非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精品,*,非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗,在共识与争议中的进步与发展,精品,非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗在共识与争议中的进步与,1,非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗的共识与争议,作用机制与疗效,共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径,争议：是否为患者带来,OS,生存获益？,治疗时机,共识：一线、二线、三线均可以应用,争议：是否可以跨线使用,获益人群,共识：东亚人群获益更多,争议：是否有明确的,biomarker,？,用药方式,共识：联合化疗可获益,争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？,精品,非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗的共识与争议作用机制与疗效共,2,共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径,争议：是否为患者带来,OS,生存获益？,共识与争议一：作用机制与疗效,精品,共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径共识与争议一：作用机,3,肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一,逃避生长抑制,逃避免疫攻击,无限的复制能力,肿瘤促进的炎症,激活浸润和转移,基因组不稳定和突变,抵抗细胞死亡,异常细胞能量,持续的增殖信号,诱导血管生成,Hanahan D,Weinberg RA.Cell 2011;144:646-674.,精品,肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一逃避生长抑制逃避免疫,4,VEGF-VEGFR,传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，,可激活肿瘤的进展和转移。,VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，,可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性,和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,VEGFR3,主要与淋巴管的生成相关。,VEGF,与,VEGFR-2,相结合通过激活,RAS-RAF-MEK-ERK,和,PI3K,激酶途径，使转录因子激活或降解其,mRNA,使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),精品,VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路V,5,以,VEGF/VEGFR,通路为靶点的药物,贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得,NSCLC,适应症,卡博替尼,Cabozantinib,（多靶点）,精品,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物贝伐单抗、雷莫芦,6,Vasudev NS,Reynolds AR.Angiogenesis,(2014)17:471494,抗血管生成药物的各种预期疗效,抗血管治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿瘤明显缩小,治疗后灌注血管明显减少，肿瘤大小保持稳定,治疗后血管无减少，肿瘤稳定或进展,精品,Vasudev NS,Reynolds AR.Angio,7,全球、亚洲及中国数据：,均证实抗血管生成治疗能使晚期,NSCLC,患者疗效提升，,但是,PFS,疗效的提升更加显著，,OS,是否获益尚存在争议,精品,全球、亚洲及中国数据：均证实抗血管生成治疗能使晚期NSCL,8,2014,年前，除贝伐单抗外，其他的抗血管生成药物,3,期研究大都遭遇失败，,在部分研究中，达到次要终点,PFS,，而未达到主要终点,OS,抗血管生成药物在,NSCLC,治疗探索中的失败,研究,研究药物,治疗组,对照组,主要终点,是否达到,延长,PFS,延长,OS,联合化疗一线治疗,ESCAPE,1,索拉非尼,Sora+CP,CP,OS,否,否,否,BR24,2,西地尼布,Ced+CP,CP,OS,否,否,否,联合化疗二线治疗,ZODIAC,3,凡德他尼,Van+Doc,Doc,PFS,是,是,否,ZEAL,4,凡德他尼,Van+Pem,Pem,PFS,否,否,否,Afilbercept,5,阿柏昔普,Afil+Doc,Doc,OS,否,是,否,二线单药治疗,ZEST,6,凡德他尼,Van,E,PFS,否,否,否,ZEPHYR,7,凡德他尼,VAN,BSC,OS,否,是,否,三线单药治疗,MISSION,8,索拉非尼,Sor,BSC,OS,否,是,否,1.,J