药品质量管理课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药品生产质量管理,药品生产质量管理,1,第 一 部 分,现代质量管理,第 一 部 分现代质量管理,2,精品资料,精品资料,3,你怎么称呼老师？,如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？,你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？,教师的教鞭,“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘”,“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”,药品质量管理课件,4,一、,质量(,Quality),产品、过程或服务满足 规定要求（或,需要）的特征和特征总和。,需要：包括适用性、安全性、可用性、,可靠性和经济性等方面。,产品质量、工作质量、和工序质量,现代质量管理,一、质量(Quality)现代质量管理,5,二、质量管理(,QM Quality management),是对产品质量和影响产品质量的各项工,作进行科学管理的总称。包括质量体系、,质量控制和质量保证,方针,1,.,质量体系(,QS Quality System),为使整个质量管理领域中的质量职能活,动能够有效运转起来而建立的有机整体。,组织结构,现代质量管理,二、质量管理(QM Quality management,6,*,QS,的主要内容：,一是对具体作业技术和活动进行控,制即,QC，,二是使领导层信任而开展的,内部质量保证活动即内部的,QA。,2.,质量控制(,QC Quality control),作业技术和活动。,微生物学、物理学和化学检定等,现代质量管理,*QS的主要内容：现代质量管理,7,3.质量保证(,QA Quality Assurance),是质量管理的精髓，企业为用户在产品,质量方面提供的担保，保证用户购得的产,品在寿命期内质量可靠。,主要工作：,文件的制订、审查、监督和,成品的签发,内部质量保证,取得企业领导的的信任,外部质量保证,取得买方信任,现代质量管理,3.质量保证(QA Quality Assuranc,8,QM,方针,QS,组织结构,QC,作业技术和活动,QA,质量保证,它们之间有着相互依托、相互渗透的关系，,QM,除了制订质量方针外，还需建立,QS,；,而,QS,除了建立组织机构外，还包括,QA,、,QC,两方面的内容，这些总起来才组成,QM,的一个整体,4,.,QM,、,QS,、QC、QA,之间的关系,QMQSQCQA 它们之间有着相互依托、相,9,三、全面质量管理(,TQC Total Quality,Control),企业以质量为中心，有领导层负责，全员参,与的生产、经营全过程的管理。即把专业技术、,经营管理、数理统计和思想教育结合起来，建立,贯穿于产品质量形成的全过程的质量保证体系。,1.核心：,加强企业素质，提高质量，降低消耗，全面提,高企业和社会经济效益,现代质量管理,三、全面质量管理(TQC Total Quality 现,10,2.特点：（三全一多样：全员、全过程、全,面的质量管理，多样的管理技术和方法。）,从过去的事后检验“把关”为主,预防、改进为主,从管“结果”,为管“因素”,找出影响产品质量的各种因素，抓住主要,因素，发动全员各部门参加，运用科学管理,程序方法使生产经营所有活动均处于受控状,态，使企业联系成为一个紧密的整体。,现代质量管理,2.特点：（三全一多样：全员、全过程、全现代质量管理,11,3,.,基本工作方法：,PDCA,循环,计划(,plan),执行(,do,),检查(,check),处理(,action),四个阶段的顺序不断循环,(1)特点:,a.,各级都有,PDCA,循环；,b.,不断循环、不断上升，四个阶段周而复始的转动,，,每转动一次都有新的内容和目标，不断前进；,c,.,关键在于计划阶段,现代质量管理,3.基本工作方法：PDCA循环现代质量管理,12,(2)分为8个步骤：,P:,分析现状、,找出问题,分析产生问题原因,找,出主要原因,制订对策计划,D:,实施对策计划,C:,检查工作、调查效果,A,:,巩固措施、修订标准,提出存在问题,遗留问,题转到下一轮循环,现代质量管理,(2)分为8个步骤：现代质量管理,13,*,全面质量,管理使企业以最适质量、最优生产、最低消耗、最佳服务，获取最佳利益的管理方法。,一切为用户服务；,一切以预防为主；,一切用数据说话；,一切按,PDCA,循环办事,现代质量管理,*全面质量管理使企业以最适质量、最优生产、最低消耗、最佳服,14,四、质量保证体系,是运用系统的概念和方法，围绕提高产品质,量的共同目标，从企业整体出发，那企业各部门、,各环节严密的组织起来，规定它们在质量管理方,面的职责、要求和权限，并建立为组织和协调这,些活动以及相互关系的组织结构，在企业内形成,一个完整的有机的质量管理系统。,基本组成,：设计制造、生产制造、辅助过程,以及使用过程的质量管理,现代质量管理,四、质量保证体系现代质量管理,15,第 二 部 分,药品质量管理,第 二 部 分药品质量管理,16,一、药品质量,1.能满足规定要求和需要的特征总和,有效性、安全性、稳定性、均一性、经济性,。,为了保证药品质量还必须保证从药品研,制到使用全过程的质量管理：,新药研制,药品生产,药品检验,药品销售,药品使用,质量确定,质量形成,质量测得,质量保持,质量实现,药品质量管理,一、药品质量药品质量管理,17,2.影响药品质量的主要因素,外部因素,：社会政治、经济、文化、法律、科技,内部因素,：人、机器设备、原材料、方法、环境,3.进行药品质量管理，必须以系统、整体,的观念为指导，应用统计的方法、系统分,析问题，结合企业产品和品种实际，建立,质量保证和监督体系，抓主要环节，综合,治理，即实行全面质量管理,。,药品质量管理,2.影响药品质量的主要因素药品质量管理,18,4.药品全面质量管理的重要内核,建立健全质量保证体系,有了完善高效的质量保证体系，就能把,全体职工发动起来，把企业各个部门、各,环节的质量活动纳入统一的系统中，把质,量管理工作制度化、标准化、程序化，从,而有效的保证药品质量。