药物设计与成药性医药卫生专业资料课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物设计与成药性医药卫生专业资料,药物设计与成药性医药卫生专业资料药物设计与成药性医药卫生专业资料,剂型设计,分子设计,剂量设计,剂型设计,物质基础,药品形式,服用方式,药物设计的三个层次,药物的化学结构决定物理化学和生物学性质,诸属性寓于药物的化学结构之中,成功的药物整合了优良的上述属性,药物分子的和谐性体现在物理、化学和生物学性质的良好整合,安全性,有效性,稳定性,易得性,药物分子空间是很窄的,药物(1600万个)的很小部分空间。,药物作为化合物群体，在宏观物理化学性质和拓扑结构特征上存在着共性，在空间中并非均匀或随机分布，而是簇集于特定的区域中。严格的成药性反映了该空间的特点。,药理活性和成药性，构成新药创制的两大支柱。,药物研发链的关键步骤：确定候选药物,研究阶段,开发阶段,稳定性,选择性,物化性质,稳定性,药代性质,药效强度,先导化合物,先导物优化,理想的候选物,安全性,多参数(维度)调整,难求最佳但希平衡,结构变换影响整体,药效强度 选择性 物化性质 药代性质 安全性 稳定性,参差不齐，需要调整,分清主次忌顾此失彼,动物效果与人体差异,多参数优化目标：获得候选药物,分子量,氢键给体,氢键接受体,极性表面积,可旋转性键,环-链兼顾,溶解性,溶出速率,脂溶性,pKa,离解性,化学稳定性,过膜性,口服利用度,血浆稳定性,代谢稳定性,血浆结合率,清除速率,外排作用,肝脏毒性,肾脏毒性,中枢毒性,心脏毒性,致敏性,致突变型,药理强度,选择性,多靶标作用,先导物的优化内容,化学结构 物化性质 药代性质 安全性 药效性质,物化,生化,药代,安全性,新颖 性,活性强度,选择性,成功药物的两个必需条件,内在活性是核心，成药性是载体，两者互为依存，和谐共处于分子结构之中。,药效,药代,物化性质,安全性,生化性质,新药创制的木桶效应,忌讳和杜绝短板,先导化合物发现类药性,候选药物的选择成药性,优化,类药性和成药性,类药5原则：化合物的类药性,类药性(lead-like)是Lipinski从众多口服吸收药物结构中归纳出的经验性规律，当,分子量 500,Clog P 5,氢键给体 5,氢键接受体 10,难以成口服药物。,Lipinski CA et al.Adv Drug Deliv Rev,1997,23:3-25,类药5原则的扩展：,极性表面积1402，或氢键给体与接受体总数12,可旋转性键30 mg/min/kg（大鼠）,Log D7.43,0,与CYP450结合：低,血浆蛋白结合99%,在有效难度或治疗剂量下，无或低毒性,5-10倍的治疗剂量下，无三致作用,Hann MM and Opera TI.Pursuing the leadlikeness concept in pharmaceutical research.Curr Opinion in Chem Biol.2004,8:255,毒副作用是药物对非靶标的作用表现,作用于非靶标(off-target)：不良反应。,作用于遗传基因：致癌、致畸、致突变。,作用于CYP450：底物、抑制剂、诱导剂，毒性，药物-药物相互作用。,代谢产物引起的毒性。,作用于hERG：心脏毒性。,结构基础：,整体分子结构：分子的杂泛性(promiscuity),局部分子结构：亲电基团，自由基等,以实例说明成药性的优化,增加溶解性，提高PK-PD效应,肾上腺能受体拮抗剂哌唑嗪（prazosin）与1974年上市，治疗高血压和前列腺肥大。,11年后上市的特拉唑嗪（terazosin），只将呋喃环换成四氢呋喃环，提高水溶解度，改善了药代，药效优于哌唑嗪（Dr.Martin Winn)。,溶解度 1.1 mg/mL 28.1 mg/mL,口服利用度(F)57%90%,半衰期 3 h 12 h,用药 3次/日 1次/日,Kuncl JJ.Pharmacology of terazosin.Am J Med,1986,80:12-19,L-685434 IC50=0.3 nM 细胞IC50=400 nM 水不溶解 无口服生物利用度,Indinavir IC50=0.41 nM 细胞IC50=100 nM 可离解性基团，增溶 人口服生物利用度F=60%,HIV蛋白酶抑制剂：离解性基团-水溶性-口服吸收-有效性,IC50=0.004 nM 低溶解性,体内活性很弱,IC50=0.021 nM 水溶解性,体内活性很强,微管蛋白聚合抑制剂：Cryptophycin 52 类似物增加助溶基团,左：虽体外活性很高，因溶解性低，体内无活性。,右：加入增溶基团，活性虽略低，但体内活性增大。,Al-awar RS et al.J Med Chem,2003,46:2985,SB 209670 恩拉生坦(Enrasentan),ETA,Ki(nM)0.43 1.1,Caco2(cm/h)0.0075 0.2045,F(%,大鼠)4 66,内皮素受体A拮抗剂:降低离解性优化过膜性和生物利用度,Ellens H et al.Adv Drug Deliv Rev,1997,23:99,Factor Xa Ki 0.12 nM 0.19 nM,t1/2(h)3.7 3.4,Vd ss(L/Kg)4.6 5.3,Cl(L/h/Kg)1.1 1.1,Caco-2(x10-6 cm/s)0.2 5.6,F(%)24 84,Factor Xa抑制剂:增加亲脂性利于过膜和吸收,Quan ML et al J Med Chem,2005,48:1729),平面性强的分子，熔点和晶格能高，水溶性低。