药物流行病学培训课件1

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物流行病学,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物流行病学,药物流行病学,1.药物流行病学发展和促成因素,药源性疾病的频频发生。对药品安全性关心。,1960s，,动物实验？,1980s，药品上市后安全性评价。,中药及其制剂也频发不安全报告（尤中药注射剂）,1990s，中国：,加强药品临床前研究和临床研究、药品申报和批准、上市宣传、药品使用说明、上市后安全性再评价。,2,药物流行病学,2.药物流行病学的,定义,采用流行病学原理和方法，研究人群中与药物有关事件分布及其决定因素，以进行有效安全药物治疗的学科。,重点,：药物在人群中有效性和安全性，特别是药物不良反应（adverse drug reactions,ADR)。,次：发现药物的新用途和适应证。,3.药物流行病学的,主要任务,3.1 药品上市前临床试验设计和上市后有效评价,3.2 对上市后的药品进行ADR或非预期作用监测,3,药物流行病学,3.3 国家基本药物遴选的依据之一,3.4 药物利用情况的调查研究,3.5 药物经济学研究,4.药物流行病学的主要研究方法,4.1,药物流行病学常用的几个统计学概念,4.1.1,发生率（incidence）,：为某一ADR发生的频率,发生某一ADR的人数,发生率=100%,可能发生此ADR的总人数,4.1.2,构成比（ratio of constitution）,：某一ADR占整个ADR比例,4,药物流行病学,某一ADR发生的人数,构成比=100%,发生ADR的总人数,注意,：不要把发生率和构成比混淆。,4.1.3,相对比（relative ratio）,:两个相关指标之比。,4.1.4,概率（probability）,：描述某事件可能发生的机率大小的参数。,设在相同条件下，重复做n次实验时事件A可重复出现次，则/n为事件A出现的频率。当n逐渐增大时，/n始终在某一常数,P,的左右作微小摆动。,P,为事件A的概率。,若n足够大，可将事件A出现的频率视为概率估计值。,5,药物流行病学,A出现的次数,Pr=,A可能出现的总次数,例：某病房在为期1年的ADR监测中，记录出院316人中，发生ADR的出院病人数40人。随机抽取1人的ADR发生的概率为：,pr=40/316=0.127或12.7%,4.1.5 发生（病）率（incidence rate）和患病率（prevalence）区别,发生率：一定时期内在特定暴露人群中某病新病例数/暴露人群总数。,患病率：某时点在特定暴露人群中某病病例总数/暴露人群总数。,6,药物流行病学,5.药物流行病学的研究程序,样本,统计学联系,缺乏,可疑因素与疾病无关,有,偏倚,有,人为联系,无,混杂,有,间接联系,无,因果联系标准,不符合,非因果关系,符合,因果联系,例：卡托普利是否引起干咳？,7,药物流行病学,样本设计,：卡托普利25mg tid，6周（60例）。对照组（相同形状，大小和颜色药片，可以是另一个降压药）tid，6周（60例）。,统计处理,：指标：干咳发生率比较，有无显著性（卡方检验）。,偏倚,：有无测定偏倚等。,混杂,：有无其他因素影响。,因果联系标准,：,因果联系,：卡托普利可致干咳不良反应。,5.1 研究中最可能出现的错误机会、偏倚和混杂,5.1.1,机会（Chance）,：即随机变异情况。扩大样本数可,8,药物流行病学,减少随机变异，使实验结果更接近真实情况。,5.1.2,偏倚(Bias),：与研究设计有关，使因果联系失真。,如：测定偏倚，回忆偏倚。,5.1.3,混杂（Confounder）,：在样本选择时未排除其他因素对结果的干扰。,如：,研究卡托普利治疗是否会引起干咳。要排除抽烟，试验期咽喉感染，咽喉炎，慢性支气管炎等干扰。,研究苯乙醇胺是否会增加脑卒中发生。要排除年龄、高血压、风心病、高血黏度等等干扰。,调查药物引起的胎儿畸形。