Clin Oncol.2010 Apr 10;28(11):1835-42;,2.Clin.Oncol.28,4955(2010);3,.ESMO),2009,Abstract;,4.ESMO,2009,Abstract O-9004;5.J Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):3640-7;6.ESMO,2009,Abstract O-9005;,7.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 8.,.,J Thorac Oncol.2015;10:17451753,治疗线数越前移，对,OS,的把握度越低，后续治疗可能干扰,OS,的相关因素越多,精品,2014年前，除贝伐单抗外，其他的抗血管生成药物3期研究大都,9,抗血管生成药物在,NSCLC,获得成功的,3,期研究,OS,与,PFS,均显著延长,贝伐单抗,一线治疗,贝伐单抗,一线治疗,雷莫芦单抗,二线治疗,尼达尼布,二线治疗,Journal of Thoracic Oncology,in Press,结论：,1.,以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外，其它研究均以非鳞癌患者为研究对象,2.,抗血管生成靶向药物联合化疗的成功可能性高于单药治疗,精品,抗血管生成药物在NSCLC获得成功的3期研究贝伐单抗贝伐单抗,10,即使已经上市的抗血管生成药物，也并非所有,3,期研究均有,OS,获益,贝伐单抗,尼达尼布,贝伐单抗的,AVAiL,研究与,LUME-Lung2,研究均未显著延长患者的,OS,Journal of Thoracic Oncology,in Press,结论：,吉西他滨或培美曲塞这类化疗药物，在,NSCLC,治疗的临床获益显著，可能影响到联合抗血管生成药物组的疗效提高空间。,精品,即使已经上市的抗血管生成药物，也并非所有3期研究均有OS获益,11,国产药物相关研究：抗血管生成药物在,NSCLC,的探索,研究药物,开发公司,主要研究者,已完成研究,是否达到研究终点,重组人血管内皮抑制素,先声制药,孙燕 院士,I,期,/II,期,/III,期,是,安罗替尼,正大天晴,韩宝惠 教授,I,期,/II,期,是,阿帕替尼,恒瑞医药,周彩存 教授,/,张 力 教授,I,期,/II,期,是,精品,国产药物相关研究：抗血管生成药物在NSCLC的探索研究药物开,12,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心,期临床试验,组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院,参研单位：全国,52,家单位,预计研究期间：,2015.1-2017.9,主要入选标准,年龄,1870,岁,EGFR,野生型、非鳞、,NSCLC,2,线化疗失败或复发,有可测量的靶病灶,ECOG,评分,0-1,肝肾、心功能正常,疾病进展或,符合终止标准,阿帕替尼,750mg qd,（,28,天为,1,周期）,(n=278),阿帕替尼模拟片,qd,（,28,天为,1,周期）,(n=139),随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,期待阿帕替尼的,3,期研究结果,主要研究终点：,总生存期（,OS,）,次要研究终点：,无进展生存期（,PFS,），客观缓解率（,ORR,），疾病控制率（,DCR,），,生活质量评分（,QoL,）,，缓解持续时间,DOR,，探索性分子标志物；,精品,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验 主要入选标,13,共识：一线、二线、三线均可以应用,争议：是否可以跨线使用？