血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究优质P课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究,血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究,1,提 纲,抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾,恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展,提 纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾,2,提 纲,抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾,恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展,提 纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾,3,1995年荟萃分析:含顺铂辅助治疗能获益,NSCLC collaborative group.BMJ 1995;311:899-909.,NSCLC CG,荟萃分析,(8,项研究,1394,例患者,),100,80,60,40,20,0,时间,(,月,),生存概率,(%),01224364860,手术,+,顺铂为基础的辅助化疗,单纯手术,HR=0.87,95%CI 0.74-1.02,P=0.08,2,年绝对获益：,+3%,5,年绝对获益：,+5%,1995年荟萃分析:含顺铂辅助治疗能获益NSCLC col,4,辅助治疗总结,(1995,年后,),Scagliotti,et al.J Natl Cancer Inst 2003;Waller,et al.Eur J Cardiothorac Surg 2004;,The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group.N Engl J Med 2004;Winton,et al.N Engl J Med 2005;,Douillard,et al.,Lancet Oncol 2006;,Strauss,et al.J Clin Oncol 2008;Goss,et al.ASCO 2010,*statistically significant;,a,estimated from graph;NR,not reached;NA,not available,OS,DFS,Study,n,Stage,Chemotherapy regimen,5-yr,benefit,Median,5-yr rate,Median,ALPI,1209,IIIIa,Mitomycin+vindesine+cisplatin,(+1%),55.2 mos,NA,NA,BLT,381,IIII,Cisplatin-based,None,33.9 mos,NA,NA,IALT,1867,IIIIa,Cisplatin+etoposide/vinorelbine/,vindesine/vinblastine,+4.1%*,4.5 yrs,a,39%,3.5 yrs,a,JBR.10,482,IbII,Cisplatin+vinorelbine,+15%*,94 mos,61%,NR,ANITA,840,IIIIa,Cisplatin+vinorelbine,+8.6%*,66 mos,46%,a,36 mos,CALGB 9633,344,Ib,Carboplatin+paclitaxel,(+2%),95 mos,52%,89 mos,BR.19,503,IbIIIa,Gefitinib,(-6%),a,5.1 yrs,50%,a,4.2 yrs,辅助治疗总结(1995年后)Scagliotti,et,5,研究,n,入组标准,化疗方案,放疗情况,JBR10,482,pT2pN0,或,pT1-2pN1,4,周期，顺铂,502mg/m,2,长春瑞滨,25mg/m,2,16,不放疗,ALCPI,1088,I/II/IIIA,期,3,周期，顺铂,100mg/m,2,丝裂霉素,8mg/m,2,3,长春地辛,3mg/m,2,6,化疗后可选择放疗,ANITA,840,I/II/IIIA,期,4,周期，顺铂,100mg/m,2,长春瑞滨,30mg/m,2,16,pN+,者化疗,后可选择放疗,IALT,1867,I/II/III,期,3,周期，顺铂,100,或,120mg/m,2,或,4,周期，顺铂,80,或,100mg/m,2,长春地辛,3mg/m,2,6-8,或,长春碱,4mg/m,2,6-8,或,长春瑞滨,30mg/m,2,/w13,或,依托泊苷,100mg/m,2,9-12,根据,pN,情况，,化疗后可选择放疗,BLT,307,I/II/III,期,3,周期，顺铂,80mg/m,2,(,生物治疗,),或,50mg/m,2,(,三药方案,),长春地辛,3mg/m,2,6,或,长春瑞滨,30mg/m,2,/w6,或,丝裂霉素,6mg/m,2,3+,异环磷酰胺,3g/m,2,3,或,+,长春碱,6mg/m,2,3,化疗后可选择放疗,Pignon