引入基团打破平面性，可增加溶解性。,分子的平面性与溶解性：NMDA(甘氨酸位点)受体拮抗剂,IC5025 nM 溶解度10g/mL,IC504 nM 溶解度=1mg/mL,打破平面性,溶解度=8.6g/mL,溶解度=150g/mL,PNQX,打破平面性,PNQX体内外活性很强，但溶解性差，在肾脏结晶。去平面性，降低不良反应。,Fray MJ et al.JMC,2001,44:1951,Nikam SS et al.JMC,1999,42:2266,提高化学稳定性,DPPIV抑制剂 酰胺键稳定化,维达利汀(vildagliptin),萨沙利汀(saxagliptin),J Med Chem 2005,48:5025,Combretostatin A4 稳定顺式构型,.J.Med.Chem.,2002,45:16971711,提高血浆中稳定性,Epothilone B 内酯变成内酰胺,半衰期延长,Ixabepilone,Epothilone B,真菌代谢产物Balanol,易在血浆中水解,IC50=5 nM IC50=4 nM t1/2=1 min t1/2=69 h,提高血浆中稳定性,CDK2激酶抑制剂：乙酯基用5-乙基噁唑置换。,IC50=20 nM,Kim DJ et al.J Med Chem,2002,45:3905-3927,Cathepsin K抑制剂：治疗骨质疏松，酰胺键的氧用CF3置换。Odanacatib于III期临床，默克。,IC50=5 pM!,N无碱性,形成H键,不形成H键,Gauthier JY et al.Bioorg Med Chem Lett,2008,18:923=928,Diflomotecan phase II,罗氏,Elomotecan phase II,罗氏,喜树碱：E环开环失效；人血浆37C t1/2=5 min,扩环喜树碱：降低了羟基的拉电子效应，人血浆37C t1/2=3 h,提高喜树碱的血浆稳定性,Lesueur-Ginot L et al.ring nmodified camptothecin with enhanced lactone stability,ratains topoisomerase I-targeted activity and antitulor properties.Cancer Res,1999,59:2939-2943,降低脂溶性:改善药代,普萘洛尔（propranolol）的萘环用噻二唑环作等排置换得到噻吗洛尔（timolol），降低了脂溶性。,提高了口服生物利用度，降低了清除率。,减少了过BBB、降低中枢的副作用。,改善了抗心律过速的效应。,Propranolol timolol,Wilson TW et al.Propranolol and timolol:bioavailability,plasma concentrations,and beta blokade.Clin Pharmacol Ther,1982,32:676-685,-受体阻滞剂普拉洛尔(practolol)，O-去烷基化，氧化生成亚胺-醌，该代谢活化产物可与正常生理蛋白发生不可逆结合，导致特质性硬化性腹膜炎，因毒性而撤出市场。,为了去除这种毒性作用，将胺基变为电子等排体亚甲基，难以产生次甲基-醌，因而比索洛尔(bisprolol)、美托洛尔(metoprolol)和阿替洛尔(atenolol)等-阻滞剂就没有毒性作用。,-受体阻滞剂的代谢性质的优化,IC50=2M MW=369 log P=5.7 HBD=0 HBA=3,IC50=1 nM MW=591 log P=7.3 HBD=1 HBA=6 口服吸收很差,神经肽YY1受体拮抗剂：高活性不能补偿药代的损失,I相代谢稳定性：延长丁螺环酮的半衰期,丁螺环酮(busprone)为5-HT1A受体激动剂，抗焦虑药。因被CYP3A4羟化，半衰期短。,引入F原子，半衰期延长。,被羟化,EC500.025M t1/2=4.6 min,EC500.063M t1/2=52.3 min,Tandon M et al.BMCL,2004,14:1709;Science,2007,317:1881-1886,提高I相代谢稳定性：增加代谢位点的位阻,受体阻滞剂美托洛尔的甲氧基已被CYP2D6去甲基(首过效应)，环丙甲基取代为倍他洛尔，延长了半衰期，提高了生物利用度。,Metoprolol 体内首过效应消除率 50%人体半衰期t1/2=3.5-6 h,Betaxolol 体内首过效应消除率 15%人体半衰期t1/2=16-22 h,Manoury PM et al.JMC,1987,30:1003,II相代谢稳定性：阻止酚性羟基的葡醛酸化,酚羟基易发生II相代谢的葡醛酸化，生物利用度低，可在邻位引入拉电子基团如氰基，降低电性，增加位阻，减少II相代谢。,酚基可用环脲或环硫脲等排替换，提高生物利用度和稳定性。