要排除疾病（如癫痫、休克、感染、理化因素等）。,9,药物流行病学,5.2 药物流行病学的,因果联系的评定标准,5.2.1,Austin BH标准,与现有资料的一致性（或,生物学合理性,）,联系的一贯性,（事件在不同时间、地点和人群中的重现性）,联系的时间程序,：先因后果的时间过程。如：过敏性休克（用药后数分到数小时），血清病样反应（1-2周后）、再生障碍性贫血（1-数月之后）。,联系的特异性,：即事件因果关系是否存在。较不重要。,联系强度：,10,药物流行病学,A,.量的强度：因果关系联系在2以下为弱关联；在10-30为极强关联。,B,.剂量-反应强度：即剂量-反应和时间-反应关系。,C,.研究采用的方法与联系强度的关系：随机对照 队列研究 病例对照研究。,5.2.2,Karch和Lasagna及我国药品不良反应监测中心评定标准,肯定,：事件产生的时间顺序合理，事件与药品不良反应相符合，停药后事件停止，重新用药，事件再现。,很可能,：世间顺序合理，与药品不良反应相符合，停药后事件停止，但无法用病人疾病合理解释。,可能,：世间顺序合理，与药品不良反应相符合，患者疾病或其,11,药物流行病学,他治疗也可出现同样事件。,条件,：世间顺序合理，与药品不良反应相符合，不能合理地用患者疾病来解释。,可疑,：不符合上述各项标准。,5.2.3,我国卫生部药品不良反应中心推荐的评分法,用药时间与事件出现时间有无合理的先后关系。,事件是否为药品已知不良反应类型。,事件是否可用合并用药的作用，病人临床状态或其他疗法的影响来解释。,停药或减量后事件是否减轻或消失。,再次接触该药是否会再次出现相同事件。,12,药物流行病学,表 因果关系等级评价,等级,1,2,3,4,5,肯定,很可能,可能,可疑,不可能,+,+,+,+,-,+,+,+,-,-,-,-,+,+,+,-,+,？,？,？,-,备注：+肯定；-否定；,难以肯定或否定；？情况不明,13,药物流行病学,5.2.4,Naranjo计分推算法,5.3,药物流行病学研究方法,5.1,个案报道,（Case reports）：报告事件发生的原始线索和假设，为进一步深入科学研究提出依据。如：苯丙醇胺致脑卒中。例：,葛根素,致溶血反应报告。,5.2,病例组报告（Case series）,：对系列出现相同事件的病人研究其与某药物接触史的关系。,病例组报告病例一般来自同一医疗单位；,可用于某药引起特定事件（发生率）的评估；,不能确定事件发生的因果关系，仅提供事件的描述。,5.3,长期趋势分析（Analyses of secular trends）,14,药物流行病学,也称,生态研究,（ecological studies）。,测定假设为原因的药物接触趋势和假设为产生的事件趋势，研究两个趋向是否一致。,如：,1.,畸形新生儿出生率增高与使用Thalidomide频率关系。,2.,肺癌发生率与相关因素分析。,3.,痴呆症和结肠癌发生相关因素分析。,趋势分析可跨时间和跨空间(不同地区和单位)进行。,长期趋势分析可为假设提供证据或做出否定。,趋势分析不能控制混杂变量，有时难于确定何种因素是发生的原因。,5.4,病例对照研究（Case-control studies）,15,药物流行病学,把出现某事件病例组与未出现某事件的对照病例组比较，观察与特定药物接触或未接触事件发生差异。,如：某医院病人脑卒中发生与3天前使用过苯乙醇胺关系。,脑卒中发生组100例，用过苯乙醇胺75例，未用25例。脑卒中未发生组160例，用过苯乙醇胺25例，未用135例。,统计：用与未用苯乙醇胺发生脑卒中比75/25=3。用与未用苯乙醇胺未发生脑卒中比25/135=0.185。两者,比值比,（Odds Ratio，OR）为：3/0.185=16.2。比例越大，用苯乙醇胺发生脑卒中的风险越大。,结论：苯乙醇胺诱发脑卒中的风险较大。,病例对照研究在审查引起,某一事件的多种可能原因时特别有用,。,16,药物流行病学,样本数可以较小。,为,回顾性研究,；资料来源是病人的病历档案。