JP,et al.J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.,辅助化疗组,(n=2281),对照组,(n=2303),男性,(%),80,81,中位年龄,(,岁,),59,60,病理分期,(%),IA/IB/II/III/,未知,8/29/35/28/1,7/30/36/27/1,组织学类型,(%),腺癌,/,鳞癌,/,其他,40/49/11,39/49/12,ECOG PS(%),0/1/2/,未知,39/33/4/24,39/34/3/24,LACE,荟萃分析,研究n入组标准化疗方案放疗情况JBR10482pT2pN0或,6,LACE荟萃分析：辅助化疗显著延长总生存期与无病生存期,OS,DFS,Pignon JP,et al.J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.,100,80,60,40,20,0,随机入组后时间,(,年,),无病生存,(%),012345,6,HR=0.84,95%CI=0.78-0.91,P 2,全新抗肿瘤治疗策略,21恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部,21,1,2,血管靶向术后有效治疗模式,Jain RK,，,et a1,Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40,Jain RK.Science.2005,307:58-62.,1,、提前给药：使肿瘤血管趋于正常化,血浆渗漏 组织间压 乏氧改善、药物递送放化疗协同增效,2,、长周期持续维持（尤其术后辅助治疗）,抑制新生和再生血管的生长，,不成熟血管的退化,长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠,12血管靶向术后有效治疗模式Jain RK，et a1Na,22,通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生成，推迟及抑制残余肿瘤的复发,阻止处于“休眠期”微转移灶的生长，使之长期处于”休眠”中,抗血管生成治疗还可增敏化疗药物的细胞毒作用，提高辅助化疗的疗效,抗血管生成治疗联合辅助化疗将可能进一步推迟术后肿瘤的复发转移时间，降低肿瘤的复发转移率，延长生存期,抗血管生成联合术后辅助化疗的作用机制,Trends Mol Med.2010 Mar;16(3):122-32.,通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生成，推迟及抑,23,提 纲,抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾,恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展,提 纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾,24,恩度小样本量的,术后辅助试验探索,恩度小样本量的,25,恩度联合,TP,方案术后辅助治疗,NSCLC,资料与方法,36,例,完全性手术切除,病理确诊,IbIIIa,期,NSCLC,患者,化疗由术后,4,周开始,每,21d,为,1,个周期,多西紫杉醇,75mg/m,2,，,d1,卡铂,350 mg/m,2,，,d2,恩度,15 mg,第,114,天,恩度组,18,例,对照组,18,例,化疗由术后,4,周开始,每,21d,为,1,个周期,多西紫杉醇,75mg/m,2,，,d1,卡铂,350 mg/m,2,，,d2,齐大亮,杨彦卓,.,刘竹君,等,.,中华医学杂志,2009,89(15):1057.,恩度联合TP方案术后辅助治疗NSCLC资料与方法36例化疗由,26,恩度组复发率为对照组的,1/3,术后,16,个月,出现心包转移、骨转移,术后,3,个月,骨转移,术后,4,个月,肺复发、转移死亡,术后,6,个月,胸壁转移,在仅有少量的促血管生成因子时开始抗血管生成治疗，能取得最好效果。,恩度组复发率为对照组的1/3术后16个月术后3个月术后4个月,27,CEC,可能成为预测抗血管生成疗效的指标,CEC可能成为预测抗血管生成疗效的指标,28,非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度进行术后辅助化疗的疗效比较,IIB-IIIA NSCLC,术后患者,PS 0-1,n=121,DP/NP/GP,恩度,7.5mg/m2 d1-14,；每,21d,为,1,周期,DP/NP/GP,每,21d,为,1,周期,1:1,主要研究终点：,36912M RFS,次要研究终点：,治疗毒性,Totally 4 cycles are needed,Translational Medicine Journal,，,2014,3(1):19-21.,非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度进行术后辅助化疗的疗,29,主要试验结果,主要试验结果,30,“十一五”国家科技支撑计划课题（恩度,CN115,）,B-A