,药品质量管理,4.药品全面质量管理的重要内核建立健全质量保证体系药品质量,19,第 三部 分,药品生产质量管理,第 三部 分药品生产质量管理,20,一、,GMP,简介：,GMP,Good Manufacturing Practice,药品生产质量管理规范，使药品生产,质量管理的基本准则，它是在药品生产的,全过程中，运用科学合理的条件和方法来,保证生产优良药品的系统科学的管理规范.,是否实现,GMP,成为药品有无保证的先决条件,药品生产质量管理,一、GMP简介：药品生产质量管理,21,(一)产生和发展:,1.产生:,GMP,是人类长期从事药品生产,的实践经验教训中形成影响其成为法定性,规范。,(1)磺胺酏剂事件,：1937,美一家药厂上市磺,胺口服液,上市前未做临床试验,107人死亡,1938年美国国会修改食品、药品、化妆品法，,要求上市药品必需证明其安全性。,药品生产质量管理,(一)产生和发展:药品生产质量管理,22,(2)反应停事件：,1961,63，西德、日本、英国,孕妇服用安眠,药反应停,畸形胎儿,1962年美国国会通过食,品、药品、化妆品法修订案，其中包括要求制,药企业实施,GMP,1963，美国,FDA,颁布了世界上第,一部,GMP。,2.,发展:,(1)1967，世界卫生组织将美国的,GMP,收载于国,际药典附录中，向会员国推荐。,药品生产质量管理,(2)反应停事件：药品生产质量管理,23,(2)1970年左右,一些发达国家和地区建立了自己,的,GMP。,德国、瑞典、加拿大、英国等。,(3)目前已有包括第三世界国家在内的100多个国,家制定。国际间开始实施认证,美：1972声明，不按,GMP,生产，不得进入,WHO,：,出口药品的生产厂必须按,GMP,规定进行生产。,GMP,已经成为药品进入国际市场的“通行证”,药品生产质量管理,(2)1970年左右,一些发达国家和地区建立了自己药品生产质,24,(二),GMP,分类,1.适用范围：,(1)国际组织：,WHO EC(,欧洲自由贸易联盟）,(2)国家权力机构：,FDA SDA,(3)工业组织：,中国医药工业公司,2.性质：,(1)具有法律效应：,必须执行,(2)不具有法律效应：,指导建议性,药品生产质量管理,(二)GMP分类药品生产质量管理,25,(三),GMP,内容,1.从专业性角度,(1)质量管理,对原材料、中间品、产品的系统,质量控制（质量监督系统）,(2)生产管理,对影响药品质量、生产全过程中,易产生的人为差错和污物异物引入等问题进,行系统严格管理（质量保证系统）,药品生产质量管理,(三)GMP内容药品生产质量管理,26,2.从硬件软件系统,(1)硬件系统,人员、厂房、设备、标准化管理,（经济实力）,(2)软件系统,组织机构、组织工作、生产工艺、,记录、卫生、制度、方法、标准化文件和教,育管理制度；即以智力为主的投入产出。,（管理水平）,药品生产质量管理,2.从硬件软件系统药品生产质量管理,27,(四),GMP,主导思想,任何药品的质量形成是生,产出来的，而不是检验出来的。,药品生产质量管理,(四)GMP主导思想药品生产质量管理,28,(五),GMP,特点,1.时效性:,依据该国、该地区现有一般水平;,2.灵活性:,规定目标，具体实施办法自定;,3.强调药品生产和质量管理法律责任:,履行审批,手续,接受监督;,4.强调生产全过程的全面质量管理，建立全面质,量管理档案;,药品生产质量管理,(五)GMP特点药品生产质量管理,29,5.对凡能影响药品质量的因素严格要求;,6.强调生产流程的检查与防范紧密结合,防范为主要手段,7.重视用户服务,建立销售档案,重视用户信息的反馈,药品生产质量管理,5.对凡能影响药品质量的因素严格要求;药品生产质量管理,30,(六)几种,GMP,简介：,1.美国,CGMP,(Current),制订原则:通用性、灵活性、明确性,2.,WHO,_GMP,可以认为其实国际承认的最低标准,3.,英国,GMP,橙色指南,影响面大，采取一步完成方式，约70多个国家采用。,药品生产质量管理,(六)几种GMP简介：药品生产质量管理,31,二、我国,GMP,的制定,1.我国第一部,GMP,：,82,年中国医药工业公,司制定,GMP,，85,年作为行业,GMP,颁布。,2.第一部法定,GMP,：,始于84年，于88年3月,卫生部颁布,3.现行,GMP,：,SDA,于98年修订，8月正式实施；,99年6月印发附录。,药品生产质量管理,二、我国GMP的制定药品生产质量管理,32,三、,GMP,认证管理(95年）,GMP,认证,是国家依法对药品生产企业(车间),的,GMP,实施状况进行监督检查并对合格者给予认可,的的过程,(一)意义:确保质量，有利于国民健康,1.调动生产企业积极性，加速,GMP,在我国规范化,实施，降低低水平重复,2.与国际惯例接轨，提高企业国际竞争力,3.调整药品生产企业总体结构,药品生产质量管理,三、GMP认证管理(95年）药品生产质量管理,33,(二)认证机构,1.,SDA,：,a.,全国,GMP,认证工作,b.,对,GMP,检查员培训、考核、聘任,c.,国际贸易中,GMP,互认工作,d,.,局认证中心承办认证具体工作,2.,DA,：,a.,本辖区内认证资料的初审,b.,日常监督管理,药品生产质量管理,(二)认证机构药品生产质量管理,34,(三)认证程序,1.认证申请与资料审查,申请单位(申请书、资料),DA,初审(资料及意,见),SDA,安全监管司受理审查,局认证中心技术,审查(意见书面通知),申请企业,2.制定现场检查方案(初审通过的企业),3.现场检查(局认证中心负责),检查组,SDA,检查员检查(结果),局认证中心,检查员回避本辖区内认证检查工作,药品生产质量管理,(三)认证程序药品生产质量管理,35,4.检查报告审核,局认证中心技术审查报告(意见),安全监管司,5.认证批准,安全监管司审核上报,SDA,局领导审批,合格,颁发“药品,GMP,证书”予以公告,有效期,5,年，新开办,1,年，期满前3个月,认证不合格的企业，再次认证申请与上次申请,间隔一年以上,药品生产质量管理,4.