,注意样本选择（如入选病人的年龄和性别，疾病状态等），否则可造成选择偏倚和混杂的错误。,5.5,队列研究（Cohort studies）,将样本分成接触和未接触某药物组，统计事件发生率。,如：女性口服避孕药与发生静脉栓塞的关系。,服用组：100例，发生12例。发生率为12%。,未服用组：100例，发生1例。发生率为1%。,相对危险度,（Relative Risk，RR）：12%/1%=12,17,药物流行病学,特异危险度（Excess risk，ER）,，也称危险差异（Risk difference）或归因危险度（Attributable risk，AR）：,12%-1%=11%=110,本研究可是,回顾性研究,，也可是,前瞻性研究,。,与病例对照研究相比，主要差异是预先设定接触和不接触某药物组。因此可求出某事件的发生率。进而以两发生率之比，求出相对危险度。,RR,仅显示接触某药物发生事件概率大小。若事件发生率很低，即使事件危险度很小，也可能提示有因果关系。,考虑因果关系时，用,RR,更恰当；考虑接触对发生率影响时，用,ER,更好。但风险评估时，0.16,与0.01,差别,18,药物流行病学,不能和16%与1%差别等同考虑。,在应用前瞻性研究时，可排除一些干扰因果关系的偏倚和混杂。,若发生的事件比较罕见，样本数应加大。,病例对照研究和队列研究均可用统计学方法进行显著性测验。,5.6,随机临床研究（Randomized clincal trials）,为前瞻性研究,。把受试者随机分为不同处理组。观察不同处理组的结果。可看成特殊的队列研究。,可在研究设计和选择病例时，排除偏倚和混杂对研究,19,药物流行病学,结果的影响。,实验结果在论证因果联系方面最有说服力。,存在伦理和道德问题。,不适合用于新药上市后的IV期临床研究。,5.7,横断面研究,（调查）,在特定时间和空间中对药物接触与事件发生关系研究。,6.药物流行病学研究方法分类和比较,6.1,描述性研究,：包括,个案报告,，,病例组报告,，,长期趋势分析,和,横断面研究,。,不设对照组，无法检验假设的可靠性。仅提供相关的信息参考,。,20,药物流行病学,6.2,分析性研究,：包括,病例对照研究,，,队列研究,，,随机临床研究,。,设对照组，可检验假设的可靠性,。,可分为,回顾性研究,和,前瞻性研究,。随机临床研究是前瞻性研究；病例对照研究一般是回顾性研究；队列研究两者均可以。,6.3,药物流行病学研究方法比较,7.药物流行病学研究方法选择,第一步,：个案报告和病例组报告，提出假设因果关系,第二步,：长期趋势分析和病例对照研究，探索因果关系的可能性。,第三步,：有人力和财力保证，进行队列研究和随机临床实,21,药物流行病学,验，确证因果关系。,8.药物流行病学与ADR监测和药物警戒关系,8.1 ADR监测与药物流行病学,ADR监测是一种体系，包括自愿报告体系（spontaneous reporting system，SRS），和集中（强化）报告体系（intensive reporting system，IRS）等；,对药物特殊ADR，或新药上市后的ADR进行监测和报告；是对临床个案的初步判断和假定。,药物流行病学研究是对ADR监测报告结果的进一步深入探讨，以求获得更多信息，确证因果关系。,8.2 药物警戒和药物流行病学,22,药物流行病学,药物警戒是监测和预防药物研制、申报、上市后安全性情况，包括ADR监测。,药物流行病学的内容不限于药物安全性。但两者研究方法相似。,9.药物流行病学的研究热点,9.1,不稳定性危害,（Non-constant hazard functions）,因多次接触药物或类似药物，遗传或代谢因素等造成药物作用的不稳定性。,9.2,滞后事件,（Delayed events）,23,药物流行病学,脱离药物接触后才出现的事件。如：致癌，致畸，致,突变，免疫反应等。,9.3,多重用药,（Multiple exposures）难题,回顾性研究中，难于确定病人用药时间窗；,剂量、用药方式和疗程改变；,药物间相互作用；,药品生产厂家和批号改变。