药物效应动力学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精选ppt,*,第二章 药物效应动力学,教学基本要求,1.掌握药物的基本作用及治疗效果。,2.掌握药物作用的量效关系。,3.掌握受体、药物与受体相互作用及作用于受,体的药物分类的相关概念。,1,精选ppt,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药物效应,机体,细胞,（,drug action,）,(,pharmacological effect,),机体,器官,原有功能水平的改变,功能-兴奋,功能-抑,制,初始作用,药物,2,精选ppt,Example:Aspirin,Action-,抑制PGs合成,Effect-,解热、镇痛,作用,action,how does the drug work?,效应,effect,consequence of drug action on body,作用机理,药物效应,3,精选ppt,药物作用的特异性,药物,机体细胞,化学反应,药物作用,的特异性,化学反应,的专一性,化学结构,取,决,于,药物效应,构效关系,4,精选ppt,药物作用（药理效应）的选择性(selectivity),定义,药物在,适当的剂量,下，只对某一种组织或器官,发生作用，而对其它组织或器官几乎不发生作,用或作用很弱。,药理效应的选择性是,相对的,与药物的性质、剂量、给药途径有关,药物作用的选择性和药物作用的特异性,不,一定平行,注意,5,精选ppt,如：阿托品只阻断,M受体,位于,腺体、胃肠道、眼等器官,药物作用特异性,高,药理效应选择性,低,相应器官的效应,药物作用选择性的,基础,药物在体内分布不均；,组织细胞的结构差异；,生物功能的差异,6,精选ppt,药物作用的结果,治疗效果/作用,不良反应,副作用,毒性反应,后遗效应,停药反应,变态反应（过敏反应）,特异质反应,对症治疗,对因治疗,补充治疗（替代治疗,）,7,精选ppt,二、治疗效果（therapeutic effect，疗效）,药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能,或病理过程，使患者的机体恢复正常,(凡符合用药目的，达到防治效果的作用治疗作用),对症治疗(symptomatic treatment),对因治疗,(,etiological treatment),补充治疗（supplementary therapy）,替代疗法,(replacement therapy),8,精选ppt,三不良反应,(adverse reactions,ADR),定义：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛,苦的有害反应。,.副作用(side reaction),在,治疗剂量,时，出现的与治疗目的无关的反应,特点,轻微,药物本生所固有,不可避免但可减轻,9,精选ppt,剂量过大或体内蓄积,过多危害性反应。,严重 药物本生所固有 可预知、避免,毒性反应(toxic reaction),定义,特点,分类,急性毒性(acute toxication),慢性毒性（chronic toxication）,特殊毒性,如致癌(carcinogenesis),致畸(teratogenesis),致突变(mutagenesis,10,精选ppt,后遗效应(residual effect),停药反应(withdrawal reaction）又称回跃反应,（rebound reaction）,指,突然停药,原有的疾病加剧,变态反应(allergic reaction，hypersensitive,reaction，过敏反应),药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的,病理性免疫反应,。,11,精选ppt,反应性质与药物原有效应,无关,药理性拮抗剂,解救无效,反应的,严重程度差异大，且与剂量无关,与药物固有的药理作用,基本一致,药理性拮抗剂解救,可能有效。,反应的严重与,剂量有关,6、特异质反应(,idiosyncratic reaction/,idiosyncrasy),少数特异质病人对某些药物,特敏感,的反应,12,精选ppt,第二节 药物剂量与效应关系,量效应关系,dose-effect relationship,量反应量效曲线,质反应量效曲线,量效曲线,质反应,量效关系,量反应,量效关系,说明,13,精选ppt,量效曲线,量反应量效曲线(,见图,),药物作用的规律 之一,一定剂量范围内,毒性反应,药物剂量,药理效应逐渐,最大效应,药理效应基本不变,剂量,14,精选ppt,量反应量效曲线上几个特定位点,最小有效浓度(minimum effective concentration,阈浓度,threshold concentration,Cmin),半最大效应浓度(concentration for 50%of half-,maximal effect,EC50.,Concentration for half-maximal effect,),药物剂量略有改变,药理效应明显变化,最大效应(效能，maximum efficacy,Emax/efficacy,),反映药物作用强度的指标,问题：能引起,相同效能,的,不同药物,，如果所需剂量不同，如何判断其作用强度？