药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第,递合成法,第,1,9.1引言,20世纪60年代后期,以E.J.Corey为代表的合成化,学家推出了逆合成(retrosynthesis)的概念。他从,设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术”,与逻辑推理很好地结合起来,同时吸收了计箅机程序,设计的思维方法,形成了自成体系、有一定规律可循,的有机合成方法学,是对化学的又一巨大贡献。Corey,的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机,合成实践活动,具有相当大的影响力,Corey也因此获,得了1990年的诺贝尔化学奖。,9.1引言,2,g.男Core,E.J.Corey和R.B.Woodward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂,化合物的合成绝对不是轻松的活,官能团的保护,活化,区域选择,立体选,择,都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额。,全合成是有机化学整个学科的精华所在,一切的工作都是为了制造对人,类有用的,天然无法大量提供的化合物。,E.J.Corey的重要贡献是合成子分析,新合成反应,以及合成重要的天,然产物。,1959年31岁的 Corey在 Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他,成为和R.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照,耀着全合成这个领域的广阔宇宙,g.男Core,3,EJ.Corey,他对于全合成的创新是,逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得1990年诺,贝尔奖,他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起,到1990年人们己经,征服了一些结构:前列腺素,多醚,生物碱,B-內酰胺(重要的抗生素),大环內,酯(另外一种重要抗生素),海葵毒紊,卟啉等等。,前面提到过E.J.Corey的一大贡献是逆合成分析。长叶松萜烯(longifolene)的,全发表于1961年,是E.J.Corey的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合,物,在双环2,2,1庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架,#开始的。保护羰基后 wittig反应,0s04氧化,pinacol片呐醇重排后就得到了扩环,产物,及生成了那个双环2,2,1庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦,克尔加成,据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑,战,因为它有64个手性中心,一百多个碳,几十个官能团。合成并非从基本原料开,始,就是说不是我们出题老师经常给的4个碳以下啊,甲苯啦,手性中心和骨架在基,本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断,然后用怡当的方法对接这么,多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。很多碳碳键都是用 wittig反应然后氢化,得到的。还有一些铂系元素的催化反应,EJ.Corey,4,E J.Corey,漂亮,简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是,轻描淡写越是需要实力。如冋当年公瑾谈笑间檣橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而,平淡的文字比起声嘶力竭的大喊,有时候感情更深沉,比如金老先生在倚天,屠龙记结尾的一句“只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事,银杏毒素B,顾名思义是从银杏树上提取出来的,是一个很让人头晕的家伙。,特点在于看上去小,紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化,还有自然界很,少出现的叔,11个手性中心,其中两个是季碳,六个五员环。这个家伙上非手,性碳没几个,才8个而已,其中4个被叔丁基占了。骨架小而奇特,官能团和手,性中心太多,无疑是有机合成的天敌。Corey在1988年解决了其全合成。路线,从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始,经过几步得到一个螺环化合,物(其中用了几次不常用试剂,例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试,剂)。双环化合物用草酰氯关环,构造了一个三环化合物。然后是一个2+2,烯和酮的环加成得到第四个环,过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊,试剂(一个环氧化物,但是骨架上有个氮,没见过这种玩意)形成第五个环,该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物,开环生成。,E J.Corey,5,9.2逆合成法原理和基本概念,9.2.1.逆合成法原理,逆向合成推理示意图:,反应,目标分子,反应,反应,中间体)中间体n,(靶分子),起始原料,结构变换,结构变换,结构变换,9.2逆合成法原理和基本概念,6,9.2.2.逆合成法基本概念,1.靶分子:即目标分子(IM),凡所需合成的目标分子,均称为靶分子。靶分子或是最终产物,或是合成中的某一中间,体。在逆合成分析中,可以将前一步结构变换的中间体视为后,一步结构变换的靶分子(变换靶分子)。,2.原料:市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。,广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物(中间体n)视为,后一步合成(中间体n_1)反应的原料。,3.中间体:合成靶分子所需的前体化合物,亦即市场上难以,购得的需自行合成的有机化合物。,9.2.2.逆合成法基本概念,7,4.结构变换:逆合成方向上的结构变化称为结构变换。,为了区别于用“”表示的正常的合成方向,常用,“”表示逆合成分析的结构变换过程。,5.合成元(synthon)与合成等效剂:,合成元逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。,合成等效剂与合成元相对应的具有等同功能的稳定化合,物,4.结构变换:逆合成方向上的结构变化称为结构变换。,8,表9.1合成元和合成等效剂的几个实例,示例,目标分子,合成元,合成等效剂,转化的依据,酮与格氏试剂的反应,COMEt,COMEt,偶姻反应(酮醇缩合),Diels-Alder反应,O,表9.1合成元和合成等效剂的几个实例,9,合成元与合成等效剂是两个不同的概念,但二者有互相联系。在例3,情况下,二者指的是同一种化合物。,合成元的类型,(1)a型合成元:具有亲电性或能接受电子的合成元碳正离子合成元,(2)d型合成元:具有亲核性或能绐出电子的合成元碳负离子合成元,(3)r型合成元:自由基合成元,(4)e型合成元:中性分子合成元,OH,CH2C,TM,a合成元,d合成元,合成等效剂,XMgCH2 CH3,合成元与合成等效剂是两个不同的概念,但二者有互相联系。在例3,10,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,11,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,12,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,13,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,14,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,15,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,16,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,17,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,18,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,19,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,20,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,21,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,22,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,23,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,24,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,25,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,26,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,27,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,28,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,29,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,30,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,31,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,32,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,33,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,34,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,35,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,36,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,37,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,38,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,39,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,40,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,41,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,42,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,43,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,44,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,45,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,46,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,47,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,48,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,49,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,50,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,51,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,52,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,53,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,54,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,55,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,56,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,57,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,58,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,59,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,60,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,61,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,62,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,63,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,64,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,65,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,66,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,67,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,68,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,69,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,70,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,71,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,72,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,73,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,74,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,75,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,76,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,77,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,78,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,79,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,80,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,81,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,82,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,83,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,84,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,85,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,86,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,87,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,88,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,89,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,90,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,91,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,92,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,93,药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件,94,