检查报告审核药品生产质量管理,36,(四)认证政策与规定,1.,粉针剂(含冻干粉针剂)、大容量注射剂和基因,工程产品生产,2000年底前,小容量注射剂,2002年底前,2.,新药在获得新药证书后,必须取得,GMP,证书,才,可办理生产批准文号;申请仿制药品的企业必,须取得,GMP,证书,3.,对按,GMP,规划提前通过认证的企业,在申请新药,研究和生产时按加快程序予以审批的优惠政策,药品生产质量管理,(四)认证政策与规定药品生产质量管理,37,4.,GMP,认证工作和生产企业许可证换证工作,结合进行，在规定期限内未取得,GMP,证书，,不予换证,5.,通过认证企业可接受药品异地生产和委托加工,6.,取得证书药品在参与国际贸易时，可申请办理,药品出口销售证明；可按国家有关药品价格规,定，向物价部门重新申请核定该药价格,7.,各医疗机构和经营单位优先采购使用取证药品,药品生产质量管理,4.GMP认证工作和生产企业许可证换证工作 药品生产质,38,四、,GMP,、,ISO,9000,系列标准与,TQC,(一),ISO9000,系列标准,ISO,International Standardization,Organization,国际标准化组织 47年成立,1.,ISO,为适应国际贸易发展的需要，于87年颁布,90年修订,ISO,9000,质量管理和质量保证标准系列。,2.适用于各行各业：,a.,为企业建立质保体系为开展质量管理提供,依据；,b.,规范国际间的经济交往。,药品生产质量管理,四、GMP、ISO9000系列标准与TQC药品生产质量管理,39,ISO,8402,质量术语,ISO,9000,质量管理和质量保证标准，选择和,使用指南,ISO,9001,开发设计、生产、安装和服务质量,保证模式,ISO,9002,生产和安装的质量保证模式,ISO,9003,最终检验和试验的质量保证模式,ISO,9004,质量管理和质量体系要素指南,药品生产质量管理,ISO8402质量术语药品生产质量管理,40,3.我国88年,等效,采用，92年,等同,采用并修订,GB/T,19000,标准系列，现在执行94年修订版，适用,于产品开发、制造和使用单位。,等效：技术内容小差异，编写相同,等同：技术内容相同，不做稍做编辑性修改,药品生产质量管理,药品生产质量管理,41,(二),GMP,与,ISO9000,的比较,1.相同点：,(1)都是为了保证产品质量，确保达到一定要求,(2)通过控制对产品的影响因素确保质量,(3)强调以预防为主，实施工序控制,(4)都是对生产和质量管理的基本要求,2.不同点：,(1)适用范围：,GMP,药品生产企业,ISO9000,各行各业,药品生产质量管理,(二)GMP与ISO9000的比较药品生产质量管理,42,药品生产质量管理,(2)性质,：,GMP,具有法律法规条例性,ISO9000,是推荐性技术标准,(3)手段：,GMP,由政府监督发证,ISO9000,企业自愿申请认证,(4)作用：,GMP,保证药品安全性、防止交叉污染,ISO9000,公司之间商务活动的证明书,GMP,的制定与实施参照,ISO9000,标准，,ISO9000,对各行各业有普遍性适用性的,指导,标准；,GMP,具有较强针对性和操作性的,专用,标准。,药品生产质量管理(2)性质：GMP具有法律法规条例性,43,(三),GMP,、,ISO9000,与,TQC,的关系,1.相同点：,三者均强调全过程、全员参与质量管理，以,预防为主。变事后把关为各工序过程控制。指导,思想和基本原理一致,药品生产质量管理,药品生产质量管理,44,2.不同点：,(1)性质上：,TQC,属于理论范畴，讲的是产品的适用性,GMP,与,ISO9000,属标准范畴，产品的符合性,(2),TQC,与,ISO9000,强调质量成本、市场调查等质量,体系要素要求，,GMP,未做要求。,(3)对质量体系的表征，,ISO9000,较,TQC,完善,药品生产质量管理,2.不同点：药品生产质量管理,45,第 四部 分,我国现行,GMP,第 四部 分我国现行GMP,46,药品生产质量管理规范,国家药品监督管理局令第9号,（1998年修订）,药品生产质量管理规范国家药品监督管理局令第9号（1998年,47,药,品,生,产,质,量,管,理,规,范,总 则,机构和人员,厂房与设施,设 备,物 料,卫 生,生产管理,文 件,验 证,质量管理,产品销售与收回,投诉与不良反应报告,自 检,附 则,药总 则机构和人员厂房与设施设 备物,48,药品生产质量管理规范,总 则,药品生产质量管理规范总 则,49,GMP,总则,（1,2）,一、制定该规范的依据,（1）,中华人民共和国药品管理法,二、适用范围,（2）,是药品生产和质量管理的基本准则。,适用于,药品制剂生产全过程、原料药生产,中影响成品质量的关键工序。,GMP总则 （12）,50,药品生产质量管理规范,机构和人员,药品生产质量管理规范机构和人员,51,GMP,机构和人员,（3,7）,一、机构,企业应建立生产和质量管理机构，各机,构和人员应明确职责,并配备一定数量与药,品生产相适应的具有专业知识、生产经验,及组织能力的管理和技术人员。(3),GMP机构和人员（37）一、机构,52,GMP,机构和人员,（3,7）,(一)质量职责,1.企业经理部,制定,质量政策,和参与,领导质量管理,；企业经,理部必须对药品质量,直接负责,，必须干预所有与,药品质量有重大关系的活动。,2.质量保证部,制药企业必须有一个独立的、强有力的质量保证部门,GMP机构和人员（37）(一)质量职责,53,GMP,机构和人员,（3,7）,质量保证(,QA),的主要工作是文件的制定，审,查、监督和成品的签发，即不仅负责原料、辅料、,包装材料和成品的检验，还负责批记录的审查，,做出合格与否的决定，并协调所有与产品质量有,关的事宜。,QC,属于,QA,，,主要工作是微生物学、物,理学和化学检定。,企业经理部和质量保证部担负企业主要质量职责,GMP机构和人员（37）质量保证(QA)的主要工,54,GMP,机构和人员,（3,7）,3.研究开发部,负责质量设计,a.,制定原料的质量规格与检验方法；,b.,设计剂型；,c.,通过临床试验确定与药品的适应性；,d.,确定中间控制项目、方法和标准；,e,.,确定生产过程；,f.,选择合适的包装形式并制订包装材料的质量,规格；,GMP机构和人员（37）3.