哮喘患儿的糖皮质激素受体与糖皮质激素治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,哮,喘 的 研 究 进 展,苏州儿童医院 徐仑,1,哮 喘 的 研 究 进 展苏州儿童医院 徐仑1,定义,支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分共同参与的气道,慢性炎症性,疾病。,这种慢性炎症导致,气道高反应性,，当接触多种,刺激因素,时，气道发生,阻塞,和,气流受限,，出现反复发作的,喘息、气促、胸闷、咳嗽,等症状，常在夜间和/或清晨发作或加剧，,多数患者,可经治疗,缓解,或,自行缓解,。,2,定义 支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分共同参与的气道慢性,提 纲,1、哮喘的严重性,值得关注,2、,基因单核苷酸多态性,是哮喘不同表现的根据,3、气道高反应性是由,免疫学致病机理,左右,4、,婴幼儿的喘息并非都是哮喘,5、,注重实效,的哮喘治疗原则(GINA),6、激素治疗中为何会出现,激素抵抗,7、,2受体激动剂会,诱导受体耐受,8、脱敏治疗,可以,调节,Th1/Th2的平衡,3,提 纲1、哮喘的严重性值得关注3,1、哮喘的严重性值得关注,世界各国,哮喘的患病率都有所,增加,每年死于哮喘病的人数也有所,增加,缺课时间和经济负担也有所,增加,巴布亚新几内亚,哮喘的患病率,几乎为,零,4,1、哮喘的严重性值得关注 世界各国哮喘的患病率都有所增加4,2、基因,单核苷酸多态性是,哮喘不同表现的根据,哮喘是多基因、常染色体、显性遗传病,2003年人类基因组序列计划已鉴定出,20多个,不同染色体与哮喘有关的区域 如,2q,14,5q,31 32、35,6p 10q,11 12,11q 12q,13q14,16q 17q,20p,等,被克隆的有,3个,，,20p,上的ADAM33、,13q14,上的PDH11、,2q14,上的DPP10,人GCR基因定位,于,第5号染色体,上，转录时形成两种mRNA,2受体的基因,编码在,第5条染色体q31 q32上,人们发现2受体基因存在着,9个突变位点,（单核苷酸多态性）,免疫调节基因,位于,第2条染色体q13-q21,白三烯合成相关的基因,位于10q11 12和5q35上,5,2、基因单核苷酸多态性是哮喘不同表现的根据,2,受体的遗传多态性与哮喘,2,受体的基因编码在第5条染色体q31 q32上 人们发现,2,受体基因存在着,9个突变位点,需要,持续口服激素,才能控制症状的哮喘患者中75是Arg16而非Gly16纯合子个体,夜间哮喘,组Arg16Gly等位基因出现的频率显著高于非夜间哮喘组,重度哮喘,患者尸检肺中发现,2,RmRNA水平明显下降,6,2受体的遗传多态性与哮喘6,哮喘的本质是气道慢性变态反应性炎症 参与炎症反应的细胞因子30多个、炎性介质 30多个、粘附分子10多个，参与的细胞有各种炎性细胞和结构细胞,哮喘的,特征,是,气道高反应性,哮喘形成的气道,流速受限,是,可逆的,哮喘形成的气道,重塑,也是,可逆的,2受体基因的第16和27编码基因的多态性，与青春期后发作的哮喘有关 激素2受体、激素,白三烯调节剂,激素 氨茶碱治疗有关,7,哮喘的本质是气道慢性变态反应性炎症 参与炎症反,父母一方,有哮喘，有,25%,的孩子以后可发生哮喘,父母双方,都有哮喘则,50%,子女有哮喘,哮喘可以在,任何年龄发生,30%病人在,1岁时,有哮喘症状，多有家属哮喘及其他过敏性疾病史,8090%的哮喘儿童他们的首次哮喘症状发生在,45y以前,常年发作,多于季节性发作？