药物合成第三章降级反应(pcy)课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章,药物碳架的形成,降,级反应,第三章 药物碳架的形成 降级反应,1,降级反应,通过断裂前体分子骨架中某些部位的碳碳键，使分子中碳链缩短的反应称为降级反应。,实施手段:,可通过氧化、氢解、脱羧、热解、重排等反应实现。,降级反应 通过断裂前体分子骨架中某些部,2,本章讲授内容,不饱和烃类的断裂氧化,邻二醇的断裂氧化,卤仿反应,羟基（羰基）酸的降解反应,羟基（羰基）酸的降解反应,醛糖的降解反应,Barbier-Wieland 反应,羧酸的氧化脱羧反应,本章讲授内容不饱和烃类的断裂氧化,3,31 不饱和烃类的断裂氧化,3.1.1 用高锰酸钾盐氧化,a.是一种通用氧化剂，可以氧化各种可以被氧化的基团,。,能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。,b.碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能：,31 不饱和烃类的断裂氧化 3.1.1 用高锰酸钾盐,4,产率:,高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂。比较有实用价值的是,末端或对称,烯、炔烃的氧化。,反应条件：水相：,KMnO,4,/H,2,O,or,NaMnO,4/,H,2,O,有机溶剂中：,四烷基胺高锰酸盐 R,4,NX/KMnO,4,产率:高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂,5,脂溶性烯烃：,用,R,4,NX/KMnO,4,氧化收率高于在水中或Ac,2,O中.,产率：,水中不稳定的烯烃：,在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行断裂氧化，如：,脂溶性烯烃：用R4NX/KMnO4 氧化收率高于在水中或Ac,6,水不溶性的烯烃,：,KMnO,4,/H,2,O/PTC,PTC:冠醚，季铵盐、季磷盐等,可提高收率。,高锰酸盐氧化剂的缺点：,选择性差，会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化；,反应中产生大量的MnO,2,除增加后处理的困难外，还会吸附产物等。,水不溶性的烯烃：KMnO4/H2O/PTC 高,7,Lemieux试剂,反应机理：,高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇，过碘酸根使之进一步断裂氧化。同时，过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根，能反复使用。,_,Lemieux试剂,（NaIO,4,：KMnO,4,=6:1),本法反应条件温和，收率高。,应用：用于合成、双键位置和含量测定。,Lemieux试剂反应机理：高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇，过,8,Lemieux试剂的化学选择性：,对伯醇羟基和乙酰氧基无影响。,Lemieux试剂的化学选择性：对伯醇羟基和乙酰氧基无影响。,9,羧酸类化合物,醛类化合物,？,羧酸类化合物醛类化合物？,10,3.1.2 用臭氧氧化分解,O,3,是强氧化剂，在低温下能与烯烃反应，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂，在低温下通入含有2%10%O,3,的氧气。,反应机理：,臭氧化物,Ozonide过氧化物,3.1.2 用臭氧氧化分解 O3是强氧化剂，在低温,11,臭氧化物中间体,的分解方式：,氧化分解用,H,2,O,2,、RCO,3,H,分解,生成RCOOH 或 RCOR。,还原分解用,Zn/AcOH、亚磷酸三酯,(MeO),3,P、二甲硫醚（Me,2,S),生成RCHO或,强还原剂,NaBH,4,生成为ROH,NaBH,4,臭氧化物中间体氧化分解用H2O2、RCO3H 分解还原分,12,反应的选择性：,O,3,有亲电性，,位阻较小电子密度较高的双键将被优先氧化，,如：,与烯键相比，芳环和芳杂环一般难与臭氧反应，故具有不饱和侧链的芳环化合物，,不饱和侧链可被选择性氧化。,反应的选择性：O3有亲电性，位阻较小电子密度较高的,13,例,分析,合成,例分析合成,14,3.1.3 芳环的侧链氧化和开环氧化,试 剂：,高锰酸钾、重铬酸钾均为常用的氧化剂.,反应特点：,不论侧链长短，最终都只保留一个碳，并转变为羧基。反应机理认为反应可能是从,C,开始,。,所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒！,反应的选择性：,1。