,共识与争议二：治疗时机,精品,共识：一线、二线、三线均可以应用共识与争议二：治疗时机精品,14,目前已经上市的抗血管生成,NSCLC,治疗药物的概况,治疗线数,药物,获批时间,用药方案,3,期研究结果,一线,贝伐单抗,FDA,：,2006,年,10,月,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,ECOG4599,研究：,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,vs.,卡铂,+,紫杉醇,PFS:6.2,月,vs.4.5,月；,p0.001,OS:12.3,月,vs.10.3,月；,p=0.003,一线,贝伐单抗,SFDA,（中国）：,2015,年,7,月,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,BEYOND,研究：,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,vs.,卡铂,+,紫杉醇,PFS:9.2,月,vs.6.5,月；,p0.001,OS:24.3,月,vs.17.7,月；,p=0.0154,二线,肺腺癌,尼达尼布,EMA,：,2014,年,9,月,尼达尼布,+,多西他赛,LUME-Lung1,研究：,尼达尼布,+,多西他赛,vs.,多西他赛,PFS:3.4,月,vs.2.7,月；,p00001,OS,：,12.6,月,vs.10.3,月；,p=0.036,二线,雷莫芦单抗,FDA,：,2014,年,12,月,雷莫芦单抗,+,多西他赛,REVEL,研究：,雷莫芦单抗,+,多西他赛,vs.,多西他赛,PFS:4.5,月,vs.3.0,月；,p=0.002,OS,：,10.5,月,vs.9.1,月；,p=0023,精品,目前已经上市的抗血管生成NSCLC治疗药物的概况治疗线数药物,15,对于进展后的抗血管生成跨线治疗，是否有效？,探讨：是否有部分患者属于灌注血管减少，但肿瘤体积出现假性增大,进展后继续用药，是否可以获得病情稳定？是否为患者带来生存获益？,一旦影像学评价病情进展后，中断用药，导致血管生成反弹，肿瘤体积持续增大！,精品,对于进展后的抗血管生成跨线治疗，是否有效？探讨：是否有部分患,16,WJOG 5910L:,贝伐治疗进展后继续用药的探索,2015ASCO,研究报道，,复发或转移性非鳞,NSCLC,患者,前期已接受含铂双药,+,贝伐单抗治疗,N=100,多西他赛（,60mg/m,2,）,D 1,，,q3w,多西他赛（,60mg/m,2,）,+,贝伐单抗（,15mg/Kg,）,D 1,，,q3w,Masayuki Takeda,et al.ASCO 2015 Abstract 8056,一线治疗过程：,一线含铂双药,+,贝伐单抗,早期,PD,（,6,周）,含铂双药期间,PD,（,6,周）,PD,前中断,治疗,PD,前中断,治疗,维持治疗期间,PD,贝伐单抗,维持治疗,非进展,进展患者,研究设计：随机、对照研究,主要研究终点：,PFS,进展患者,患者的前期治疗流程,精品,WJOG 5910L:贝伐治疗进展后继续用药的探索2015,17,PFS,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,时间,(,月,),PFS(%),多西他赛,+,贝伐珠单抗,中位,PFS,：,4.4,个月,多西他赛,中位,PFS,：,3.4,个月,HR=0.71;95%CI:0.47-1.09,分层,log-rank P=0.058(,单侧,),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,时间,(,月,),OS(%),多西他赛,+,贝伐珠单抗,中位,OS,：,13.1,个月,多西他赛,中位,OS,：,11.0,个月,HR=0.74;95%CI:0.46-1.19,分层,log-rank P=0.11(,单侧,),Masayuki Takeda,et al.ASCO 2015 Abstract 8056,OS,一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗治疗具有给患者带来临床获益的趋势（差异无统计学意义）,WJOG 5910L:,贝伐跨线治疗有患者获益的趋势,2015ASCO,研究报道，,精品,PFS1008060402000612182430时间(月,18,阿帕替尼的一项临床观察性研究也表明，,部分,PD,患者继续用药后，可能仍可获益,在阿帕替尼治疗晚期,NSCLC,治疗的观察性研究中，,9,例进展后仍继续用药患者，除,2,例未评价外，共有,1,例影像学评价为,PR,，,6,例影像学评价为,SD,为什么会出现,PD,后继续用药，患者获益的现象？,精品,阿帕替尼的一项临床观察性研究也表明，部分PD患者继续用药后，,19,抗血管生成治疗,PD,后继续用药，获益的可能原因,在原癌基因引起的肺癌中,PD,具有异质性，治疗选择和患者转归在不同亚型之间差异巨大，这些亚型可被定义为全身型,PD,，寡灶型,PD,，中枢神经系统,(CNS),隐匿型,PD,。,继续原先的治疗对寡灶型,PD,和,CNS,隐匿型,PD,仍可能有效，,若联合其它治疗方案，也可能对全身型,PD,也有效,精品,抗血管生成治疗PD后继续用药，获益的可能原因在原癌基因引起的,20,共识：东亚人群获益更多,争议：是否有明确的,biomarker,？,共识与争议三：获益人群,精品,共识：东亚人群获益更多共识与争议三：获益人群精品,21,贝伐单抗的,NSCLC,全球研究数据：东亚人群获益更多,mPFS,mOS,以欧美人群为主要研究对象的,ECOG4599,研究延长,mPFS1.7,个月，延长,mOS2,个月,1,。