,哮喘发生开始的年龄,早或晚与哮喘患儿的,预后,并无明确的关系,长期研究指出,50%哮喘患儿在1020岁内症状消失,但到成人期还是会有发作的可能,8,父母一方有哮喘，有25%的孩,3、气道高反应性是由,免疫学致病机理左右的,定义,：,变态反应（过敏反应）即对异己物质的不正常的免疫应答,Th1细胞在早期能否保留对,IL-4,的反应？,Th2细胞在早期能否保留对,IL-12,的反应？,取决于,细胞因子微环境,。这种细胞因子微环境,左右,着Th1/Th2的,漂移,情况。所以，以Th1/Th2为,中心,的免疫应答反应能更准确的反映,免疫学致病机理,9,3、气道高反应性是由免疫学致病机理左右的 定义：变态反,Th1,Th2,炎症,哮喘,Th0,CD3 CD4,细胞,IL-3、GM-CSF、TNF-a,IL-2、IFN-r、IL-4、IL-10,IL-4、IL-5、IL-6,IL-9、IL-10、IL-13,GM-CSF、TGF-,IL-2,IFN-,TNF-,10,Th1Th2炎症哮喘Th0CD3 CD4 细胞IL-,Th1/Th2平衡消长,开始于母体子宫内,T 细胞对环境变应原免疫的发展，开始于,母体子宫内,，导致Th0细胞,弱激活,，使Th0细胞向,Th2 细胞转化,。,生后,，弱激活的Th0细胞受到（环境）变应原的反复刺激，以及Th1/Th2细胞亚群间的竞争交叉调节，使大多数人在,食物变应原,的刺激下，导致免疫应答,下调,，在,吸入变应原,的刺激下，选择,长寿记忆细胞群,对,正常人,（非特应性者）几乎毫无例外的向,Th1细胞转化,，表明胎内Th2细胞导向性应答被免疫漂移扭转成正常情况,11,Th1/Th2平衡消长开始于母体子宫内 T,4、婴幼儿的喘息并非都是哮喘,喘息是不是哮喘？至少要考虑4个因素,1、有无,特应性的体质,过敏试验,2、有无,气道高反应性,激发试验,3、是否在,感染中伴喘,病毒感染,4、气道的,生理特点,2岁以前,12,4、婴幼儿的喘息并非都是哮喘喘息是不是哮喘？至少要考虑4个因,其生理根据是,气道,高反应性和,气道,机械因素,都可造成喘息,支气管的收缩:大气道（2mm）及小气道（2mm）都会受到不同程度的影响，表现为支气管的收缩,。运动、吸入自然界中的一些强气味及刺激性气味，都可以诱发哮喘，可以表现出症状也可以不表现出症状，都要作预防性治疗,气道机械因素:新生儿终末细支气管的直径是0.1mm、2岁时为0.14mm、10岁时为0.16mm，而成人则是0.2mm,13,其生理根据是13,美国Martineze教授从1980年2003年对1200多例小儿进行,长达23年的前瞻性研究,，在儿童喘息性疾病的,危险因子、基因研究、肺功能、免疫功能,等方面取得了极其丰富的信息，特别,对儿童喘息的表型作了详尽的描述,，对儿童哮喘及喘息性疾病的研究具有里程碑意义。Martineze认为，小儿喘息主要,有3种表型,14,美国Martineze教授从1980年2003年对,1.婴幼儿暂时性喘息,2.非过敏性持续性喘息,3.过敏性喘息哮喘,15,1.婴幼儿暂时性喘息15,1、,婴幼儿暂时性喘息,：3岁前有1次以上的喘息,到3岁就无喘息症状,，,生后第1年占80以上；第2年占60；第3年占3040属这种类型,危险因素,:与出生时肺功能低下，母亲怀孕时吸烟和年龄较轻有关,喘息的机制,:更多的是,气道机械因素,所致，个体的,过敏证据少,。