难溶性药物增溶技术研究进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,药物的溶解度,药物的溶解度是药物研究开发中必需要考虑的重要理化性质之一。,在药物设计初期必须进行溶解度筛选。,在制药领域，约有,40%,的药物由于水难溶性，使其在胃肠道溶解速率较慢，致使吸收受限。,药物的溶解度药物的溶解度是药物研究开发中必需要考虑的重要理化,1,药物的吸收,化合物只有被溶解，才能透过胃肠道的生物膜,药物的吸收化合物只有被溶解，才能透过胃肠道的生物膜,2,传统增溶方法,混合溶液、增溶剂、助溶剂。,可以有效增加药物的溶解度，但有些助溶剂的加入会影响药物的吸收、生理活性、毒性、刺激性、稳定性，增加制剂的刺激性或毒性。,传统增溶方法混合溶液、增溶剂、助溶剂。,3,增溶新技术,合成水溶性前药,微粉化技术,固体分散体技术,环糊精包合技术,微乳技术,脂质体技术,增溶新技术合成水溶性前药,4,合成水溶性前体药物,前药是在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可增加难溶性药物的水溶性。,合成水溶性前体药物前药是在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出,5,研究实例,Jun Ohwada,Sawako Ozawa,等。,目的：合成喜树碱衍生物的,PH,敏感性的水溶前药，并进行质量鉴定。,喜树碱,研究实例Jun Ohwada,Sawako Ozawa等。,6,研究实例,研究实例,7,研究实例,图三：,CPT-11,的主要缺点,研究实例图三：CPT-11的主要缺点,8,研究实例,研究实例,9,研究实例,研究实例,10,研究实例,结果 前药具有更高的水溶性,10mg/ml,，在,PH4,以下能够保持稳定，在体内生理,PH,条件下能快速生成喜树碱的类似物。表现出了更高的抗癌活性和更广的抗癌谱。,研究实例结果 前药具有更高的水溶性10mg/ml，在PH4,11,微粉化技术,微粉化技术是,20,世纪,70,年代以后为适应现代高新技术的发展而派生的一种物料加工新技术，采用微粉化技术降低粒径是提高难溶性药物溶解度行之有效的方法。,微粉化技术微粉化技术是20世纪70年代以后为适应现代高新技术,12,研究实例,微粉化原料药的比卡鲁胺片的溶出度研究,潘俊芳，方通等,方法：采用气流微粉化将比鲁卡胺原料药制成薄膜衣片，采用机械粉碎机将原料药制成普通片，与进口片进行溶出度比较。,研究实例微粉化原料药的比卡鲁胺片的溶出度研究,13,研究实例,研究实例,14,研究实例,结果：微粉化自制片达到进口片的效果，未经微粉化自制片溶出度极差。,研究实例结果：微粉化自制片达到进口片的效果，未经微粉化自制片,15,固体分散体技术,固体分散体,(solid dispersion,，,SD),系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系。,制成固体分散体后，药物一般由晶体状态转变为无定形态，通过水溶性聚合物增加了药物的润湿性和分散性，再加上聚合物的胶束增溶作用和药物与聚合物分子间的一些相互作用，使药物溶解度和溶出速率增加，生物利用度得以提高。,固体分散体技术固体分散体(solid dispersion，,16,研究实例,Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine,Hajime Konno,Tetsurou Handa,方法 比较,PVP,（聚乙烯吡咯烷酮）、,HPMC,（羟丙基甲基纤维素）、,HPMCAS,（醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯）,-,非洛地平固体分散体的增溶特性。,研究实例Effect of polymer type on,17,研究实例,Added polymer,Solubility of felodipine in test fluid pH 6.8,Without polymer,1mg/mL PVP,1mg/mL HPMCAS,1mg/mL HPMC,Solubility(g/mL),0.94(0.08),0.98(0.09),1.01(0.11),1.00(0.10),非洛地平,研究实例Added polymerSolubility of,18,研究实例,研究实例,19,研究实例,研究实例,20,研究实例,结论,HPMCAS,在增溶非洛地平和抑制其结晶的能力最强，,PVP,的能力最差。,研究实例结论 HPMCAS在增溶非洛地平和抑制其结晶的能力最,21,环糊精包合技术,难溶性药物与环糊精形成包合物后，药物分子被包合于环糊精分子空腔中，由于药物分散度的提高和包合物良好的可润湿性，药物溶解度得以提高，其体外溶出特性和人体生物利用度也从而得到改善。,环糊精包合技术难溶性药物与环糊精形成包合物后，药物分子被包合,22,研究实例,Bo Yang,Jun Lin,等,研究了,-,环糊精对蒿甲醚的增溶机制,结果 蒿甲醚的溶解度明显增加，抗疟疾能力增强。