖,分子量介于3000-30000。临床所用肝素是一种未组分肝素(,unfractionated heparin,UFH),,含低分子量肝素(,LMW-H),及高分子量肝素(,HMW-H)。,肝素肝素:是高度硫酸化的葡糖胺聚糖,分子量介于3000,2,肝素,(一)药理作用,1.,抗凝作用:,通过以下途径,,延缓和阻止纤维蛋白形成。,(1)抗凝血酶作用:使,AT-,构型改变,加速,AT-,对,凝血酶的中和。,(2),中和活化的因子,a、a,和,a:,不同分子量的肝,素组分具有不同的酶抑制作用。8个或8个以上单糖,加速,AT-,与,a,相互作用,对凝血酶无作用,而,含16个或16个以上单糖残基的较大寡糖,既加速,AT-,与,a,的作用,也加速,AT-,与凝血酶,、,a,的结合分离,LMWH。,肝素(一)药理作用,3,肝素,2.,对血小板的作用:促进血小板聚集。肝素分子上有两种结合部位,分别对,AT-,和血小板有亲和力。,HMW-H,有足够部位与血小板作用,引起血小板功能改变,导致出血副反应,而,LMW-H,分子量小,引起血小板功能障碍的作用减弱,故引起出血的副反应较少。,3.肝素的其他作用:,(1)促纤维蛋白溶解;,(2)防止血管内皮损伤;,(3)降低血粘度;,(4)增强血管对白蛋白及红细胞的通透性;,(5)其他:抑制血小板源生长因子促平滑肌增殖作用,抑制补体激活,抑制醛固酮分泌等。,肝素 2.对血小板的作用:促进血小板聚集。肝素分子上,4,肝素,(二)药代动力学,单次静脉注射平均半衰期60,min,,抗凝作用持续26,h,,皮下注射34,h,血浆浓度达高峰,作用维持12,h。,肝素(二)药代动力学,5,肝素,(三)适应症和禁忌症,适应症:,(1)防栓:预防外科大手术后和有血栓前状态的患者血栓形成;,(2)治栓:血管疾病如,DVT、,动脉栓塞、肺栓塞、,DIC,等,其他疾病如急进性肾小球肾炎、急性心梗、脑血栓等。,禁忌症:,(1)出血性疾病或有出血倾向者;,(2)活动性溃疡病;,(3)妊娠和产后、脑外科术后;,(4)严重心、肝、肾功能不全或有恶液质者;,(5)活动性肺结核、尤其并发空洞者;,(6)细菌性心内膜炎患者。,肝素(三)适应症和禁忌症,6,肝素,(四,),用法,剂量:,1,mg=100U,中小剂量:外科术后、心梗、脑中风后预防血栓栓塞并,发症,,5000U q812h ih;,大剂量:活动的深静脉血栓,、,肺栓塞,负荷量5000-,10000,U,,维持量500-600,U/kg,24h;,血透时:首剂50-80,U/kg,透析前10,min,静注,以后500-,1000,U/h。,疗程:不宜过长,预防用:5-7天,治疗用:7-10天,长,期抗凝宜过渡到口服抗凝药,血透用:透析结束前30,min,停药。,肝素(四)用法,7,肝素,(五)监测,APTT:,维持于正常的1.5-2.5倍,,APTT,为,正常对照的1.5倍时,血浆肝素水平为0.2-,0.4,KU/L。,肝素(五)监测,8,肝素,(,六)不良反应,1.出血:最常见、最重要并发症,发生率8-33%,与剂量,过大、老年、心衰、肝功能不全、手术或创伤有关;,2.血小板减少:一过性:静注后不久,数小时恢复,可能,是肝素引起一过性血小板聚集,停滞在某些区域所致;,持久性:分中度减少和严重减少,可伴血栓形成,可能,为体内抗体损伤血小板和内皮细胞所致,及时停药可望,恢复,,LMW-H,这种并发症较少;,3.骨质疏松:少见,一般在大剂量用药6个月以上,绝经,期妇女使用应注意;,4.血浆,AT-,水平下降:可导致肝素抗凝作用逐渐失效,,LMW-H,不引起,AT-,水平下降;,5.