支气管及细支气管的粗细同肺功能关系密切,16,1、婴幼儿暂时性喘息：3岁前有1次以上的喘息到3岁就,2、,非过敏性持续性喘息,：,喘息症状持续到3岁以上,，其中,40为非过敏性喘息,喘息的机制,：它与,早期RSV的下呼吸道感染有关,，,某些患儿仅间隙性地在病毒感染时发作喘息症状，并随年龄的增长症状逐步缓解，,这可能是一种,免疫记忆现象,，也可能是病毒感染对气道上皮及,气道神经组织,作用的结果,其治疗的重点是,抗病毒治疗和强化激素抗炎治疗，口服泼尼松可以显著降低急诊率和住院率,17,2、非过敏性持续性喘息：喘息症状持续到3岁以上，,3、,过敏性喘息即真正意义上的哮喘,：,可分为,早发性,(即3岁前)和,晚发性,(即3岁后)2种。两类型在6岁时表现,对常见吸入过敏原过敏,，但早发性的患儿表现为,低下的肺功能,和,最高的IgE滴度,危险因素：,生后3年内，早发的喘息症状和早期的致敏是和肺功能损伤有关,。,特应性表现明显、喘息症状持续的患者，应强调及早并,坚持长期吸入糖皮质激素,18,3、过敏性喘息即真正意义上的哮喘：18,过敏性哮喘,入选患儿的,标准,为：在过去1年内有3次以上的喘息发作，,加上,以下,1项主要指标,或,2项次要指标,即可考虑将来发展为过敏性持续哮喘的可能性较大,主要指标,：本人有,过敏性皮炎史，,父母有,哮喘史,次要指标,：有与病毒感染,无关的喘息发作史,，外周血,嗜酸性白细胞增多,，有,过敏性鼻炎史,。,据Martineze统计，,符合上述条件者有,34,在613岁时仍有哮喘症状,；不具有上述条件者，,68,在学龄期无哮喘发作,19,过敏性哮喘19,婴幼儿的慢性咳嗽并非都是咳嗽变异性哮喘,支气管哮喘 胸腺肥大,咳嗽变异性哮喘 误吸(呛奶),过敏性咳嗽 主动脉压迫,后鼻孔滴流综合征 喉软骨发育不良,胃食道反流 气管支气管软骨发育不良,嗜酸性细胞性支气管炎,20,婴幼儿的慢性咳嗽并非都是咳嗽变异性哮喘支气管哮喘,5、注重实效的哮喘治GINA方案（全球哮喘防治的创意）,1,、吸入糖皮质激素类药物，以减轻因过敏而产生的气道炎症,（治本）,2,、吸入,2受体激动剂，以减轻因炎症而引起的气道平滑肌收缩,（治标）,3,、口服一种能增加,2受体数目的药物，以保证吸入,2受体激动剂的疗效,（辅助）,4,、注射一种免疫调节剂，以平衡身体Th1/Th2的免疫功能,（治本）,5,、减敏治疗（先做过敏原试验），以降低机体对过敏原的敏感性,（治本）,6,、避免与过敏原接触，以减少哮喘发作的机会,21,5、注重实效的哮喘治GINA方案（全球哮喘防治的创意）,哮喘阶梯治疗的16字口诀,两喷、吃注、一减、一免、阶梯治疗、可上可下,一喷激素类药物 辅舒酮、普米克、普米克都保,舒利迭、信必可（Symbicort）,一喷,受体激动剂 万托林,一吃,受体增量剂酮替芬,一注射免疫调节剂斯奇康（调节Th1/Th2平衡）,一减敏治疗（一定按标准进行）,一避免与过敏原接触（靠宣传管理）预防,22,哮喘阶梯治疗的16字口诀两喷、吃注、一减、一免、阶梯治疗、可,吸入,激素,类药物吸入,2,受体激动剂,吸入,溴化,异丙托品,，治疗,重症哮喘,有非常好的效果（可必特）,M受体拮抗剂,：溴化异丙托品,具有较强的抗胆碱作用，较阿托品强12倍,对支气管平滑肌M受体有较高的选择性,不增加痰液的粘度,对不能耐受2受体激动剂者尤为适用,23,吸入激素类药物吸入2受体激动剂 吸入溴化异,吸入型糖皮质激素（glucocorticoid,GCs)是治疗这种炎症并控制哮喘发作十分有效的,一线首选药物,。其疗效与吸入型糖皮质激素有关;与激素受体(GCR)有关。