,Chart 1.The structure of ATM.,研究实例Bo Yang,Jun Lin等Chart 1,23,研究实例,Chart 2.The structure of HPCD.,研究实例Chart 2.The structure of,24,研究实例,Figure 1.Phase-solubility diagram for the HPCD/ATM hostguest system at 25C.,研究实例Figure 1.Phase-solubility,25,微乳技术,微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相在适当比例条件下自发形成的澄清透明体系，其乳滴的粒径只有10100nm。,O/W型微乳是水难溶性药物的良好载体，它对药物的增溶不仅是表面活性剂的作用，更具有其内核油相的作用。,微乳技术微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相在适当比,26,研究实例,汪圣华，赵姗等,考察自微乳载药系统(SMEDDS)对丹参酮的增溶和吸收的影响,，,以指导丹参,酮,-,SMEDDS处方的选择,。,结果,:,丹参总酮在,SMEDDS,溶液中的溶解度是水中的,10,倍，胶束中的,2.5,倍。,结论,:SMEDDS,能显著增加丹参酮的溶解度和在大鼠小肠的吸收，且,SMEDDS,处方中,MCT,能促进丹参酮的增溶和吸收。,研究实例汪圣华，赵姗等,27,脂质体技术,脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体，脂质体是双分子类脂组成的封闭膜性微球，其结构类似于生物膜。脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中，从而增加药物溶解度；同时，脂质体具有一定的靶向性，可以改变被包封药物的体内分布，提高药物治疗指数，降低药物毒性。,脂质体技术脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体，,28,结语,制剂增溶新技术不断涌现，并表现了非常好的应用前景。,但针对某一药物，应根据其结构特点、理化性质、剂量、剂型、临床需求和制剂成本等因素综合考虑，选择适宜增溶技术，改善水难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高其生物利用度和疗效。,结语制剂增溶新技术不断涌现，并表现了非常好的应用前景。,29,参考文献,1,张波，张东娜，王洪权，等。难溶性药物的增容技术的研究进展,J,。解放军药学学报，,2009,，,25,（,5,）：,425,2,李华龙，尹东东，王杏林。难溶性药物的制剂增溶技术及应用,J,。天津药学，,2010,，,22,（,1,）：,60,3,马世堂，刘培勋，徐阳，等。难溶性药物增溶研究进展,J.Herald of Medcine,2009,28(8):1052,4 Jun Ohwada,Sawako Ozawa,Masami Kohchi,et al.Synthesis and biological activities of a pH-dependently activated water-soluble prodrug of a novel hexacyclic camptothecin analogJ.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2009(19):2772,5,潘俊芳，方通，王龙，等。微粉化原料药的比卡鲁胺片的溶出度研究,J,。药物分析杂志，,2008,，,28,（,10,）：,1658,6 Hajime Konno,Tetsurou Handa,David E.Alonzo,et al.Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipineJ.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.2008(70):493,7 Yong-Zhong Du,Jia-Guo Xu,Ling Wang,et al.Preparation and characteristics of hydroxypropyl-cyclodextrin polymeric nanocapsules loading nimodipineJ.European Journal,2009(45):1397,8,汪圣华，赵姗，杨荣平，等。自微乳载药系统（,SMEDDS,）用于丹参酮的增溶及吸收研究,J.,中国中药杂志，,2010,，,35,（,9,）：,1119,参考文献1 张波，张东娜，王洪权，等。难溶性药物的增,30,The end!,Thank you.,The end!,31,