研究开发部负责质量设计,55,GMP,机构和人员,（3,7）,g,.,制定成品的质量规格与检验方法；,h.,确定药品稳定性,4.计划部,投产之前，做出生产和质量管理的计划；安排,提供事宜的厂房、设施、设备和仪器；制定必要,的标准记录与检验方法和指令；进行人员培训。,GMP机构和人员（37）g.制定成品的质量规格与检验方法,56,GMP,机构和人员,（3,7）,5.供应部,保证物料的质量,通过好的审计选择好的供应商，建立良好的关系,6.生产部,产品质量,对产品的数量、质量以及成品入库时间安排负责生产,的全过程应体现出高质量的的产品，严格工艺操作和标,准化管理。,7.销售部,市场开发，质量实现,向用户介绍药品特性，销售人员的素质及其工作质量,可以使用户直接感受到企业质量，可以是用户对药品质,量产生间接信赖。与用户常接触，及时反馈用户信息,GMP机构和人员（37）5.供应部保证物料的质量,57,GMP,机构和人员,（3,7）,(二)组织机构定编定岗,1.企业应根据实际工作需要和法规有关要求确,定内设机构和人员岗位。,2.组织机构及编制一般由经理办公会议研究审,定。贯彻精简、高效原则。,3.各部门应严格按编制选聘人员，不得超编。,4.每一岗位都要制定岗位责任制，并认真实施,。,GMP机构和人员（37）(二)组织机构定编定岗,58,GMP,机构和人员,（3,7）,二、人员（生产要素的主动因素）,(一)人员配备的重要性,人员是药品生产的首要条件，产品质量取决,于全体人员的共同努力，一切管理工作均应以调,动人员积极性和创造性，以人为本。,药品生产企业需要造就一支高水平的药学技,术人员以及管理人员队伍，它是衡量制药水平和,潜在力量的重要指标。,(二)人员素质,GMP机构和人员（37）二、人员（生产要素的主动因素）,59,GMP,机构和人员,（3,7）,GMP机构和人员（37）,60,GMP,机构和人员,（3,7）,*,药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得,互相兼任,(5),*,从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏,性及有特殊要求的，应经相应专业的技术培训。,(6),(三)人员培训,对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训,考核(7),1.培训内容,：(1)职业培训,(2)法规、规定、制度培训,GMP机构和人员（37）*药品生产管理部门和质量管理部,61,GMP,机构和人员,（3,7）,2.培训要求,(1)各级负责人进行药品法规学习，,GMP,、,实施指南及企业,规章制度的教育和培训,a.,认识药品生产、经营、使用等各个环节都已进入到法,制化管理阶段。,b.,确立质量第一的原则,c,.,具有管理知识，掌握规范的知识、方法和评价的基本,原则；掌握企业规章制度,(2)技术、管理人员应进行专业知识和管理知识的培训，,时期在各自的工作岗位上认真实施规范所规定的本岗,位的职责和活动内容,GMP机构和人员（37）2.培训要求,62,GMP,机构和人员,（3,7）,(3)检验和操作人员全面进行规范学习以及药品检验专业,知识的培训和本岗位的操作规程、工艺流程、岗位责,任制度的学习，了解本岗位的质量责任。,(4)对全体职工进行清洁卫生教育，养成良好的卫生习惯,对从事无菌生产和清洁卫生人员，掌握清洁卫生的基,本知识和无菌生产的概念、操作程序、操作方法。,(5)着重对从事洁净区净化设施管理人员、设备维修保养,人员进行培训，明确岗位职责,3.培训考核,职工培训教育应建立考核制度，并对各级人员进行定,期考核，合格上岗。,GMP机构和人员（37）(3)检验和操作人员全面进行规范,63,GMP,机构和人员,（3,7）,4.培训管理,(1)企业主管培训部门会同主管规范部门，对企业全体,职工的规范普及教育制定年度计划，由企业主管培训部门,纳入企业年度教育计划，负责组织实施和考核,(2)企业各部门人员的深化教育，由部门负责人提出年,度计划，经主管培训部门确认，由各部门自行组织培训考,核，主管培训部门定期检查实施情况。,(3)受训人员培训，需填写个人培训记录，主管培训部,门设立个人技术档案留存,GMP机构和人员（37）4.培训管理,64,药品生产质量管理规范,物 料,药品生产质量管理规范物 料,65,GMP,物料,（38,47）,*,原料、辅料是药品生产的基础物质，是药品,生产过程的第一关，其质量状况直接影响药品的,质量。实施规范，必须从生产药品的基础物质抓,起，通过严格、科学系统的管理，原料、辅料、,包装材料从采购、验收、入库、发放等环节的管,理有章可循，使用有标准可依，由记录可查，从,而保证合格、优质的物料用于生产,GMP物料（3847）*原料、辅料是药品生产的基础,66,GMP,物料,（38,47）,一、物料管理制度及质量标准,(一)物料管理制度,药品生产所用的物料的购入、储存、发放、使用等应,制定管理制度,(38),1.药品生产所用物料，应符合药品标准、包装材料标准、,生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不,良影响。,进口原料药应有口岸药检所的检验报告,。(39),2.药品所用中药材，应按质量标准购入，其产地保持相,对稳定。(40),3.药品生产所用物料应从符合规定单位购进，按规定入,库(41),GMP物料（3847）一、物料管理制度及质量标准,67,GMP,物料,（38,47）,4.待验、合格、不合格物料要严格管理,不合格物料要专区存放、有易于识别的明显标志，并按,规定及时处理。(42),(1)对湿度、温度或其他条件有特殊要求的物料、中间,产品和成品，应按规定条件储存。固体、液体原料应分开；,挥发性物料应避免污染其他物料；炮制、整理加工后的净,药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制药材分开。,(2)特殊药品及易燃易爆的其他危险品的验收、储存、,保管严格执行国家规定。菌毒种的验收、储存、保管、使,用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种报关的规定,(43_44),GMP物料（3847）4.