因此我们既要了解激素受体又要了解激素的有关特点，还要掌握好使用方法，才能使治疗发挥最大效能,6、激素治疗中为何会出现激素抵抗,24,吸入型糖皮质激素（glucocorticoid,糖皮质激素受体(GCR)与皮质激素(GCS)的抗炎作用,激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子,诱导型一氧化氮合成酶,环氧酶2(COX-2),磷脂酶 A,2,NK,2,-受体,内皮素-1,脂皮素-1,-受体,内核酶,中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,Barnes PJ.Am Rev Respir Dis 1990,.,胞膜,I-kB增加,NF-kB减少,弥散,结合,转移,结合,转录,诱生,负性GRE-GCS,反应分子,GRE-GCS,反应分子,两个蛋白,GCR-蛋白,能与激素结合,GCR-蛋白,能与DNA结合,三个区,“GCs结合区”,“调节区”,“DNA结合区”,T1激活区,：,一旦与DNA相结合,即被激活,T2激活区,：,是GCR信号传导到细胞,核内的重要区域,I型部分抵抗,II型完全抵抗,25,糖皮质激素受体(GCR)与皮质激素(GCS)的抗炎作用激素受,激素抵抗型哮喘的发生及处理,激素对绝大多数哮喘患者是有效的，大约有,0.1%,的病人没有效，这部分病人称做,激素抵抗型哮喘,(stiroid resistant asthma,SRA)，这种情况与激素受体关系密切。,1996年Woolcock将,激素抵抗型哮喘分为两型,获得型 ,原发型,26,激素抵抗型哮喘的发生及处理26,I型为部分激素抵抗型,：是,获得性,的,外周血中,GCR-(,糖皮质激素受体,)数量明显增高,GCR-,a,与DNA的结合明显减少,说明GCR-可干扰GCR-a与DNA的结合,提示型SRAGCR与DNA的结合下降,I 型SRA,需要长期大剂量,使用GCS才能控制症状,II型为完全激素抵抗型,：是,原发性,的结合缺陷,II型SRA对GCS治疗完全无效,故多数学者主张应尽早,停用GCS,27,I型为部分激素抵抗型：是获得性的27,目前能够既减少GCs剂量又能够控制症状的药物有,白细胞三烯拮抗,剂孟鲁斯特和扎鲁斯特,氨茶碱,色甘酸钠,奈多罗米钠,免疫球蛋白,28,目前能够既减少GCs剂量又能够控制症状的药物,理想的吸入糖皮质激素需具有的5个特点,特点,高,脂溶性,，迅速进入细胞,高,受体选择性,高,受体亲,合力并结合持久,高,局部抗炎活性,高,肝脏首过代谢率,无,活性代谢产物,益处,快，,迅速起效,好，,发挥抗炎好,久，,在肺部作用持久,著，,临床疗效显著,少，,全身副作用少,29,理想的吸入糖皮质激素需具有的5个特点 特点 益处29,目前国内临床常用的吸入型糖皮质激素有三种,：,二丙酸倍氯松,（BDP,必可酮),布地奈德,(BUD,普米克),丙酸氟替卡松,(FP,辅舒酮),舒利迭（,丙酸氟替卡松125g,沙美特罗50g,）,信必可（,布地奈德80g,福莫特罗4.5g,）,30,目前国内临床常用的吸入型糖皮质激素有三种：,三种常用吸入型糖皮质激素特性比较,比 较 二丙酸倍氯米松(BDP,必可酮,）,布地奈德(BUD,普米克,)丙酸氟替卡松(FP,辅舒酮,),受体亲和力,低,=bud的1/23,fp的1/45,高,介于bdp/fp之间,高,于BDP/BUD,肺内沉积率,低,于BUD/FP,高,低,于BUD,水溶性,低,为0.1mg/L,高,为14mg/L,极低,只有0.04mg/L,t1/2,短,2.8h,长,结合物18h,中,14.4h,粘膜结合力,结合少滞留时间,短,结合多滞留时间,长,浓度低结合,少,局部抗炎作用,较BUD/FP,弱,较BDP,强,较FP弱,强,于BDP/BUD,生物利用度,20%,易入循环 6-10%,较少进入循环 约16%,清除速率,低,仅0.18L/min,高,约为1.4L/min,较高,约为1.4L/min,分布容积,1.3L/kg 2.7L/kg 3.18L/kg,31,三种常用吸入型糖皮质激素特性比较 比 较 二丙酸倍,炎,症,细,胞,细胞因子,糖皮质激素,结,构,细,胞,。