NSCLC,术后辅助恩度联合,NP,方案与单纯,NP,方案对比的,期临床研究,J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr e18013),Update of a Phase,Trial of Adjuvant Vinorelbine Plus Cisplatin(NP)Versus NP Plus Endostar(NPE)in Patients with Completely Resected Stage,B-,A Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC),“十一五”国家科技支撑计划课题（恩度CN115）B-,31,B-A NSCLC,术后辅助恩度联合,NP,方案,期临床研究试验方案,IB-IIIA NSCLC,术后患者,PS 0-2,n=1037,长春瑞滨,25mg/m2 d1,d8,；顺铂,80mg/m2 d2-4,恩度,7.5mg/m2 d1-14,；每,21d,为,1,周期,n=520,例,长春瑞滨,25mg/m2 d1,d8,；顺铂,80mg/m2 d2-4,每,21d,为,1,周期,n=517,例,1:1,随机分组,首要终点：,OS,次要终点：,RFS,、安全性,J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr e18013),B-A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案期临床研究,32,01,中国医学科学院肿瘤医院,02,卫生部北京医院,03,首都医科大学附属北京朝阳医院,04,中国医学科学院北京协和医院,05,山东省肿瘤医院,06,上海交通大学附属胸科医院,07,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院,08,北京肿瘤医院,09,山东大学齐鲁医院,10,复旦大学附属中山医院,11,吉林省肿瘤医院,12,苏州大学附属第一医院,13,北京胸科医院,14,南昌大学第一附属医院,15,上海中医药大学附属曙光医院,16,福建医科大附属学第一医院,17,广州医学院附属肿瘤医院,18,浙江省肿瘤医院,19,山东省胸科医院,20,四川省肿瘤医院,21,云南省第一人民医院,22,江西省肿瘤医院,23,福建医科大学附属协和医院,24,辽宁省肿瘤医院,25,温州医学院附属第一医院,26,新疆医科大学附属肿瘤医院,27,天津医科大学附属肿瘤医院,28,青岛大学医学院附属医院,29,云南省肿瘤医院,30,上海市第一人民医院,31,四川大学华西医院,32,天津医科大学总医院,33,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,34,上海华东医院,35,哈尔滨医科大学附属第二医院,36,上海市第十人民医院,37,上海市长海医院,38,上海交通大学附属新华医院,39,中国医科大学附属第一医院,40,华中科技大学同济医学院附属同济医院,41,大连医科大学附属第一医院,42,浙江大学第一附属医院,43,唐都医院,总计,43,个中心,01中国医学科学院肿瘤医院02卫生部北京医院03首都医科大学,33,试验名称,试验日期,例数,入组时间,月入组数,JBR10,1994.7-2001.4,482,81,个月,6,例,ANITA,(101,个中心,),1994.11-2000.11,840,72,个月,12,例,CALGB9633,1996.9-2003.11,344,86,个月,4,例,CN11(5),2007.6-2010.12,1107,42,个月,26,例,入组速度与国际大型多中心临床试验的对比,试验名称试验日期例数入组时间月入组数JBR101994.7-,34,恩度,CN115,的阶段性小结,（随访数据截止,2013,年,2,月）,恩度CN115的阶段性小结（随访数据截止2013年2月）,35,基线资料,变量,A,组,B,组,组间比较,统计量,P,值,年龄,例数,520(0),517(0),0.6670,0.5049,平均值,标准差,568.4,567.9,中位数,(MinMax),57(2871),57(3171),性别,1.0000,女性,163(31.35%),162(31.33%),男性,357(68.65%),355(68.67%),基线资料变量A组B组组间比较统计量P 值年龄例数520(0),36,基线资料,变量,A,组,B,组,组间比较,统计量,P,值,天数,（手术,-,分组）,例数,520(0),517(0),1.7108,0.0871,平均值,标准差,35,8.3,35,8.8,中位数,(Min,Max),34(876),35(869),手术方法,肺切除,32,29,0.2453,肺叶切除,466,454,袖状肺叶切除,22,34,分期,(,术后,),IB,180,194,0.9687,0.3327,IIA,27,27,IIB,111,104,IIIA,202,191,基线资料变量A组B组组间比较统计量P 值天数例数520(0),37,变量,A,组,B,组,组间比较,统计量,P,值,淋巴结转移,例数,520,517,N0,203,225,1.5275,0.1266,N1,133,128,N2,184,164,病理类型,腺细胞癌,520,517,0.7308,鳞状细胞癌,291,304,肺泡细胞癌,175,173,大细胞癌,13,8,腺鳞癌,7,7,混合癌,23,17,体力状况,(ECOG,）,0,分,178,193,0.3008,1,分,342,324,基线资料,变量A组 