待验、合格、不合格物料要严,68,GMP,物料,（38,47）,(3)物料应按规定的使用期限储存，无规定期限的，起,初存一般不超过,二年,，期满后复验。储存期内如有特殊情,况应及时复验。(45),(4)药品的标签和说明书必须与药品监督管理部门批准,的内容、式样和文字相一致，经企业质量管理部门校对无,误后印制、发放和使用(46),(5)药品的标签、说明书应有专人保管、领用。其要求：,a.,标签和说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，,凭批包装指令发放；,b.,标签要计数发放，领用人核对、签,名，使用数、残损书、及剩余数之和与领用数相符，印有,批号的残损数或剩余标签由专人计数销毁；发用销有记录。,GMP物料（3847）(3)物料应按规定的使用,69,GMP,物料,（38,47）,(二)物料的质量标准,1.法定标准：,(1)中华人民共和国药典(2)生物制品规程,(3)进口药品标准、,(4),SDA,颁布的药品标准,(5)其他：,医用输液橡胶瓶塞,GB,9890,88,大输液瓶,GB,2639,90,安培,GB2637,90,铝盖,GB5197,85,GMP物料（3847）(二)物料的质量标准,70,GMP,物料,（38,47）,2.行业标准,药品生产系统内部制定的，一般情况下高于法,定标准，多用于开展同品种评比、考核或考察各企,业间的质量、生产水平等。,3.企业标准,企业依据法定标准、行业标准和企业生产水平、,用户要求等制定的高于法定标准、行业标准的内控,标准，目的是保证药品出厂后，确保其在规定期限,内的质量，并队伍法定标准的物料进行质量控制,GMP物料（3847）2.行业标准,71,GMP,物料,（38,47）,二、原辅料的管理,药品生产过程中使用的所有投入物。,原料,包含主药、,生产过程中的挥发性液体、过滤用助剂以及其他不作为最,后产品成分的的中间控制用原料药。,辅料,药品生产和调,配处方时所用的赋形剂和添加剂。,(一)采购,1.厂家的选择与定点,：选择市场信誉好的供货单位、定,点采购；同一种物料，一般要选择两个供货单位；对供货,单位生产能力、产品质量及其它相关因素定期调查。,2.索证及签订合同,：产品检验合格证、检验结果，并填,写经济合同等书面根据。,注意质量标准要求和卫生要求。,GMP物料（3847）二、原辅料的管理,72,GMP,物料,（38,47）,(二)验收、待验,1.验收：原辅料进厂、专人验收，验收应注意：,(1)审查书面凭证：,合同、订单、发票、产品合格证等,(2)进行外观目检：,品名、批号、商标、标签、破损等,(3)填写进货记录：,一般情况、收料情况、供货方、外观,2.编号：同一编号、避免混药,(1)原则：,名称类似，代号差异大；编号后可加控制号,(2)方法：,原料药代号,进库日期,进库次数的流水号,如：4,99,2,13 代号为4的原料于99年2月，第13次进库,3.待验：编号后,填写原料总帐,清洁、除尘,放置待,验区(,黄色待验标志,),填写请验单,质检科,GMP物料（3847）(二)验收、待验,73,GMP,物料,（38,47）,(三)检验,1.质控部门专人抽样,封好，贴取样证,填写取样记录,送检验报告，按货物件数发证,留样,2.取样室或取样区,洁净级别与配料室相同,(四)入库与储存,1.仓库保管员根据检验结果,取待验，贴合格与不合格,合格填写库存货位卡和分类帐、记录收发结存情况,2.储存,保持清洁，设置温湿度调节设施。,(1)货物按批次堆垛，存放有序，便于通风和先进先出。,垛与垛、垛与墙、垛与地、垛与照明设施适当距离,GMP物料（3847）(三)检验,74,GMP,物料,（38,47）,(2),待验,、,合格,、,不合格,严格分开,(3)分类分开储存，避免交叉污染：,固、液、挥发性原料,(4)加工炮制后的净药材应用清洁容器包装与未加工药材,分开存放,(5)特殊管理药品、易燃、易爆物品、菌毒种严格执行有,关规定,(6)应制定贮存期限，一般不超过,三年。,期满后复验。特,殊情况及时复验。不合格或超过有效期的药品按规定,处理，记录。,GMP物料（3847）(2)待验、合格、不合格严格分,75,GMP,物料,（38,47）,(四)发放,1.发料原则：先进先出、按生产指令和领料单计量发放。,2.车间按生产需要填领料单送仓库备料。,仓库所发原料包装完好、附合格证、检验报告单；盛,放容器易于清洗和一次性使用，加盖密封，运输过程中加,保护罩，容器贴有配料标志。,发料按规定称重计量，填写称重记录。发料、送料、,领料人在领发料单上签字。,3.配料在备料时，洁净级别与生产车间要求一致,GMP物料（3847）(四)发放,76,GMP,物料,（38,47）,三、包装材料的管理,(一)内包装材料要求：,必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，,由药监管部门在审批药品时一并审批。,1.无毒，与药品不发生化学反应，不发生组分脱落或迁,移到药品当中，保证安全用药。,2.,不得重复使用,；抗生素原料药的周转包装容器除外,3.定购时必须在定购合同中明确包装材料的卫生要求,4.内包装材料无菌化和洁净化要求不断提高，积极开展,测定内包装材料上附有微生物菌数的工作,5.适合药品的质量要求，方便贮存、运输、使用；,GMP物料（3847）三、包装材料的管理,77,GMP,物料,（38,47）,(二)印刷性包装材料,标签和说明书,药品的包装必须按规定印有或贴有标签并附有说明书。,设计,印刷,接收,取样,检查,批准,发放,1,.内容要求：标签和说明书必须注明药品的通用名、成,分、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、,有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良,反应、和注意事项。特殊管理药品、外用药品和,OTC,药品的,标签，专有标识。,2.经,SDA,审核批准的说明书是法定文件，不得自行修改,3.,OTC,每一个销售单元包装中附有标签和说明书。,GMP物料（3847）(二)印刷性包装材料标签和说,78,药品生产质量管理规范,卫 生,药品生产质量管理规范卫 生,79,GMP,卫生,（48,56）,药品管理法,第五条：开办生产企业的条件之二：具有与所生产,药品相适应的厂房、设施和卫生环境。