,以中国人群为主要研究对象的,Beyond,研究延长,mPFS2.7,个月，延长,mOS6.7,个月,2,。,1.,N Engl J Med 2006;355:2542-50.,2.J Clin Oncol 2015;33:2197-220,精品,贝伐单抗的NSCLC全球研究数据：东亚人群获益更多mPFS,22,REVEL,研究的亚组分析再次证明东亚人群可能获益更多,2016,年最新发表的雷莫芦单抗文献报道，,Park K.et al.Cancer Res Treat.2016 Feb 22.,晚期,NSCLC,(n=89),R,1:1,多西他赛,75,mg/m,2,d1,q3w,直至,PD,或毒性不可耐受,(n=46),多西他赛,75,mg/m,2,d1,q3w,+,雷莫芦单抗,10mg/kg d1,q3w,直至,PD,或毒性不可耐受,(n=43),PS,：,0-1,接受过一线治疗,REVEL,研究,东亚人群亚组分析,主要终点：,OS,次要终点：,PFS,、,ORR,、安全性,精品,REVEL研究的亚组分析再次证明东亚人群可能获益更多2016,23,1.,Lancet,2014;384:66573,2.Park K.et al.Cancer Res Treat.2016 Feb 22.,OS,PFS,PFS,（月）,OS,（月）,REVEL,研究全部人群,1,4.5 vs 3.0(P,中位,1310.400.620.96,P25660.270.531.03,P25-P50650.490.891.60,P50-P75690.28 0.531.01,P75650.41 0.761.39,基线,中位,1370.42 0.640.97,VEGFR-2,中位,1370.40 0.630.98,P25690.300.530.94,P25-P50680.420.771.41,P50-P75660.25 0.480.91,P75680.38 0.711.35,所有,所有,2740.290.400.54,VEGF-A,中位,1310.220.340.53,P25660.20.460.83,P25-P50650.180.361.71,P50-P75690.17 0.330.64,P75650.22 0.390.72,VEGFR-2,中位,1370.26 0.400.62,P25690.180.340.63,P25-P50680.230.400.71,P50-P75660.16 0.300.56,P75680.250.460.83,0.20.40.61,0.20.40.6123,LowerUpper,分类,亚组,NlimitEst.limit,confidenceconfidence,LowerUpper,分类,亚组,NlimitEst.limit,confidenceconfidence,风险比,风险比,J Clin Oncol 2015;33:2197-220,精品,Beyond研究中血浆VEGF生物标志物探索性分析血浆,27,新,Biomarker,的探索：抗血管生成药物在,RET,+,NSCLC,研究,2016 ASCO,与,ESMO,最新报道的抗血管生成靶向在,NSCLC,治疗领域的探索中，有,4,篇报道有,RET+,融合基因相关,研究药物,研究设计,样本量,给药方案,mPFS,（月）,ORR,DCR,凡德他尼,1,，,2,单臂、,2,期,34,28,天,/,周期,300 mg qd,4.7,(95%CI 2.8-8.3),53%,88%,凡德他尼,3,单臂、,2,期,18,28,天,/,周期,300 mg qd,/,17%,61%,乐伐替尼,4,单臂、,2,期,25,28,天,/,周期,24 mg qd,7.3,(95%CI 3.6-10.2),16%,76%,1,ASCO 2016 9012#,2,ESMO 2016 1203PD,3,ASCO 2016 9012#,4,ESMO 2016 1204PD,精品,新Biomarker的探索：抗血管生成药物在RET+NSC,28,阿帕替尼最新发表基础研究,阿帕替尼在,KIF5B-RET,融合激酶通路的探索,研究结论：,阿帕替尼呈剂量依赖性的抑制,RET,和,Src,的磷酸化,阿帕替尼显著降低,KIF5B-RET,转染细胞的迁移和侵袭能力,Oncotarget.,2016 Aug 1.doi:10.18632/oncotarget.10985,精品,阿帕替尼最新发表基础研究研究结论：Oncotarget.2,29,阿帕替尼对,KIF5B-RET,融合激酶的抑制作用,阿帕替尼抑制肺癌细胞活性，并抑制,RET,磷酸化，显著降低转染细胞的迁移和侵袭性,Oncotarget.,2016 Aug 1.doi:10.18632/oncotarget.10985,RET+,是否可能成为阿帕替尼在,NSCLC,的,biomarker?,有待进一步探索！