,9.4 罕有事件（Rare events）,可能得用病例-人群法（Case-population approaches）。,24,药物流行病学,没有真正“安全的”有生物活性的药物，只有“安全的”医生。,Harold A.Kaminetzsky,25,药物流行病学,26,药物流行病学,某医院某年住院病人ADR集中监测资料,（用药住院病人数：男5445，女5032）,药物类别,男 女,反应人数 发生率(%)构成比(%)反应人数 发生率(%)构成比(%),抗生素,心血管药物,非甾体抗炎药,镇静抗癫痫药,呼吸系统药物,消化系统药物,内分泌药物,其他,总计,198 3.6 36.0 211 4.2 37.4,146 2.7 26.5 135 2.7 24.0,51 0.93 9.8 67 1.3 11.9,35 0.64 6.4 38 0.76 6.7,17 0.31 3.1 14 0.28 2.5,22 0.40 4.0 19 0.38 3.4,32 0.59 5.8 43 0.85 7.6,49 0.90 8.9 36 0.72 6.5,550 10.1 100.0 563 11.2 100.0,10.1,男女病人产生ADR,相对比,=0.90：1,11.2,27,药物流行病学,28,药物流行病学,29,药物流行病学,30,药物流行病学,20世纪年代开始，世界上发生多起药物不良反应，,1937年二乙烯醇的磺胺制剂引起100多儿童用药后肾衰竭死亡。,氯霉素引起再生障碍性贫血,，于1952年美国医学会建立药物不良反应的官方登记制度。,1960年美国食品药物协会开始收集药物 不良反应报告，并,资助新药以医院为基地的药物监测计划。,1961年,西德和欧洲其他国家发生,反应停事件,。,1963年,WHO建立药物信息收集与分析系统,，开展国际交流。,20世纪60年代末,70年代初日本发生氯碘喹林引起亚急性脊髓视神经炎,。,1983年英国国际会议人为有必要由临床药理学与流行病学交流，,成立药物流行病学新学科。,1984年BMJ首次,出现药物流行病学一词。,1985年召开,第一次国际药物流行病学会议,，以后每年一次。,1989年,成立国际药物流行病学学会,（ISPE）。,31,药物流行病学,表,1 20,世纪国外发生的重大药害事件,年代,地区,药物,用途,毒性表现,受害人数,1890-1950,欧美亚,甘汞,通便、驱虫、牙粉,汞中毒,死亡儿童585人,1900-1949,欧美,蛋白银,消毒、抗炎,银质沉着症l00人,1930-1960,各国,醋酸铊,头癣(脱发用),铊中毒,半数死亡(,1万人,),1922-1970,各国,氨基比林,退热、止痛,粒细胞缺乏,死亡2082人,1940-,各国,硫代硫酸金钠,治类风湿、哮喘,肝、肾、骨髓损害,约1/3用药者,1935-1937,欧美,二硝基酚,减肥,白内障,近万人失明，死亡9人,1937,美国,磺胺酌(,二甘醇,),抗菌消炎,二甘醇致肝、肾损害,358人中毒，107人死亡,1953,欧美加,非那西丁,止痛退热,肾损害、溶血,肾病2000人，死500人,1954,法国,二磺二乙基锡,治疗疥、粉刺,神经毒性、脑炎、失明,中毒270人，死110人,1956,美国,三苯乙醇,治高血脂症,白内障、阳萎、脱发,1000人，占1%,1956-1961,欧美、日本,反应停,治妊娠反应,海豹样畸胎,1万人，死5千,1967,欧洲,氨苯恶唑啉,减肥,肺动脉高压,70%用药者,1960,英美澳,异丙肾气雾剂,止喘,严重心率失常、心衰,死亡3500人,1963-1972,日本,氯碘喹啉,治肠炎,脊髓变性、失明,中毒7856人，死5%,1933-1972,美国,己烯雌酚,保胎(先兆流产),阴道腺癌(女),300人,1968-1979,美国,心得宁,抗心律失常,角膜、心包、腹膜损害,2257人,累计(1890-1980),16种,死亡2.2万人,伤残1.1万人,32,药物流行病学,其它近期报道的药物反应：,1.