B组组间比较统计量P 值淋巴结转移例数520517,38,化疗暴露时间,变,量,统计量,A,组,B,组,接受术后化疗,总随机数,550(0),556(0),未接受,30(5.45%),39(7.01%),接受,520(94.55%),517(92.99%),注：未接受化疗的病例，即为随机化后随即出组、未用药的病例,化疗暴露时间变 量统计量A组B组接受术后化疗总随机数550,39,化疗暴露时间,统计量,A组,B组,完成,1个周期,43(8.27%),43(8.32%),完成,2个周期,41(7.88%),39(7.54%),完成,3个周期,25(4.81%),42(8.12%),完成,4个周期,411(79.04%),393(76.02%),注：,13,例随机化进入,A,组的病例，因没有使用“恩度”，进入,B,组的分析只要完成其中一个药的用药，即算完成该周期的用药,化疗暴露时间统计量A组B组完成1个周期43(8.27%)4,40,早期,NSCLC,术后辅助,NP,联合恩度：推迟转移复发接近,12,个月,因为大部分患者随访时间未达到,5,年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的,OS,。,（,NP+,恩度）组的中位,RFS,为,45.99,个月，,NP,组为,34.08,个月，延长了,11.9,个月。接近统计学意义。,（截止,2013,年,2,月）,中位,RFS(,月,),Median(95%CI):46(36,52)VS 34(29,40),早期NSCLC术后辅助NP联合恩度：推迟转移复发接近12个,41,N,2,+,放疗：恩度,+NP,组同样延长中位,RFS,11,个月,N2+,放疗亚组：,(NP+,恩度,),组的中位,RFS,为,30,(13,.),个月，,NP,组的中位,RFS,为,19,(12,28),个月，相差,11,个月，差异接近有统计学意义。,30,个月,19,个月,N2+放疗：恩度+NP组同样延长中位RFS 11个月N2+放,42,恩度,CN115-,阶段性小结,这一阶段性结果显示，采用,NP,联合恩度方案治疗的患者与接受单纯,NP,治疗的患者相比，前者有较长的中位无复发生存期（,46,个月对,34,个月），尚未达到统计学差异。因为目前随访时间较短，复发病例数也比较少，所以本次,RFS,也仅为趋势性分析结果。,N2+,放疗亚组，恩度联合治疗也有着更长的趋势,患者随访工作还在进行中。,恩度CN115-阶段性小结这一阶段性结果显示，采用NP 联合,43,Research and progress of vascular targeted therapy in the postoperative adjuvant chemotherapy for lung cancer,Meilin Liao,Zhiwei Chen,Zhen Zhou,Shun Lu,Qingquan Luo Shanghai Chest Hospital,Shanghai/CHINA,一项肺癌手术后辅助化疗联合血管靶向治疗的研究及进展,上海市胸科医院 廖美琳 等,Meilin Liao,J Thorac Oncol.2013 Nov;8(suppl 2):S303,Research and progress of vascu,44,上海市科委-登山试验,Adjuvant Vinorelbine Plus Cisplatin(NP)Versus NP Plus Endostar in Patients With Completely Resected Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC)(Dengshan),Sponsor:,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Collaborators:,Shanghai Municipal Science and Technology CommissionShanghai Chest Hospital,Information provided by:,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,ClinicalTrials.gov Identifier:,NCT01124253,Enrollment:,250,Study Start Date:,July 2007,Study Completion Date:,October 2009,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,上海市科委-登山试验Adjuvant