,第九条：药品生产企业必须按照规范的要求,制定执行保证药品质量的规章制度和卫生要求。,*卫生,主要包括：环境卫生、工艺卫生、厂房卫,生、人员卫生,一、生产卫生管理监督,1.药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项,卫生管理制度，并由专人负责。,(48),GMP卫生（4856）药品管理法,80,GMP,卫生,（48,56）,2.药品生产车间、工序、岗位均应按照生产和空气洁净,等级的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容包括：,清洁方法、程序、间隔时间、使用清洁剂消毒剂，清洁工,具的清洁方法和存放地点。(,49),3.卫生监督应包括微生物检测以及可能影响生产工艺的,各种因素的监测,：(1)洁净区进气的过滤；(2)空气分布和,空气交换频率；(3)相邻洁净区的压差；(4)厂房布局和物,流；(5)物料人员的缓冲；(6)人员防护和人员的卫生规程；,(7)厂房和设备的清洁、消毒规程。,二、环境卫生,GMP卫生（4856）,81,GMP,卫生,（48,56）,1.与药品生产相关的空气、水源地面、生产车间、设备、空气、处理系统、生产介质和人等。,2.,厂址、厂房环境要求,(1)药品生产企业所处环境的空气、地场、水质应符,合要求。厂房周围无污染源。,(2)厂区环境绿化、路面硬化。,50%,70%,(3)废料及垃圾中转站远离生产区。,生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中的,废弃物应及时处理。,(50),更衣室、浴室及厕所的设置不应对洁净时产生不良影,响,(51),GMP卫生（4856）1.与药品生产相关的空气、水源地,82,GMP,卫生,（48,56）,三、人员卫生,人是药品生产过程中最大的污染源。,(一)个人健康档案的建立,药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产,人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有,伤口者不得从事直接接触药品的生产。,(56),新入厂工人应全面体检。,(二)个体卫生,1.手的卫生,主要因素,(1)进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸,收直接接触药品,。(54),GMP卫生（4856）三、人员卫生,83,GMP,卫生,（48,56）,(2)生产操作前要进行手的清洗和消毒工作，生产过程,中保持手的清洁。,(3)无菌生产区，必须戴上无菌手套,2.口腔、鼻腔、头发的卫生,生产过程中必须戴口罩或防静电的口罩。,3.经常洗澡、理发、刮胡须、修剪指甲、换洗衣服保,持个人清洁。,(三)工作服和防护服,1.作用：(1)防止生产人员对药品污染,(2)保护操作人员不受药物影响,GMP卫生（4856）(2)生产操作前要进行手的清,84,GMP,卫生,（48,56）,2.工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空,气洁净度级别要求相适应，并不能混用。,(1)洁净工作服的质地应光滑。不产生经典，不脱落纤,维和颗粒物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及,脚部，并能阻留人体脱落物。,(2)不同空气洁净级别使用的工作服应分别清洗、整理，,必要时消毒灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的,颗粒物质。工作服应制定清洗周期。,(52),(3)洗涤、干燥和包装工作服的房间原则上要与使用工,作服的洁净室洁净度相一致。,GMP卫生（4856）2.工作服的选材、式样及穿,85,GMP,卫生,（48,56）,GMP卫生（4856）,86,GMP,卫生,（48,56）,(四)人员在洁净区内的自我约束,在洁净区工作人员严格遵守洁净区的规则,操作和行,动要有自我约束,洁净区仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进,入,。(53)固定人数，进出次数尽量少；操作小幅度动作，,尽量避免不必要的走动和移动,四、生产工艺卫生,生产工艺卫生包括原辅料、设备、容器、工艺流程,等的卫生。,(一)原辅料卫生,从定购开始到进厂检验、使用全过程卫生要求严格,GMP卫生（4856）(四)人员在洁净区内的自我约束,87,GMP,卫生,（48,56）,(二)设备卫生,1.产尘少、脱落粒子少、易清洗、消毒、灭菌；,表面光滑、平整，耐腐蚀。,2.,安装管道定期清洗，易消毒。,3.,设立单独或专用的设备清洁室，定期清洁保养。,(三)生产介质卫生,生产过程中使用较多，大部分介质都有一个产生输,送和使用过程。每个过程都隐藏着介质本身受污染的机,会。介质本身卫生量情况不稳定,药品质量波动。,例如：蒸馏水,GMP卫生（4856）(二)设备卫生,88,GMP,卫生,（48,56）,(四)洁净室管理,1.洁净室使用,(1)人员进入洁净室必须保持个人清洁卫生，应穿戴,本区域工作服，净化服经过吹淋室或气闸室进入洁净室。,(2)洁净区使用物料、器具、工艺用水等必须按规定,程序净化。进入无菌室的物品，要在室外做清洁处理或,灭菌后经传递窗或气闸室进入无菌室。,(3)洁净度一百级、一万级区域的空调宜连续运行。,非连续运行的洁净室，可根据工艺要求，在非生产班次,时，空调系统做值班运行，使室内保持正压并防止室内,结露。,GMP卫生（4856）(四)洁净室管理,89,GMP,卫生,（48,56）,2.洁净室监测,(1)为确保洁净室净化环境和洁净度，需定期监测温湿,度、风量和风速、空气压力、尘埃粒子、尘降菌、浮游,菌等。,(2)发现下列情况，高效过滤器应予更换：,a.,气流速度降到最低限度，即使更换初效和中效过,滤气后，气流速度仍不增大；,b,.,高效过滤器风量为原风量的70%；,c,.,高效过滤器出现无法弥补的渗漏,GMP卫生（4856）2.