,精品,阿帕替尼对KIF5B-RET融合激酶的抑制作用阿帕替尼抑制肺,30,共识：联合化疗可获益,争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？,共识与争议四：用药方式,精品,共识：联合化疗可获益共识与争议四：用药方式精品,31,治疗线数,药物,获批时间,用药方案,3,期研究结果,一线,贝伐单抗,FDA,：,2006,年,10,月,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,ECOG4599,研究：,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,vs.,卡铂,+,紫杉醇,PFS:6.2,月,vs.4.5,月；,p0.001,OS:12.3,月,vs.10.3,月；,p=0.003,一线,贝伐单抗,SFDA,（中国）：,2015,年,7,月,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,BEYOND,研究：,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,vs.,卡铂,+,紫杉醇,PFS:9.2,月,vs.6.5,月；,p0.001,OS:24.3,月,vs.17.7,月；,p=0.0154,二线,肺腺癌,尼达尼布,EMA,：,2014,年,9,月,尼达尼布,+,多西他赛,LUME-Lung1,研究：,尼达尼布,+,多西他赛,vs.,多西他赛,PFS:3.4,月,vs.2.7,月；,p00001,OS,：,12.6,月,vs.10.3,月；,p=0.036,二线,雷莫芦单抗,FDA,：,2014,年,12,月,雷莫芦单抗,+,多西他赛,REVEL,研究：,雷莫芦单抗,+,多西他赛,vs.,多西他赛,PFS:4.5,月,vs.3.0,月；,p=0.002,OS,：,10.5,月,vs.9.1,月；,p=0023,目前已经上市的抗血管生成,NSCLC,治疗靶向药物均须联合化疗,精品,治疗线数药物获批时间用药方案3期研究结果一线贝伐单抗FDA：,32,单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？,精品,单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？精品,33,阿帕替尼晚期肺癌,期临床研究,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验,主要研究终点：,无进展生存期（,PFS,）,次要研究终点：,总生存期（,OS,），客观缓解率（,ORR,），疾病控制率（,DCR,），,生活质量评分（,QoL,）,，安全性,二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者,（,N=135,）,分层因素：,根据受试者,ECOG,评分,0,或,1,R,BSC+,阿帕替尼,750 mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=90,）,BSC+,安慰剂,（,28,天为,1,周期）（,N=45,）,随访至疾病进展,80%,中位,PFS,进行统计分析,精品,阿帕替尼晚期肺癌期临床研究随机、双盲、安慰剂平行对照、多中,34,主要研究终点：,PFS,分析集,分组,例数,mPFS(95%CI),月,p,值,HR(95%CI),FAS,阿帕替尼,90,4.7,(2.14,5.86),0.0001,0.28,(0.17-0.46),安慰剂,45,1.9,(2.04,5.86),精品,主要研究终点：PFS分析集分组例数mPFS(95%CI),35,p,=0.335,存活率,总生存期（月）,次要研究终点：,OS,分析集,分组,例数,mOS(95%CI),月,p,值,HR(95%CI),FAS,阿帕替尼,90,7.8,(2.14,5.86),0.335,1.24,(0.80-1.93),安慰剂,45,7.0,(2.04,5.86),精品,总生存期（月）次要研究终点：OS分析集分组例数mOS(95,36,次要研究终点：疗效指标,*,疾病稳定（,SD,）：包括未确定,PR,病例,*,客观缓解率（,ORR,）,:,包括,CR,和,PR,的病例,*,疾病控制率（,DCR,）,:,包括,CR,、,PR,和,SD,的病例,疗效指标,阿帕替尼组,(N=90),安慰剂组,(N=45),p,值,CR,0(0.0),0(0.0),PR,11(12.2),0(0.0),SD,*,44(48.9),10(22.2),PD,19(21.1),28(62.2),ORR,*,11(12.2),0(0.0),0.016,DCR,*,55(61.1),10(22.2),0.0001,阿帕替尼组可显著提高晚期肺癌患者,ORR,和,DCR,。