,。,。,。,。,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细胞,气道平滑肌,腺体,细胞因子介质,渗漏,受体,腺体分泌,数量,（凋亡）,数量,细胞因子,数量,糖皮质激素针对气道炎症反应的靶细胞,Barnes PJ.Am Rev Respir 1992.,32,炎 细胞因子糖皮质激素结。嗜酸性细胞-淋巴细胞肥,目前已知呼吸道内至少有4种受体,受体,受体,受体,受体,这4种受体都与呼吸功能有关,2,受体的基因已被克隆和序列化，目前已被证实,7、,2,受体激动剂会诱导受体耐受,33,目前已知呼吸道内至少有4种受体7、2受体激动剂会诱导受体耐,受体，从气管到末梢细支气管平滑肌细胞上的受体密度越来越高 其中,90的受体是,2,亚型,10%是,1,受体,1,受体,介导的支气管平滑肌松弛 是靠交感神经刺激起反应的 故属于,神经元受体,2,受体,则靠肾上腺素或外源性肾上腺素能激动剂的作用起反应 故属于,激素受体,治疗效果与受体的,数目,成正比,许多介质、激素具有调节靶细胞受体数目的功能。使相应的受体减少,向下调节,(Down-regulation),使受体数目增多-称为,向上调节,(Up-regulation),34,受体，从气管到末梢细支气管平滑肌细胞上的受体密,影响细胞膜上受体密度的因素很多:,细胞的周期变化,儿茶酚胺失效的自身调节,甲状腺和肾上腺皮质激素,(4)抗受体的循环性自身抗体会影响细胞膜上受体的密度,年龄,是受体密度和功能的决定因素，未成熟儿和新生儿受体的密度以及与异丙肾上腺素或外源性肾上腺素的反应能力，,均随年龄的增加而增加,，,到学龄期才达到成人水平。,某些病理状态下,受体数目也是可变的,35,影响细胞膜上受体密度的因素很多:35,2,受体的结构和作用机理 ,2,受体是一种完整的膜蛋白，系单个多肽链，由413个氨基酸组成，分子量为6400D。具有7个呈螺旋的,疏水跨膜区，每个跨膜区由2030个氨基酸组成，N-末端在细胞外，含两个糖基化的天氡酰胺，C-末端在细胞内，为三个环状结构。跨膜区本身与配基结合密切相关，而胞浆区与,鸟苷酸结合调节蛋白(Gs蛋白),相互作用,细胞膜,7个呈螺旋的疏水跨膜区,由2030个氨基酸组成,N-末端在细胞外,C-末端在细胞,内,三个环状结构,2,受体模式图,36,2受体的结构和作用机理 2受体是一种完整的膜蛋,2受体作用机制模式图,2,受体激动剂与2受体结合，通过G蛋白耦联传递信息，激活腺苷酸环化酶(AC)促进ATP转变为c-AMP，使平滑肌细胞内c-AMP增高 c-AMP作为第二信使，激活蛋白磷酸酶，使底物磷酸化，使细胞内游离钙减少，引起支气管平滑肌松弛，并抑制肥大细胞释放介质,2,受体激动剂,2受体拮抗剂,G蛋白,腺苷酸环化酶,2,受体,使底物磷酸化,使细胞内游离钙减少，,引起支气管平滑肌松弛，,并抑制肥大细胞释放介质,增加细胞内质网对,钙的吸收,抑制钙向细胞内流,鸟苷酸结合蛋白,鸟苷酸结合调节蛋白,与细胞膜上钾通道相互作用，而产生松弛平滑肌效应,37,2受体作用机制模式图 2受体激动剂与2受体,受体数目或功能的异常，大致有三种情况,：,受体反应性,降低,或,受体缺陷(多态性),。给同样的受体激动剂，哮喘患者血清c-AMP的上升幅度低于正常人,受体,由受体转变为受体,。