,15,精选ppt,阈浓度,半最大效应浓度,效能,16,精选ppt,C,A,B,D,效能:C 最大，A=B=D,效价:ABCD,17,精选ppt,曲线中段的斜率,愈陡作用愈剧烈,越平坦作用愈温和,效能,Effect,效价,dose,恒量药物作用强度,效价强度(potency,),引起相同效应的药物剂量,但临床上常用效能作为药物作用强度分类的指标,18,精选ppt,2.质反应量效曲线(见图),19,精选ppt,极少数个体,很小剂量有效,绝大数个体,治疗剂量有效,极少数个体,较大剂量才有效,不敏感,高度敏感,治疗剂量,治疗剂量,可能中毒,可能无效,药物作用规律之二,大多数个体在治疗剂量范围内对药物较为敏感，,极少数个体在极小剂量时对药物敏感性很高高敏性,还有极少数个体在极大剂量时才对药物敏感耐受性,20,精选ppt,21,精选ppt,剂量(mg)个体有效数 累加数,5-6mg 2 2,6-7 4 6,7-8 8 14,8-9 10 24,98,19-20 2 100,22,精选ppt,LD,50,LD,5,ED,99,LD,1,ED,50,23,精选ppt,几个特定位点,半数有效量(median effective dose,ED,50,),能引起50%受试对象产生某种治疗效应的剂量,半数致死量（median lethal dose,LD,50,）,能引起50%受试动物产生死亡的剂量,ED,95,ED,99,LD,5,LD,1,从质反应曲线除了可看到几个特定的点,还可反应什么问题?,24,精选ppt,5,20,100%,效应,死亡,死亡,30,45,25,精选ppt,根据质反应的累加量效曲线,引起100%个体有效的剂量范围用药,有个体中毒死亡,无个体死亡,不安全,安全,通过质反应量效曲线：判断药物的安全性,如何判断？判断指标？,26,精选ppt,100%,效应,死亡,死亡,B-LD50,A-LD50,AB-ED50,27,精选ppt,100%,效应,死亡,死亡,B-LD50,A-LD50,A-ED50,效应,B-ED50,28,精选ppt,一般认为IT3较安全,一般认为IT,3较安全,Question,两个治疗指数相同的药物安全性是否完全相同？,29,精选ppt,A,B,B,A,ED,95,LD,5,LD,5,ED,95,30,精选ppt,恒量安全性大小的指标,有效曲线与中毒曲线平行且没有重叠,恒量指标,治疗指数,(therapeutic index,TI,),比值越高，越安全,（,一般3较安全,）,LD,50,ED,50,TI=,有效曲线与中毒曲线,重叠,(,最大有效量时有毒性,),恒量指标,安全系数(,safety index,SI),安全界限(,safety margin,),安全范围,LD,5,ED,95,=,LD,1,ED,99,ED,99,=,最小有效量和最小中毒量之间的距离,安全系数1，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全,LD,1,ED,99,or,31,精选ppt,药物作用机制,Non-receptor,Mediated Effects,Receptor,Mediated Effects,单纯物理化学作用,(e.g.NaHCO,3,mannitol,),影响酶的活性,(e.g.sulfonamides),参与或干扰细胞代谢（,e.g.5-FU),非特异性作用,(e.g.general anesthetics),其它,32,精选ppt,第三节,药物与受体,一、受体（receptor）的概念及特性,是一类介导细胞信号转导的,功能蛋白质,。,具有识别某种微量化学物质（,配体,）并与之结合，通过中介的信息放大系统触发后续的生理或药理反应。,33,精选ppt,a 灵敏性,b 特异性,c 饱和性,d 可逆性,e 多样性,配体,ligand,内源性,外源性,激素、神经递质、血管活性物质,药物,R低浓度的,ligand,明显药理效应,相同R,不同光学异构体的药物,明显不同药理效应,R数目有限,R,L,RT,易受生理、病理及药物调节，即处于动态变化中,同一R分布部位不同,药理效应不同,2、受体的特性,34,精选ppt,占领学说,Occupation theory by Clark,1926,二、受体与药物的相互作用（P33）,R+DDREffect,被占领受体的数量,取决于,全部受体被占领时,药物效应达E,max,35,精选ppt,1954,年,Ariens,修正了,Occupation theory,R+DDREffect,药物与受体结合的能力,亲和力,affinity,药物与受体结合后产生相应效应的能力,内在活性,intrinsic activity,备用受体学说,当两药亲和力,相等时,，其,效应取决于,内在活性,的强弱,当两药内在活性相等时，,Emax,不变。,作用于受体的药物分类,36,精选ppt,Affinity,K,D,表示,引起最大效应（50%受体被占领）一半时所需药物剂量,。,intrinsic activity,表示,0 1,K,D,越大，亲和力越低。亲和力1K,D,log1/K,D,=-logK,D,=pD,2,(亲和指数),pD,2,与亲和力成正比,37,精选ppt,38,精选ppt,药物,受体,亲和力,内在活性,亲和力,激动药,Effect,拮抗药,NO,Effect,39,精选ppt,三、作用于受体的药物分类,作用于受体的药物,激动药(agonist),（=1）,拮抗药(antagonist)（=0）,完全激动药 (=,1,),部分激动药(1),竞争性,非竞争性,40,精选ppt,PD,2,与激动药竞争相同R,与受体结合可逆,使激动药亲和力，E,max,不变,即使激动药的量效曲线平行右移,相同R或不同R,与R结合不可逆,使激动药亲和力和E,max,均,41,精选ppt,pA,2,（拮抗参数，antagonism parameter,）,定义,（见图）,当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度的激动药,产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所,产生的效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数,则为,pA2,。