某些第二代抗H2-R药的心脏不良反应。,2.COX-2 抑制剂的心血管影响。,3.他汀类药物致骨骼肌溶解症（1987-2001，FDA报告42人死亡。）。,4.二甘醇事件:齐齐哈尔第二制药厂。,5.大剂量糖皮质激素骨质疏松和骨折。,33,药物流行病学,震动全国的“齐二药假药”事件，其元凶就是二甘醇。2006年4月，广东某医院的数名患者先后出现急性肾功能衰竭症状。后经调查，系由于该医院使用了齐齐哈尔第二制药公司生产的伪劣“亮菌甲素注射液”。齐二药在生产过程中检验环节失控，购进并使用了被冒充为药用辅料丙二醇的工业原料二甘醇，最终酿成了导致多人死亡的惨剧。,图说：二甘醇是“齐二药假药”事件的元凶,34,药物流行病学,反应停,35,药物流行病学,乙烯雌酚,36,药物流行病学,二硝基酚,37,药物流行病学,氨基糖苷类,38,药物流行病学,表 Naranjo计分推算法,项 目,是,否,不知道,1.该反应是否已有报告,2.事件是否在使用所怀疑药物后发生,3.当所疑药物停用后，特异对抗剂能改善事件吗,4.再次使用所疑药，事件是否再次出现,5.是否有其他药物之外的原因引起事件,6.给安慰剂后，这种事件是否再次出现,7.血中及其他体液中药浓度是否为已知中毒浓度,8.事件发生强弱是否存在量-效关系,9.相同或类似药是否也曾引起相同或类似事件,10.该事件是否有客观检查予以确认,+1,+2,+1,+2,-1,-1,+1,+1,+1,+1,0,-1,0,-1,+2,+1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,注：总分,9分，肯定有关；5-8分很可能有关；1-4分，可能有关；0，可疑,39,药物流行病学,药物流行病学研究方法优缺点比较,方法,优点,缺点,随机临床试验,队列研究,病例对照研究,长期趋势研究,病例组报告,案例报道,说服力最强；是可控制不明或不可检测的混杂的唯一方法。,能对一种药物接触的可能多种结果进行研究；可获得发生率；可进行前瞻性和回顾性研究。,能研究多种因素与结果关系；样本数量无刻意要求；费用小；研究易；时间短。,能迅速回答因果问题；,能对发生率作出定量估计,廉；易；产生假设。,费用大；有人为因素；存在伦理道德上问题。,结果可能有偏倚；研究费用较大；前瞻性研究时间长（可能数年）。,控制选择较难；存在偏倚。,不能控制混杂。,无对照，无法检验假设。,无对照，无法检验假设。,40,药物流行病学,41,药物流行病学,42,药物流行病学,上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人。,美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的第46位。,我国约有5000万8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因6080与使用过氨基苷类抗生素有关。,我国每年5%住院病人（250万）药源性疾病。,43,药物流行病学,中草药制剂：,1.龙胆泻肝丸（胶囊、汤）肾毒性,2.复方芦荟胶囊汞超量11万倍以上,3.注射剂的过敏反应柴胡，穿心莲内酯，双黄连粉针剂，鱼腥草，板蓝根，千里光，蕲蛇酶注射剂，血塞通，等,4.溶血反应葛根素，生脉注射剂，等,5.草乌、川乌、雪山一支蒿心律失常,6.何首乌制剂等肝损伤,44,药物流行病学,45,药物流行病学,47,药物流行病学,48,药物流行病学,49,药物流行病学,50,药物流行病学,51,药物流行病学,52,药物流行病学,53,药物流行病学,54,药物流行病学,55,药物流行病学,56,药物流行病学,57,药物流行病学,阿司匹林的新用途。,其他非甾体类抗炎药的预防老年性痴呆及结肠肿瘤。,银杏叶及主要有效成分银杏内酯的作用与应用,姜黄及姜黄素发现及应用,他汀类药物的非特异抗炎作用,大环内酯类免疫调节作用。,酰胺米嗪用途变迁。,58,药物流行病学,59,药物流行病学,60,药物流行病学,