有人检测哮喘动物肺组织均浆中受体数目增多，受体数目减少，/比值异常，正常动物为1:30，哮喘动物为1:12，提高了2.5倍，推测哮喘时受体可能转变为受体，将哮喘病人的淋巴细胞与氢化可地松一起培养，再进行结合实验，可见已经降低的/比值又恢复正常，间接地支持受体可能变为受体的推断,自家抗体破坏了受体与配基的结合,。有人在过敏性鼻炎和哮喘病人血清中检测到抗受体的抗体，这种抗体可抑制受体与配基结合，导致疾病的发生,38,受,糖皮质激素,在过量的儿茶酚胺影响下，能抑制受体的内在化，,增加细胞表面受体的数目,，增加受体与腺苷酸环化酶的结合，因此糖皮质激素除了抗炎作用以外，对受体具有,向上调节,的作用。,酮替芬,为1受体拮抗剂，,因其平喘作用甚微，已不用,，但近年来知道此药尚,能消除2受体对其激动剂的耐受性，提高2受体的敏感性,，故常将其与2受体激动剂合用,如何提高,2受体的数目？,39,糖皮质激素在过量的儿茶酚胺影响下，能抑,表1,肾上腺素能受体在呼吸道的功能,细胞类型 作 用 受体亚型,呼吸道平滑肌细胞,松弛作用 ,2,收缩作用 ,1,肥大细胞,抑制介质的释放 ,2,支气管小血管,阻止渗漏 ,2,收缩作用 ,1,上皮细胞,增加液体运输 ,2,粘膜下腺体,增加分泌,1,2,抑制分泌 ,1,型肺泡细胞,增加液体再吸收,1,型肺泡细胞,合成肺表面活性物质 ,2,型肺泡细胞,增加液体 ,1,2,40,表1 肾上腺素能受体在呼吸道的功能,表2,2,肾上腺素能受体激动剂,药 物,2受体特异性 高峰作用时间/分 ug/喷入次数/日,作用开始/分 持续作用/h,异丙肾(isoproterenol)无 3 15 1 250/2次/日,异他林(isoetharine)有 10 30 23 680/2次/日,奥西那林(orciproterenol)有 10 45 36 1300/2次/日,特布他林(terbutaline)有 10 60 46 400/2次/日,沙丁胺醇(salbutamol)有 10 60 46 180/2次/日,吡布特罗(bibuterol)有 10 60 46 400/2次/日,比托特罗(bitoterol)有 10 60 38 1050/3次/日,非诺特罗(firoterol)有 10 60 48 400/2次/日,沙美特罗(salmeterol)有 10 60 810 50/次/日,福莫特罗(formoterol)有 10 60 810 12/次/日,41,表2,8、减（脱）敏治疗,可以调节,Th1/Th2的平衡,低剂量、低浓度抗原,，IL-1/IL-18 NF-kB促进IFN-r、IL-12、在活化转录因子Stat4的激活下,IL-4减少,、保留了IL-4R(,Th1,)，,促使TH1细胞增加,，,导致免疫耐受，,为脱敏治疗提供了理论依据,高剂量、高浓度抗原,，IL-1/IL-18 NF-kB减少IFN-r、IL-12、在活化转录因子Stat6的激活下,IL-4增加,、未保留了IL-12R(,Th2,)，,促使TH2细胞增加,。Fas（促凋亡基因）受体功能减弱，,失去免疫耐受,42,8、减（脱）敏治疗可以调节Th1/Th2的平衡 低剂,免疫治疗的名称,变应原特异性免疫治疗,(,Specific allergy,immunnotherapy,SIT),特异性变态反应疫苗治疗,（Specific allergy vaccination,SAV）,减（脱）敏治疗,（Hyposensitigation therapy）,变应原免疫治疗,（Allergen immunnotherapy）,变应病治疗疫苗,（,Therapeutic vaccines for allergic diseases）,变应原疫苗治疗,（allergen vaccine）,它的治疗,靶标,是,Th1/Th2失衡,43,免疫治疗的名称变应原特异性免疫治疗(Specific al,变应原,疫苗有,：,尘螨、花粉、真菌、动物毛发及皮屑是有效的,疫苗的,制剂,有：,聚合变应原,修饰变应原,（类变应原）,变应原肠溶微胶囊,脂质体包裹变应原,变应原免疫复合物,重组变应原多肽片段,等疫苗,44,变应原疫苗有：44,过敏反应与溶剂密切相关！