,意义,恒量,竞争性拮抗药,作用强度,，pA,2,越大，拮抗作用,越强。,判断激动药的性质,。,42,精选ppt,1mg肾上腺素,心率由70次/分 100次/分,肾上腺素,普萘洛尔,产生单用Adr相同效应,pA2=,普萘洛尔,摩尔浓度的负对数,2mg,pA2,logc log,c,1,log,c,1,越大，C越小,43,精选ppt,四、受体的调节,(P34),长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏,感性或反应性降低。,特异性脱敏,非特异性脱敏,仅对一种类型的受体激动药反应性,受体脱敏,1、受体脱敏(receptor desensitization),44,精选ppt,2、受体增敏(receptor hypersensitization),受体激动药水平降低或受体长期反复与拮抗药,接触产生的,受体对药物(激动药)的敏感性升高,。,如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象,45,精选ppt,特异性脱敏,非特异性脱敏,只有受体密度变化,受体的向上或向下调节,受体的调节,受体脱敏,受体增敏,46,精选ppt,1.在掌握药动学和药效学基础上理解,临床合理用药原则。,2.熟悉影响药物效应的因素,第四章 影响药物效应的因素（P44）,教学基本要求,47,精选ppt,1.药物剂型,2.联合用药与药物相互作用,（1）药代动力学性药物相互作用,阿司匹林+香豆素类,血浆蛋白结合,出血；,药物代谢的诱导和抑制引起。,（2）药效动力学性药物相互作用,生理性拮抗和协同,咖啡因+催眠药,兴奋或镇静作用,受体水平的拮抗和协同,阻滞剂+Adr,高血压危象,干扰神经递质的转运,三环类抑制CA再摄取,Adr升压作用,药物方面的因素,(Pharmaceutical Factors),48,精选ppt,小儿的药物代谢清除率较高,小儿对药物较敏感,发育阶段，易受药物影响,老年的器官功能降低,对药物敏感性增高,1.AGE,年 龄（岁）,肾小球滤过率,心脏指数,生活能力,肾血流量,最大呼吸能力,功 能（%）,机体方面的因素,Biological Factors,49,精选ppt,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异,酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应,;,女性对特非那定（,terfenadine,，抗组胺药）的心脏毒性更敏感,雌、孕激素抑制药物代谢,女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁,T,1/2,为男性的,2,倍,2.GENDER,50,精选ppt,影响分布容积,影响清除率,3.SIZE/OBESITY,51,精选ppt,降低肾脏血流量,/GFR,减少肾排泄,4.DISEASE,肾脏疾病,肝脏疾病,肝实质损伤,酶活性降低,肝组织结构紊乱,血流量改变,52,精选ppt,药理学,效应,安慰剂,绝对效应,非特异性药物作用,非特异性医疗效应,自然恢复,无治疗,安,慰,剂,总,效,应,5.Placebo effects,源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响,30%,以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等,30%,不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、白细胞,等,53,精选ppt,6.idiosyncrasy,54,精选ppt,药物代谢酶、转运体和受体基因多态性影响药物的效应和代谢,7.GENETIC FACTOR,Poor metabolizers,(PM),55,精选ppt,耐受性,(tolerance),耐药性,(drug resistance),依赖性(dependence),停药症状或停药综合症,(withdrawal syndrome),8.Variation in response,P41,56,精选ppt,连续多次用药机体对药物的敏感性,增加剂量,产生,原有药物剂量的药理效应,特点：停药后可消失；再次连续用药又可发生,快速耐受性(tachyphylaxis)：应用很少几个剂量,后发生的。,交叉耐受性(cross resistance)：对一种药物产生耐,受性后，应用同一类药物也产生耐受性（包括第,一 次应用）,57,精选ppt,耐药性,病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏,感性降低。,依赖性,长期应用某种药物机体对此药产生生理性或精,神性的依赖或需求。,生理性依赖（躯体性依赖 physical dependence）,特点：存在耐受性；停药症状,精神性依赖(psychological dependence),特点：无耐受性；无停药症状,停药症状,58,精选ppt,