,精品,次要研究终点：疗效指标*疾病稳定（SD）：包括未确定PR病例,37,VEGF,和,EGFR,信号通路之间的协同作用,肿瘤生长使,HER1/EGFR,信号通路激活,在肿瘤生长过程中，,VEGF,持续表达,EGFR,信号通路的抑制使,VEGF,表达降低，若抑制,VEGF,可以有效抑制,EGFR,自分泌信号传递,靶靶联合的理论基础,Herbst RS,et al.J Clin Oncol,2005:23:2544-2555.,精品,VEGF和EGFR信号通路之间的协同作用肿瘤生长使HER,38,VEGF+EGFR,靶靶联合治疗,NSCLC,研究概况,研究,研究药物,患者是否为,EGFR,阳性,用药方案,主要终点,是否达到,延长,PFS,延长,OS,联合厄洛替尼一线治疗,ATLAS,研究,1,贝伐单抗,未检测,Bev+Erlo,OS,否,是,否,JO25567,研究,2,贝伐单抗,阳性,Bev+Erlo,OS,未报道,是,未报道,联合厄洛替尼二线治疗,BeTa,研究,3,贝伐单抗,未检测,Bev+Erlo,OS,否,是,否,舒尼替尼,4,舒尼替尼,未检测,Sun+Erlo,OS,否,是,否,1.J Clin Oncol 31:3926-3934.2.,Lancet Oncol 2014;15:123644.,3.Lancet 2011;377:184654.4.J Clin Oncol 2012(30):2070-2078,.,精品,VEGF+EGFR靶靶联合治疗NSCLC研究概况研究研究药物,39,正在开展中的抗血管生成药物联合,EGFR TKI,治疗,NSCLC,的研究,研究药物,Clinicaltrials,登记研究数量,贝伐单抗联合厄洛替尼,43,项研究,贝伐单抗联合吉非替尼,4,项研究,雷莫芦单抗联合厄洛替尼,1,项研究,阿帕替尼联合吉非替尼,1,项研究,数据来源：,www.clinicaltrials.gov,精品,正在开展中的抗血管生成药物联合EGFR TKI治疗NSCLC,40,L303,研究：阿帕替尼联合吉非替尼的肺癌研究,未经治疗的,B/,期非鳞,NSCLC,、,EGFR,突变型,(ex19Del/L858R),、,PS 0-1,DLT,观察期：,4,周,终点指标：最佳联合剂量,治疗直至,PD,、,死亡或不可耐受毒性,吉非替尼,250mg qd po.,阿帕替尼,:qd po.,吉非替尼,250mg qd po.,安慰剂,:qd po.,R,1:1,未经治疗的,B/,期,非鳞,NSCLC,、,EGFR,突变型,(ex19Del/L858R),、,PS 0-1,，（,N=234,）,90%,中位,PFS,进行统计分析,阿帕,250mg,研究名称：,阿帕替尼阿帕替尼一线联合吉非替尼治疗,EGFR,突变型,B-,期非鳞,NSCSC,研究,研究编号：,Ahead-L303,牵头单位及主要研究者：,中山大学附属肿瘤防治中心张力教授,分层因素：,性别、分期、,PS,评分，,0/1,既往接受的辅助治疗,/,新辅助治疗（是,/,否）,研究设计,爬坡研究：,靶靶联合研究：,精品,L303研究：阿帕替尼联合吉非替尼的肺癌研究未经治疗的B/,41,抗血管生成治疗,免疫治疗,免疫疗法,+,抗血管生成治疗,可能革新抗肿瘤治疗和实现个体化医疗,精品,抗血管生成治疗免疫治疗免疫疗法+抗血管生成治疗精品,42,Huang et al.,PNAS 2012 Jain,，,Cancer Cell 2014.,血管正常化能提升免疫治疗的作用,免疫抑制,免疫刺激,TAM,T,细胞,免疫治疗,血管和基质,正常化,正常,化,氧,合,异常,缺,氧,T,细胞,TAM,TAM,：肿瘤相关巨噬细胞,抗血管生成联合免疫治疗的理论基础,精品,Huang et al.,PNAS 2012 Jain，C,43,研究编号,研究药物,样本量,NCT01454102,贝伐单抗，纳武单抗，,伊匹单抗,412,NCT02039674,贝伐单抗，,pembrolizumab,308,NCT01633970,贝伐单抗，,atezolizumab,225,/,尼达尼布，,pembrolizumab,258,NCT02443324,雷莫芦单抗，,Pembrolizumab,92,抗血管生成药物联合,PD-1,免疫治疗,NSCLC,的研究,数据来源：,www.clinicaltrials.gov,研究结果拭目以待！,精品,研究编号研究药物样本量NCT01454102贝伐单抗，纳武单,44,总 结,作用机制与疗效,争议：是否为患者带来,OS,生存获益？,探讨：成败参半，期待阿帕替尼,3,期结果报告,治疗时机,争议：是否可以跨线使用,探讨：一部分特定患者进展后继续用药，患者受益,获益人群,争议：是否有明确的,biomarker,？,探讨：阿帕替尼已开展,RET+,基因的基础探索，期待临床研究,用药方式,争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？,探讨：阿帕替尼单药,II,期研究中患者获益，已开展阿帕替尼联合吉非替尼的靶靶联合治疗探索,精品,总 结作用机制与疗效争议：是否为患者带来OS生存获益？探讨：,45,THANK YOU!,精品,THANK YOU!精品,46,