Vinorelb,45,材料和方法,2007.7-2009.6,，,250,例,B,A,期,NSCLC,完全手术切除患者纳入本研究，随机分组为,NP,联合恩度组（,125,例）或,NP,组（,125,例）,主要研究终点,：,DFS,次要研究终点,：,OS,、,治疗毒性,、分子标志物的表达,肿瘤组织,分子标志物,检测,（,tubulin,、,Stathmin,、,RRM1,、,VEGF,、,EGF,、,EGFR,、,VEGFR,、,ERCC1,、,MRP,、,MDR,、,Bcl-2,、,HER-2,、,ER,、,PR,、,P53,、,Endostatin,）：,组织芯片、免疫组化染色技术,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,材料和方法2007.7-2009.6，250例BA期N,46,入选标准与剔除标准,入选标准：,经病理学证实为,NSCLC,病理,分期为,IB-,A,期，完全,性,切除,术后,年龄,18,70,岁，身体状况评分,ECOG 0,1,手术日期后,8,周内接受化疗,辅助化疗前检查无肿瘤复发征象,剔除标准病理类型不符合入组标准；伴有第二恶性肿瘤病史；术前行新辅助放化疗；妊娠、哺乳期患者,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,入选标准与剔除标准入选标准：,47,相关标准,TNM,分期,：,2002,年美国癌症联合委员会,(AJCC),和国际抗癌联盟,(UICC),制定的第六版肺癌分期,肺癌组织病理学评定,：,2004,年,WHO,公布的肺及胸膜肿瘤组织学分型标准,完全性手术：,2007,年非小细胞肺癌临床实践指南,（,中国版,）,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,相关标准TNM分期：2002年美国癌症联合委员会(AJCC),48,术后随机分组化疗,区段随机化分组，按期别分层，试验组和对照组按,1,：,1,比例,恩度,+NP,组：顺铂,75 mg/m+,长春瑞滨,25 mg/m,第,1,、,8,天,+,恩度,7.5mg/m2,第,1-14,天,NP,组：顺铂,75 mg/m+,长春瑞滨,25 mg/m,第,1,、,8,天,每,2,周期,：,胸部,CT,、,腹部,B,超、体格检查,，,判断有无复发,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,术后随机分组化疗区段随机化分组，按期别分层，试验组和对照组按,49,治疗后随访,医生、研究护士组成随访团队，,利用复诊、电话访问的方式对患者进行跟踪随访,，每,3,月,/,次,随访内容：后续,治疗情况、,复发转移时间,/,部位、,生存,/,死亡的时间,/,原因,时间事件参数,无病生存期（,DFS,）的定义是指从随机化开始至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间，截尾为末次随访日期,总生存期（,OS,）的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，截尾为末次随访日期,统计学处理,采用,SPSS 10.0,软件包，平均值,标准差，,Kaplan-Meier,、,Log-rank,、,Cox,单、多因素分析，参数包括年龄、性别、期别、组织类型、辅助治疗方式、分子标志物,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,治疗后随访医生、研究护士组成随访团队，利用复诊、电话访问的方,50,登山试验方案设计,IB-IIIA NSCLC,术后患者,PS 0-1,n=250,长春瑞滨,25mg/m,2,d1,d8,；顺铂,75mg/m,2,恩度,7.5mg/m2 d1-14,；每,21d,为,1,周期,长春瑞滨,25mg/m2 d1,d8,；顺铂,75mg/m2,每,21d,为,1,周期,1:1,主要研究终点：,DFS,次要研究终点：,OS,、治疗毒性、分子标志物的表达,Totally 4 cycles are needed,分期，手术标本行相关因子表达测定,tubulin,、,Stathmin,、,RRM1,、,VEGF,、,EGFEGFR,、,VEGFR,、,ERCC1,、,MRP,、,MDR,、,Bcl-2,、,HER-2,、,ER,、,PR,、,P53,、,Endostatin,、,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,登山试验方案设计IB-IIIA NSCLC 术后患者 长春瑞,51,两组患者基本特征,病人特征,NP,（,n=125,）,NP+ENDU,（,n=125,）,P,年龄,年龄范围,36,71,40,71,平均年龄,56.46,9.00,56.20,7.90,0.871,年龄范围,42,73,37,70,平均年龄,59.08,8.04,53.84,8.51,0.03,年龄范围,33,75,40,71,平均年龄,58.41,9.12,55.98,7.50,0.19,性别,男,32,54.20%,40,67.80%,0.186,女,27,45.80%,19,32.20%,男,20,80.0%,18,72.0%,0.742,女,5,20.00%,28.00%,男,31,75.6%,26,63.4%,0.337,女,10,24.40%,15,36.6%,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,两组患者基本特征病人特征NP（n=125）NP+ENDU（n,52,两组患者基本特征,病人特征,NP,（,n=125,