芳环上有吸电子基团，铬酸氧化比高锰酸钾,结果更好。,3.1.3 芳环的侧链氧化和开环氧化试 剂：高,15,反应的选择性：,2。,稠环芳烃和苯稠杂环化合物被氧化时，常常是电子密度较高的苯环被氧化开环成相应的邻二芳甲酸。例如：,3。,用高锰酸钾氧化时，较长的侧链可能比甲基氧化速度更快。,反应的选择性：3。用高锰酸钾氧化时，较长的侧链可能比,16,反向氧化,试剂：,催化量的RuO,4,和过碘酸钠,（RuO,4,的制备：过量过碘酸钠与RuO,2,在CCl,4,-H,2,O中进行。）,反应特点：比高锰酸钾温和，对原料破坏少，但反应时间长。,试剂可发生反向氧化，苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之,相连的侧链烷基。由此可以方便地合成一些特殊结构的羧酸。,反向氧化,17,32 邻二醇的断裂氧化,产物：,邻二醇的断裂氧化生成小分子的羰基化合物。,试剂：,最常用的试剂是,四乙酸铅和过碘酸,，邻二叔醇（频哪醇）也可用,铬酸,断裂氧化。,机理：,过碘酸环状中间体；四乙酸铅非环状中间体,32 邻二醇的断裂氧化 产物：邻二醇的断裂氧化生成小,18,可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有：,1，2-氨基醇，-羟基酸，-酮酸,-氨基酸，乙二胺,可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有：,1，2-氨基醇，-羟基醛（酮），-二酮,可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有：可与过碘酸发生断裂氧,19,药物合成第三章降级反应(pcy)课件,20,33 卤仿反应,卤仿反应的推广及其应用：,1.具有CH,3,CHOHH(R)结构的醇也可以发生卤仿反应。,33 卤仿反应卤仿反应的推广及其应用：,21,2.X,2,/NaOH试剂对,烯键不具加成、氧化作用,，因此，也可以经卤仿反应将不饱和甲基酮制备成降级的不饱和羧酸。例如：,3,.X,2,/NaOH试剂对,芳环上的-甲基和亚甲基有一定的氧化作用，对-二酮的活泼亚甲基也有氧化作用。,2.X2/NaOH试剂对烯键不具加成、氧化作用，因,22,34 -羟基（羰基）酸的降解反应,-羟基酸和-羰基酸在氧化体系中不稳定，易脱羧氧化成降级的羧酸和酮。,-羟基酸被Pb(OAc),4,氧化脱羧生成酮。,34 -羟基（羰基）酸的降解反应 -羟基酸和,23,-羟基酸与浓硫酸共热，发生分解，生成醛或酮及CO和H,2,O。如果用稀硫酸或用HCl加热处理，则分解为醛或酮和甲酸。,-羟基酸与浓硫酸共热，发生分解，生成醛或酮及CO和H,24,-羟基酸和-羰基酸在氧化体系中也不稳定，易脱羧氧化成降级的甲基酮。,35 -羟基（羰基）酸的降解反应,乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应：,酸式分解,酮式分解,-羟基酸和-羰基酸在氧化体系中也不稳定，易脱羧氧,25,乙酰乙酸乙酯,酰基化,衍生物的三种降解反应：,酮式分 解,酸式分 解,乙酰乙酸乙酯酰基化衍生物的三种降解反应：酮式分 解酸式分 解,26,3.6 醛糖降级反应,醛糖降级的方法有好几种，邬尔法，谢柏林法，罗夫芬顿法，卫门法等。下面仅介绍罗夫芬顿法：,实例：,3.6 醛糖降级反应 醛糖降级的方法有好几种，邬尔,27,3.7 Barbier-Wieland,（巴比尔威兰）,降解,Barbier-Wieland降解反应：,羧酸酯与苯基溴化镁反应，得到的叔醇受热脱水生成相同碳数的烯烃，继而用氧化剂（铬酸、氧化裂解，可形成比原来羧酸酯减少一个碳原子的羧酸。例如：,3.7 Barbier-Wieland（巴比尔威兰）降解,28,改良的Barbier-Wieland降解法：,一次减少三个碳原子。,过程：是将上述降解形成的烯烃中间体，用N-溴代丁二酰亚胺溴化其烯丙基位置，继而消除溴化氢，形成共轭双烯，最后氧化成减少三个碳原子的羧酸。,？,改良的Barbier-Wieland降解法：一次减少三个,29,3.12 羧酸的氧化脱羧,羧酸与四醋酸铅/X,2,作用，脱羧生成少一个碳原子的卤化物。,Pb(OAc),4,+4RCOOH 4(RCOO)Pb,(RCOO)Pb+2I,2,2RCOOI+2R+2CO,2,+PbI,2,R+RCOOI RI+CO,2,+R,3.12 羧酸的氧化脱羧 羧酸与四醋酸铅/X2作用，脱羧生成,30,Hansdicker(,汉斯狄克)反应：,羧酸银盐的氧化脱羧反应。,反应历程如下：,RCOOAg+Br,2,RCO-O-Br+AgBr,RCO-O-Br RCOO+Br,RCOO R+CO,2,R +RCO-O-Br RBr+RCOO,Hansdicker(汉斯狄克)反应：羧酸银盐的氧化脱羧反应,31,END,END,32,