,Ki(D1)=1.2 nM Ki(D5)-2.0 nM%F=0.6%AUC0-6h=0.16h g/mL,Ki(D1)=7.0 nM Ki(D5)=4.2 nM%F=87%AUC0-6h=5.9h g/mL,Wu WL et al.JMC,2005,48:680,易葡醛酸化,酚羟基用环脲替换的另一个实例,Mewshaw RE et al.Bioorg Med Chem Lett,2002,12:271-274,多巴胺D2受体部分激动剂，羟基用环脲代替，羰基拉电子效应提高了N-H的离解性，模拟酚羟基，降低了II相代谢。,苯酚和儿茶酚的电子等排体,FTase IC50 1.9 nM 3.5 nM 54 nM,hERG IP 440 nM 4700 nM 11000 nM,克服法呢基转移酶抑制剂的hERG作用,环合限制了构象，降低了与hERG的结合力。,Bell IM et al.3-Aminopyrrolidinone farnesyltransferase inhibitors:design of macrocyclic compounds with improved pharmacokinetics and excellent cell potency.J Med Chem,2002,45:2388-2409,克服抗HIV的CCR5抑制剂与hERG结合作用,Log D 未测 1.6 1.8 2.1,HIV IC50 2 M 8 M 14 M 2 M,hERG 80%30%14%0,（于300 nM的抑制率%）,Price DA et al.Overcoming hERG affinity in the discovery of the CCR5 antagonist maraviroc.Bioorg Med Chem Lett,2006,16:4633-4637,增加整体分子的log P有时并不提高与hERG的结合。例如为消除CCR5抑制剂的hERG活性，将苯并咪唑换成三氮唑，降低了-堆积作用环丁基用二氟环己基替换，增加了局部的极性，消除了与hERG结合力。,特非那定的甲基变成羧基（非索那定）消除hERG抑制。,hERG IC50 56 nM 23 M,这也是CYP代谢活化而生成的实例。特非那定于1998年停止使用。,神经肽Y5受体拮抗剂引入磺酰胺基消除hERG抑制,Blum CA et al.Design,synthesis and biological evaluation of substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1H-imidazole:potent and selective neuropeptide Y Y5-receptor atagonists.2004,47:2318-2325,消除对hERG的抑制作用,新颖性：苯并噁唑烷酮代替苯酚环,促代谢型谷氨酸受体5亚型(mGluR5)的选择性负性变构调节剂用于治疗焦虑症。,水杨酰胺变换成苯并噁唑，维持分子内氢键。结构新颖性。,Fenobam(老化合物),IC50=68 nM,RO0156(HTS),IC50=70 nM,IC50=65 nM,10 mg/kg，po,Ceccarelli SM,Jaeschke G,Buettelmann B et al.Rational design,synthesis,and structure-activity relationship of benzoxazolones:new potent mglu5 receptor antagonists based on the fenobam structure.Bioorg Med Chem Lett.2007,17:1302-1306,新颖性：药物模拟创新的前提,应用电子等排、优势结构或骨架迁越原理获得新化学实体。,抗炎药美洛昔康的芳环等排体泰诺昔康。,PDE5抑制剂由西地那非创制瓦德那非。,辉瑞1998 拜耳2003,辉瑞1979 罗氏1987,结构新颖性：获得知识产权,塞来昔布 罗非昔布 依他昔布 艾瑞昔布,COX-1为构成性酶，在大多数组织中稳定表达。,COX-2是构成性酶，也是诱导性酶。,在血管内皮细胞等组织中正常表达，而且当受到多种刺激后可在局部组织中诱导表达。,过分和长时间抑制COX-2，使前列环素殆尽，血栓烷A2“猖獗”，引起心血管事件。,血栓烷A2(TxA2),前列环素(PGI2),收缩血管 促进血小板聚集,舒张血管 抑制血小板聚集,花生四烯酸(AA),适度抑制的理念指导选择候选药物,选择性程度,心血管风险,胃肠道风险,出血,溃疡,血栓,心肌梗塞,艾瑞昔布,NSAID和昔布类药物选择性抑制 与不良反应的关系,艾瑞昔布的十四年(1997-2011),关键决策：适度抑制指导选择候选药物。,产研结合，探索了适合于我国的新药创制的路径。,体验了顺利与挫折，新药创制的风险。,2011年获得SFDA批准。,积累了经验教训，仍有诸多不尽人意之为。,药物的化学结构承载了药理活性和成药性,先导物的优化是多目标或成多维度的优化。,活性、物化、生化、药代和安全性和谐共存于结构中，交错制约，往往需要综合总体效果。,药物化学和分子设计中，难度和技巧在于成药性的优化。在这个意义上，是药物化学的灵魂。,小结：多目标优化,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,