）,NP+ENDU,（,n=125,）,P,病理类型,腺癌,44,(74.6%),36,(61.0%),0.30,鳞癌,10,(16.9%),14,(23.7%),其他,5,(8.5%),9,(15.3%),腺癌,7,(28.0%),15,(60.0%),0.064,鳞癌,16,(64.0%),8,(32.0%),其他,2,(8.0%),2,(8.0%),腺癌,20,(44.8%),30,(73.2%),0.077,鳞癌,14,(34.1%),8,(19.5%),其他,*,7,(17.1%),3,(7.3%),切除肺叶,切除一叶,98,（,78.4%,）,102,（,81.6%,）,0.636,切除二叶,27,（,21.6%,）,23,（,18.4%,）,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,两组患者基本特征病人特征NP（n=125）NP+ENDU（n,53,两组患者完成化疗数,NP,（,n=125,）,NP+ENDU,（,n=125,）,P,治疗,1,次,11,8.80%,8,7.60%,0.411,治疗,2,次,6,4.80%,12,7.20%,治疗,3,次,12,9.60%,9,8.40%,治疗,4,次,96,76.80%,96,76.80%,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,两组患者完成化疗数NP（n=125）NP+ENDU（n=1,54,治疗毒性比较,毒性类型,NP,（,n=125,）,NP+ENDO,（,n=125,）,p,总不良反应,病例数,3/4,度,%,总不良反应,病例数,3/4,度,%,血液系统毒性,中性粒细胞减少,93,31.2,102,37.6,0.730,贫血,52,3.2,67,5.6,0.090,血小板减少,33,2.4,39,1.6,0.659,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,治疗毒性比较毒性类型NP（n=125）NP+ENDO（n=1,55,治疗毒性比较,毒性类型,NP,（,n=125,）,NP+ENDO,（,n=125,）,p,总不良反应,病例数,3/4,度,%,总不良反应,病例数,3/4,度,%,非血液系统毒性,恶心、呕吐,93,23.2,84,18.4,0.631,腹胀、便秘,27,0.8,21,0.8,0.813,腹痛,1,0,0,0,黑便,1,0,0,0,肠粘连,0,0,1,0,肝功能异常,3,0,4,0,1.0,心律失常，胸闷,8,0,5,0,0.393,血栓形成,0,0,1,0,高血压,1,0,1,0,静脉炎,0,0,1,0,周围神经毒性,1,0,0,0,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,治疗毒性比较毒性类型NP（n=125）NP+ENDO（n=1,56,最新随访结果（截止,2013,年,3,月）,中位,随访,时间,恩度联合,NP,组,：,42.3218.26m,NP,组,：,40.0018.52m,失访,率,9.6%,（,24,位,）,NP,联合恩度组,11,例，,NP,组,13,例,死亡原因,NP,组,1,例死于,急性心梗,，,1,例自杀,其他,死亡原因均为,肿瘤,复发或远处转移,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,最新随访结果（截止2013年3月）,57,最新随访结果,D,FS,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,最新随访结果 DFS,58,最新随访结果,DFS,期 别,NP+ENDO,（,n=125,）,NP,（,n=125,）,Progress/All,MST,Progress/All,MST,I,15/59,Nre,16/59,Nre,II,6/25,Nre,10/25,Nre,III,32/41,19.333.73,26/41,17.109.68,Over all,53/125,Nre,52/125,Nre,Nre=,未达到,生存率,NP+ENDO,（,n=41,）,NP,（,n=41,）,1 Yr,68%,67%,2 Yr,44%,46%,3 Yr,39%,35%,MST,19.33,3.73,m,17.109.68 m,III,期,DFS,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,最新随访结果 DFS期 别NP+ENDO（n=125,59,最新随访结果,OS,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,最新随访结果 OS,60,最新随访结果,OS,期 别,NP+ENDO,（,n=125,）,NP,（,n=125,）,Die/All,MST,（,m,）,Die/All,MST,（,m,）,I,14/59,Nre,13/59,Nre,II,7/25,Nre,12/25,Nre,III,28/41,40.20,6.07,25/41,30.47,6.51,Over all,49/125,Nre,50/125,Nre,Nre=,未达到,生存率,NP+ENDO,（,n=41,）,NP,（,n=41,）,1 