过敏反应:由于制剂不纯所致,表现为轻度支气管痉挛,流泪、鼻炎、荨麻疹等,纯化制剂发生率少于1%。,肝素(六)不良反应,9,低分子量肝素,(一)药理作用,用化学或酶解方法,由未组分肝素裂解得,来。,特点:1.分子量3000-7000,60-80%为分子,量2000-8000的粘多糖;,2.抗,a,作用强于抗凝血酶,a,,抗,a/,抗,a,大,于2-4:1;,3.皮下注射生物有效性达80-100%,3-4,h,血浓度,达高峰,生物半衰期3-5,h。,低分子量肝素(一)药理作用,10,低分子量肝素,(二),LMW-H,与,UFH,的区别,1.,LMW-H,对凝血酶的作用较,UFH,弱,对因子,a,的作用较,UFH,强(,UFH,抗,a/,抗,a,作用约为1:1);,2.,UFH,皮下注射生物利用度低,仅15-20%,需静脉注射,,抗,a,作用保持约0.68,h,,需6,h,注射一次,而,LMW-H,皮下,注射90%被吸收,抗,a,作用可持续24,h,,一天只需皮下,注射一次;,3.,LMW-H,可释放内源性纤溶酶原活化剂,加强,rtPA,和前尿,激酶活性;,4.LMW-H,并发出血者较,UFH,少;,5.长期应用,UFH,可引起骨质疏松,,LMW-H,未见此种不良反,应;,6.,LMW-H,与血小板第4因子的相互作用小,对内皮细胞亲,和力较,UFH,低;,7.,UFH,与鱼精蛋白结合后活力被中和,,LMW-H,与鱼精蛋白,结合后仍有抗,a,作用。,低分子量肝素(二)LMW-H与UFH的区别,11,低分子量肝素,(三)适应症,基本同,UFH,,由于使用方便,每日只,需皮下注射1-2次,且效果优于,UFH,,应用越来越多。,低分子量肝素(三)适应症,12,低分子量肝素,(四)用法,预防:速碧林0.1,ml/10kg,,每日一次,,治疗:速碧林0.1,ml/10kg,,每12,h,一次,,每日2次。,低分子量肝素(四)用法,13,低分子量肝素,(五)监测,抗,a,活性:,heptest,延长在正常的4-5倍,可达,治疗效果。,一般而言,,LMW-H,剂量不超过75,U/kg,,不需实验,室监测,可根据体重、疗效、有无出血、血浆,抗,a,活性调整剂量。,低分子量肝素(五)监测,14,香豆素类抗凝剂(华法令),(一)药理作用,抑制肝脏合成维生素,K,依赖的凝血因子-因,子、及抗凝因子-,PC、PS,和,其他蛋白质(,PZ,及骨钙素)。,华法令口服后90,min,血浆水平达高峰,半,衰期35-45,h,,作用时间可长达4-5天。经肝,内微粒体酶代谢,有致畸作用。,香豆素类抗凝剂(华法令)(一)药理作用,15,华法令,(二)适应症与禁忌症,适应症:,1.外科术后预防深静脉血栓形成;,2.肺栓塞及深静脉血栓形成治疗,可用3-6月,预,防复发;,3.预防来自心脏的动脉栓塞。,禁忌症:,出血性疾病,活动性溃疡,手术前、创伤后,严,重肝肾功能障碍,重症高血压,细菌性心内膜炎,,妊娠期。,华法令(二)适应症与禁忌症,16,华法令,(三)用法,由于华法令作用开始和消失都需一定时间,,故一般先用肝素开始抗凝,7-10天后两者,交替,3天后以华法令维持3-6个月或以上。,华法令(三)用法,17,华法令,(四)监测,预防高危术后静脉血栓形成:,INR 1.52.5;,治疗静脉血栓形成:,INR 2.02.5;,心瓣膜置换术:,INR 2.03.6。,华法令(四)监测,18,华法令,(,五)副作用,1.出血:最常见的副作用,停药,静脉注射维生,素,K1 12.5mg,可使,PT,在24,h,内恢复正常,对出血严,重者可输注凝血酶原复合物200400,U;,2.,皮肤出血性坏死:不多见,常发生于用药第1周,,女性多见。