,变应原,用水作溶剂,注射，,易诱导速发型休克反应,用溶酶作溶剂,，,不会发生副反应和远期不良反应,SIT(变应原特异性免疫治疗)是安全有效的,由于免疫细胞具有,免疫记忆 减（脱）敏治疗,很快见效 这是近几十年的历史所证实的,45,过敏反应与溶剂密切相关！45,SIT的,途径,：,皮下注射、舌下含、口服、滴鼻、透皮等,SIT的,适应症,：,IgE介导的变态反应性哮喘、鼻炎、球结膜炎,SIT的,年龄限制,：,以往将年龄限制在5岁以上儿童，近年来已有非常多的论文建议,可在1岁或更小的年龄进行SAV治疗,。SIT要求儿童及其家长不要中断治疗，这是治疗成功的关键,46,SIT的途径：46,特异性免疫治疗的有效机理,公认的机制：,造成,CD4+T,细胞无反应性或,凋亡,调节,Th1/Th2平衡,，造成“免疫,漂移,”,作用于B细胞，诱导,IgE向IgG,(主要是IgG4)发生,类别转换,作用于抗原,呈递细胞,，使之发生“,呈递偏离,”,抑制效应细胞,如嗜酸性粒细胞、肥大细胞等，产生直接的抗炎效应,最主要的是使,Th2 细胞,发生,凋亡,，使T细胞出现无能反应，以致出现免疫耐受性，并保护特异性Th1细胞使其占优势，,从而达到Th1/Th2比例失衡的应答“正规化”,47,特异性免疫治疗的有效机理 公认的机制：47,正规化的证据是,:,IL-4 和IL-5显著减少,IL-2、IL-12和IFN-r水平显著上升,IgG4上升,协同刺激分子CD28/B7及CD40/CD40L表达下调,IgE水平下降,最终降低了对变应原的反应,48,正规化的证据是:48,Oslen等用尘螨做SIT，其研究结果显示,有效地控制症状（症状评分和肺功能）,减少用药,降低气道高反应性,影响变态反应的自然进程,阻断由变应性鼻炎发展为哮喘,预防出现新的致敏变应原,停药后能长时间维持疗效,所以，1998年WHO发布的指导性文件(Position Paper)充分肯定其疗效并指出,“SIT是除避免接触变应原外能够影响变态反应疾病自然进程的唯一治疗手段”,49,Oslen等用尘螨做SIT，其研究结果显示49,哮喘治疗基本药物,肾上腺皮质激素 可的松类,2,肾上腺素能激动剂 肾上腺素类,M受体拮抗剂 溴化异丙托品类,50,哮喘治疗基本药物肾上腺皮质激素 可的松类50,婴幼儿其他喘息性疾病治疗原则,喘息性支气管炎,支气管肺炎（喘型）喘肺,毛细支气管炎,均属于暂时性或非过敏性持续性喘息,需,病因治疗 平喘 止咳 对症,51,婴幼儿其他喘息性疾病治疗原则喘息性支气管炎51,加压雾化药物,普米克令舒,（布地缩松 布地萘德）,1mg/2ml 成人 12Y 1-2mg Bid,婴幼儿 0.5mg Bid,可必特,（复方异丙托溴胺）,异丙托溴胺,拮抗迷走神经释放乙烯胆碱抑制迷走神经的反射,阻止乙烯胆碱与支气管平滑肌上的毒蕈碱样受体作用,作用于肺部扩张支气管平滑肌 不作用于全身,减少分泌 不口渴,沙丁胺醇,2,肾上腺素能受体激动剂,作用于支气管所有平滑肌拮抗支气管收缩,1mg/2ml 同上,1mg/2m,52,加压雾化药物普米克令舒（布地缩松 布地萘德）1mg/2m52,常用配伍,令舒（普米克令舒）,+,可必特,令舒,+,万托林（喘乐宁）异丙肾上腺素,洗脸,漱口,53,常用配伍令舒（普米克令舒）+可必特53,谢谢,54,谢谢54,