洁净室监测,90,GMP,卫生,（48,56）,3.洁净室维护,(1)应建立洁净室的安全措施综合系统,设置火灾报警、排烟、消防、事故照明等设施；对生,产中使用化学药品、气体洁净室，还应根据腐蚀、爆炸、,可燃、自燃、有毒等物品的性质采取相应安全措施,(2)洁净室维护管理包括对洁净室的空气净化设备、生产,中使用物料、设备和洁净室的操作人员等管理。建立相,应管理制度，明确管理内容、方法和责任者，记录。,(3)建立检修制度、定期维修、保养,(4)洁净区定期消毒。使用消毒剂不得对设备、物料和成,品产生污染。消毒剂定期更换，防止产生耐药菌株,。(55),GMP卫生（4856）3.洁净室维护,91,药品生产质量管理规范,验 证,药品生产质量管理规范验 证,92,GMP,验证,（57,60）,一、验证与,GVP,概述,验证,证明任何程序、生产过程、设备、物料、活,动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,GVP,Good Validation Practice,验证管理规范,对,验证进行管理的规范，是,GMP,的重要组成部分。,(一),GVP,的原则和目的,药厂应采取措施以验证其生产所用原辅料、方法、工,艺过程、规程和设备能够达到预期结果，以达到均一的的,生产和无缺陷的管理。,保证药品在开发、制造和管理每项主要操作都是可靠,的，且具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的药品。,GMP验证（5760）一、验证与GVP概述,93,GMP,验证,（57,60）,(二)验证的适用范围,1.新药研究开发方面,对任何新处方、新工艺、新产品投产前,(1)验证确能,适合常规生产；(2)验证使用其规定的原辅料、设备、工,艺、质量控制方法的等能始终如一的生产符合要求的产品。,2.药品生产方面,(1)药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、,运行确认、性能确认和产品验证,(57),即所有设备、设施和仪器的操作参数，保证适用于指,定生产产品，保证工艺安全和效力；对已生产、销售产品，,积累生产、检验控制资料作为依据，始终如一符合要求。,GMP验证（5760）(二)验证的适用范围,94,GMP,验证,（57,60）,(2)产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案,进行验证,。(58),3.复验证或再验证：,(1)当影响药品质量的主要因素、如工艺、质量控制方,法、主要原辅料、主要生产设备或生产介质等发生改变时;,(2)生产一定周期时,(3)政府法规要求时(,58),4.在药品检验方面,再验证之前应先验证药品检验仪器和分析方法，特别是,在其它验证之前，首先完成计量部门和指控部门的验证。,GMP验证（5760）(2)产品的生产工艺及关,95,GMP,验证,（57,60）,(二)验证的基本内容,包括厂房、设备与设施的鉴定，检验及计量验证，生,产过程验证、产品验证,1.厂房、设备与设施的鉴定,(1)厂房按,GMP,的要求，从施工开始，主体结构验收,后，应特别注意室内装修工程、门窗安装、缝隙密封和各,种管线、照明灯具、净化空调设施、工艺设备与建筑结合,部位缝隙的密封作业。,(2)设备及安装鉴定主要是对选型、安装位置、设,备的基本功能、装置的介质供应及管道敷设的正确与否、,有无死角、测试仪表是否齐全、正确做出评价。记录,GMP验证（5760）(二)验证的基本内容,96,GMP,验证,（57,60）,2.质控部门和计量部门,质控部门验证重点：无军事、无菌设施、分析测试方,法、取样方法、热源测试、无菌检验、检定菌、标准品、,滴定液、实验动物以及仪器等。,计量部门的验证按国家计量部门法规进行。,3.生产过程,对生产线所在生产环境及装备的局部或整体功能、质,量控制方法及工艺条件的验证,生产工序有效，具重现性,4.产品验证,全过程的投料验证。每个品种进行，预先合格标准检,验方法,有效期的稳定性。成品,贮存期的稳定性,GMP验证（5760）2.质控部门和计量部门,97,GMP,验证,（57,60）,二、验证的实施与程序,(一)验证实施阶段,预验证,工艺验证,验证后的维持期,(二)验证程序,应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案、并,组织实施。验证工作完成后写出验证报告，由验证工作负,责人审核批准,。(59),GMP验证（5760）二、验证的实施与程序,98,GMP,验证,（57,60）,程序：,各部门或项目小组提出验证要求,建立验证组织,提,出验证项目,制定验证方案,验证方案的审批,组织实施,验证报告,验证报告的审批,发验证证书,验证文件归,档,再验证,（强制、改变、定期）,三、验证的文件管理,验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，,验证文件应包括验证方案、验证报告、评价及建议、批准,人等。,GMP验证（5760）程序：,99,药品生产质量管理规范,文 件,药品生产质量管理规范文 件,100,GMP,文件,（61,65）,一、概述,(一)概念,1.文件(,Documentation,)：,一切涉及药品生产、管理的,书面标准和实施中的记录结果。,2.文件系统(,Documentation,System,):,贯穿于药品生产全,过程、连贯有序的系统文件，是制药企业,GMP,管理软件的,基础。,3.文件管理(,Documentation,Management,):,指文件的设计、,制定、审核、批准、分发、执行、归档以及文件变更等一,系列过程管理活动，是制药企业质量保证体系的重要部分。,GMP文件（6165）一、概述,101,GMP,文件,（61,65）,(二)实施文件管理的目的,1.明确规定保证高质量产品的质量管理体系。保证企业生,产经营活动全过程按书面文件的规定进行运转。促进企业实,施规范化、科学化、法制化的管理，企业向管理要效益。,2.如实反映执行情况，减少纯口头方式产生错误危险性。,3.明确管理责任和行动标准。保证有关人员收到指令并切,实可行，规范操作者的行为。,4.