可发生在腿部、乳腺、外生殖器等部,位,停药后消退,不留后遗症。机制:,PC,和,PS,是,肝脏合成的依赖维生素,K1,的抗凝因子,,PC,半衰,期仅2-6,h,,故服药后,PC,下降较凝血因子早,易在,微循环中形成微血栓导致组织坏死出血,对先天性,PC,缺乏者,口服抗凝剂前应先用肝素抗凝;,3.其他:白细胞减少、发热、肝肾功能受损、口,腔溃疡等,停药,改肝素或抗血小板药。,华法令(五)副作用,19,华法令,(六)影响口服抗凝剂效应的因素,1.药物,增强:,减少,VK,吸收:广谱抗生素(头孢菌素、四环素,等);抑制抗凝剂分解、清除:保泰松、胺碘酮、别嘌,醇、红霉素、西咪替丁等;影响,VK,氧化还原循环:二、,三代头孢菌素;影响抗凝剂与血浆蛋白结合:双氢克尿,噻等;其他:异烟肼、酮康唑等。,减弱:,诱导肝酶活性:巴比妥类、利福平、灰黄霉素;,加快分解、清除:甲状腺素,饮酒等。,2.疾病:高热、甲亢加快药物分解代谢;,3.遗传:华法令受体对其亲和力减低,治疗剂量需增加,5-20倍。,华法令(六)影响口服抗凝剂效应的因素,20,其他抗凝剂,APC:,在有钙及膜表面存在条件下,灭活结合在膜上的因子,a,和,a,,现有重组,APC;,AT-,:基因重组或浓缩的,AT-,制剂,用于先天性,AT-,缺乏或功能缺陷治疗和预防血栓形成;有血栓家族试者术后预防血栓;获得性,AT-,减少及,DIC,等;,特异性因子,a,抑制剂:重组制备,;,组织因子途径抑制剂(,TFPI):,重组制备,与结合在,TF-,a,复合物上的,a,结合,抑制凝血酶形成;,阿加曲班:精氨酸衍化物制剂。,其他抗凝剂APC:在有钙及膜表面存在条件下,灭活结合在膜上的,21,抗血小板药,抑制血小板代谢:阿司匹林、潘生丁等;,干扰,ADP,介导血小板活化:噻氯匹定(抵克力得)、氯吡格雷(玻力维);,血小板,Gpb/a,受体阻断药:阿昔单抗。,抗血小板药抑制血小板代谢:阿司,22,阿司匹林,作用:抑制环氧化酶,PGG2、TXA2,合成受抑,阻止血小板聚集和释放反应。,适应症:预防血栓形成和栓塞性疾病。,用法:成人1,mg/kg/d,即可,325,mg/d,用于急性心梗、不稳定心绞痛、脑血栓等。,副作用:长期服用对消化道有刺激性,严重可致消化道出血,溃疡病者慎用。,阿司匹林作用:抑制环氧化酶PGG2、TXA2合成受抑,阻止,23,噻氯匹定、氯吡格雷,作用:不可逆抑制,ADP,诱导的血小板聚集,对胶原、花生四烯酸引起的血小板聚集也有一定程度抑制作用,还可抑制血小板粘附。,适应症:防治动脉血栓栓塞性疾病(如缺血性心脏病、脑血管病等);改善慢性闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状,对糖尿病微血管病变也有一定防治作用。,用法:噻氯匹定250,mgbid、,氯吡格雷75,mgqd,24h,起效,7天作用达峰,停药4-8天抗血小板作用和出血时间恢复。,副作用:粒细胞等血细胞减少、腹泻、皮肤过敏反应等,应监测,WBC,记数及分类。,噻氯匹定、氯吡格雷作用:不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集,对,24,阿昔单抗,作用:能与纤维蛋白原竞争,Gpb/a,受体上的结合位点,抑制血小板聚集。,适应症:不稳定心绞痛、急性心梗等严重患者,,PTCA,后冠脉血管急性再闭塞。,副作用:易至出血并发症。,阿昔单抗作用:能与纤维蛋白原竞争Gpb/a受体上的结合位,25,
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