Yr,93%,85%,2 Yr,71%,64%,3 Yr,54%,45%,MST,40.206.07 m,30.476.51 m,III,期,OS,延长,10,个月,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,最新随访结果 OS期 别NP+ENDO（n=125）,61,NP+ENDO,组,VEGF,表达与,DFS,显著相关,VEGF(+),VEGF(-),48.453.52 m,40.184.54 m,P 0.05,VEGF,阳性表达患者，血管内皮抑素联合,NP,治疗可显著延长,DFS,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,NP+ENDO组VEGF表达与DFS显著相关 VEGF(+),62,VEGF表达对OS的影响（IHC方法）,NP+ENDO,（,n=125,）,NP,（,n=125,）,+,-,p,+,-,p,Nre,Nre,0.328,Nre,Nre,0.124,Nre=,未达到,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,VEGF表达对OS的影响（IHC方法）NP+ENDO（n=1,63,VEGF-亚型表达对OS的影响（IHC方法）,亚型,n=250,+,-,p,VEGF-A,54.67,54.9,0.458,VEGF-B,54.90,54.90,0.942,VEGF-C,Nre,54.90,0.954,VEGF-D,51.83,54.90,0.347,期 别,NP+ENDO,（,n=125,）,NP,（,n=125,）,DFS,OS,DFS,OS,VEGF-A,0.350,0.450,0.861,0.458,VEGF-B,0.406,0.506,0.757,0.942,VEGF-C,0.809,0.806,0.786,0.954,VEGF-D,0.834,0.666,0.346,0.347,Nre=,未达到,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,VEGF-亚型表达对OS的影响（IHC方法）亚型n=250+,64,可切除的,NSCLC,患者,33,例,单纯化疗,18,例,健康者,10,例,化疗,+,恩度,15,例,采集外周血,观察组采集点为术前和辅助化疗后,方法：,NSCLC辅助化疗联合恩度对cEPCs研究,（登山实验）,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,单纯化疗18例化疗+恩度15例方法：NSCLC辅助化疗联合恩,65,p=0.00,NSCLC,患者术前,cEPCs,在,PBMCs,中的比例显著高于健康者,NSCLC,辅助化疗联合恩度对,cEPCs,研究,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,p=0.00NSCLC患者术前cEPCs在PBMCs中的比例,66,化疗后,cEPCs 0.35%,的患者，,TTP,显著长于,cEPCs,高的患者,(p=0.00,log rank),术前,VEGFR2 mRNA,水平与疾病进展显著相关,NSCLC,辅助化疗联合恩度对,cEPCs,研究,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,化疗后cEPCs 0.35%的患者，TTP显著长于cEP,67,cEPCs,水平：,I-II,期,III,期（,p=0.027,）,化疗,+,恩度组,单纯化疗组（,p=0.014),NSCLC,辅助化疗联合恩度对,cEPCs,研究,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,cEPCs水平：I-II期 III期（p=0.027）,68,恩度联合治疗能显著降低,cEPCs,水平,NSCLC,患者,cEPCs,水平高，早期抗血管生成治疗可能为,NSCLC,患者带来良好收益,对无可测量病灶的患者来说，,cEPCs,可能是一种新的生物标记物,结论：,NSCLC,辅助化疗联合恩度对,cEPCs,研究,Meilin Liao,2013WCLC,MO08.05,恩度联合治疗能显著降低cEPCs水平结论：NSCLC辅助化疗,69,70,肿瘤生长和转移是血管生成依赖的。影响术后长期生存的关键因素是复发与转移，而其与肿瘤新生血管的生成有密切联系！,单纯辅助化疗的作用有限。,（,LACE,：含铂方案辅助化疗,5,年生存绝对获益率,5.4%,）,恩度广泛抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长、遏制复发转移的关键，可以可提高化疗药物的细胞毒作用，通过阻断肿瘤新生血管生成阻止处于休眠期的小病灶的生长、抑制及推迟肿瘤细胞的扩散、阻断微转移灶的形成与生长；,术后辅助化疗联合恩度血管靶向治疗将有望进一步提高治疗效果，提高肿瘤患者的,DFS,和,OS,。,登山试验显示：,VEGF,阳性表达患者，血管内皮抑素联合,NP,治疗可显著延长,DFS,。,对无可测量靶病灶的患者来说，,cEPCs,可能是一种新的生物标记物,总 结,70肿瘤生长和转移是血管生成依赖的。影响术后长期生存的关键因,70,谢 谢！,谢 谢！,71,