任何行动后均有文字记录可查，可保证对不良产品进行,调查和跟踪，为追究责任、改进工作提供依据。,5.书面文件系统有助于企业成员进行,GMP,培训，保持企业,内部良好的联系，有助于,GMP,认证工作的进行。,GMP文件（6165）(二)实施文件管理的目的,102,GMP,文件,（61,65）,二、制药企业文件的类型,药品生产企业应有生产质量、管理质量的各项,制度,和,记录,(61),(一)制度(标准),标准化是质量管理的基础，质量管理是贯彻执行标准,的基础。标准化的实质和核心是,统一,，只有达到统一，才能,保证所生产的每批成品的质量均能和其设计一致。作为标准,化成果的标准是药品,GMP,重生产管理和质量管理文件的重要,组成部分。,标准化文件包括：技术标准文件、管理标准文件、工作,标准文件。,GMP文件（6165）二、制药企业文件的类型,103,GMP,文件,（61,65）,1.技术标准文件,是由国家与地方、行业与企业所颁布和制定的技术性规范、,准则、规定、办法、标准、规程和程序等书面要求,(1)产品工艺规程；(2)产品检验操作规程；,(3)物料质量标准；(4)验证规程,2.管理标准文件,是企业为了行使生产计划、指挥、控制等管理职能使之标,准化、规范化而制定的制度、规定、标准、办法等,生产管理、质量管理、卫生管理、验证管理等,(1)生产管理文件,（62）,生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程、批生产记录,GMP文件（6165）1.技术标准文件,104,GMP,文件,（61,65）,a.,生产工艺规程包括：,品名，剂型，处方，生产工艺的操,作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储,存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的,要求等,b.,岗位操作法包括：,生产操作方法和要点，重点操作的复,核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设,备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生,c.,标准操作规程：,题目、编号、制定人及制定日期、审核,人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、,分发部门、标题及正文。,GMP文件（6165）a.生产工艺规程包括：品名，,105,GMP,文件,（61,65）,d.,批生产记录：,产品名称，生产批号、日期，操作者、复,核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段产品数量、物,料平衡的计算、生产过程控制记录及特殊问题记录。,(2)质量管理文件,(63),：,a.,药品的申请和审批文件；,b,.,物料、中间产品和成品的,质量标准及其检验操作规程；,c,.,产品质量稳定性考察。,d,.,批,检验记录。,(3)卫生管理：人的卫生、物的卫生、环境的卫生,(4)验证管理：厂房、设备、工艺等,(5)其它：人员培训、文件管理、辅助部门管理、紧急情况,处理,GMP文件（6165）d.批生产记录：产品名称，生,106,GMP,文件,（61,65）,3、工作标准文件,是指以人或人群的工作为对象，对工作范围、职责、权,限以及工作内容考核等提出的规定、标准、程序等书面要求,包括岗位职责指令、岗位责任制、岗位操作法(标准操作,规程)和其它(人员更衣、环境监测、设备校验、清洗等标准,操作规程)。,(二)记录和凭证,反映实际生产活动执行标准情况的实施结果,（61）,1、厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等,2、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投,诉等,GMP文件（6165）3、工作标准文件,107,GMP,文件,（61,65）,3、不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等；,4、环境、厂房、设备、人员卫生管理等,5、,GMP,培训和专业技术培训等,三、制定文件的程序和要求,(一)程序:起草,审查,批准,生效,修正,废除,(二)制定文件要求,(65),1.文件的标题应清楚的说明文件的性质,2.各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期,3.文件使用的语言要确切、易懂,4.填写数据是应有足够的空格,5.文件的制定、审查和批准的责任应明确，负责人签名。,GMP文件（6165）3、不合格品管理、物料退库和报废,108,GMP,文件,（61,65）,四、文件的管理,1.药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、,撤销、印制及保管制度。,分发、使用的文件应为批准的现行本。已撤销和过时的,文件除留档备查外，不得在工作现场出现。,(64),2.文件应定期审阅，及时修订，并制定文件修改、撤销程,序。文件修改、撤销的审阅、批准程序应与制订时的相同.,3.文件的保管和归档符合国家、地方有关法规规定，制订,企业各类文件的档案管理制度。,各种生产记录应保存三年或产品有效期后一年。,GMP文件（6165）四、文件的管理,109,药品生产质量管理规范,产品的销售与收回,药品生产质量管理规范产品的销售与收回,110,GMP,产品的销售与收回,（77,79）,一、药品的销售与广告监督管理,(一)药品生产企业销售监督管理,药品流通监督管理办法(暂行)规定：,1.药品生产企业只能销售本企业生产的产品；,2.药品生产企业设立的办事机构不得进行药品现货销售,活动。接受所在地药品监督管理部门的监督管理。,3.药品生产企业不得从事下列销售活动：,(1)将本企业生产药品销售给无证的单位或个人以及乡,村中的个体行医人员、诊所和城镇中的个体行医人员、个,体诊所。,GMP产品的销售与收回（7779）一、药品的销售与广告,111,GMP,产品的销售与收回,（77,79）,(2)在非法药品市场或其它集