药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物示范课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物,药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物,1,（优选）药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物,（优选）药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物,2,发病原因,几种假说,1.兴奋毒性(Excitotoxicity)谷氨酸大量释放，激动,AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激,活电压依赖性钙通道，钙超载,2.细胞凋亡(Apoptosis)因某种特殊生长因子缺乏改变了基,因转录的改变、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白”,3.氧化应激氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱,导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、,生物膜类脂和DNA，导致细胞死亡,发病原因几种假说,3,第一节 抗帕金森病药（,Antiparkinsonism Drugs,）,第一节 抗帕金森病药（Antiparkinsonism D,4,帕金森病（,Parkinsons disease,PD,）,又称震颤麻痹（,Paralysis agitants,）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在,50,岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。,根据病因分为,原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起 帕金森综合征（,Parkinsonism）,帕金森病（Parkinsons disease,PD）根,5,Origin of Parkinson disease,James Parkinson(Britain):1817,年在,Essay on the shaking Palsy,一书中第一次提出“震颤麻痹”。,Parkinson,去世,40,年后，神经病学家,Charcot JM,对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断,.,为纪念,James Parkinson,遂以其名字命名为,Parkinson disease,（,PD,）,Origin of Parkinson disease Ja,6,静止性震颤,“搓丸样”动作,肌肉僵直,“面具脸”、“齿轮状强直”,运动障碍,“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”,共济失调,“姿势与平衡异常”，,“三屈征”；,“慌张步态”；严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起,PD,的主要临床症状,静止性震颤 “搓丸样”动作 PD的主要临床症状,7,药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物示范课件,8,纹状体（壳核、尾核）,DA(-),脊髓前角运动,N,putamen,caudate nucleus,striatum,纹状体（壳核、尾核）DA(-),9,Dopamine deficiency in PD,发病机制与缺乏中枢神经递质,多巴胺,有关,脊髓前角运动神经元,抑制,胆碱能神经通路,脊髓前角运动神经元,兴奋,Dopamine deficiency in PD发病机制与,10,药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物示范课件,11,Medical Therapies of PD,DA+,药物,Ach,增强,DA,的功能,Ach,DA,药物,拮抗,Ach,的功能,DA+,药物,Ach,药物,联合用药,Medical Therapies of PDDA+药物,12,Drugs treated on PD,左旋多巴（多巴胺前体药）,卡比多巴（左旋多巴增效药）,司来吉兰（MAOB抑制剂）,溴隐亭，培高利特（多巴胺受体激动剂）,金刚烷胺（促多巴胺释放药）,苯海索、苯扎托品、丙环定,DA,：,(DA replacement therapy/DA agonist therapy),Ach,：,(Anticholinergic therapy),Drugs treated on PD 左旋多巴（,13,左旋多巴（,Levodopa,，,L-dopa,）,多巴胺前体药,治疗作用,多巴脱羧酶,多巴胺,L-dopa,Pharmacokinetics,外周不良反应,L-dopa,口服,被外周,MAO,（,MAO-A,）代谢,在肠壁内,多巴脱羧酶,多巴胺,在外周细胞,（胞浆）,进入循环、,外周组织,高香草酸，苦杏仁酸,极少量（,1%,）,进入中枢,脑内,左旋多巴（Levodopa，L-dopa）治疗作用多巴脱羧酶,14,药理作用和临床应用,治疗各种类型的PD,增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DA,的作用，降低肌张力。,特点,（1）显效慢，23周显效，16个月后疗效最强；,（2）持续时间长；,（3）轻症和年轻者效果好；,（4）改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显；,（5）对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用,药理作用和临床应用治疗各种类型的PD,15,运动障碍“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”,运动障碍“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”,James Parkinson(Britain):1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹”。,氧化应激氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱,AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激,长期用L-dopa疗效减弱。,caudate nucleus,共济失调“姿势与平衡异常”，“三屈征”；,Increased availability of acetylcholine for,Pharmacological effects,左旋多巴（多巴胺前体药）,Parkinson disease（PD）,Galantamine(Razadyne)20 to 50 mg/d,纹状体（壳核、尾核）DA(-)脊髓前角运动N,因VitB6 是Ldopa脱羧酶辅酶，加速Ldopa在外周脱羧，进入脑循环Ldopa，疗效、不良反应,当患者不能耐受L-dopa时可选用本药。,Current medications,发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。,-对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放,DA：(DA replacement therapy/DA agonist therapy),不良反应,早期反应,胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ的D2受体),心血管反应 体位性低血压，心动过速或心律失常,长期反应,不自主异常运动,“开关现象”(onoff phenomenon),精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑边缘系和下丘脑垂体DA通路有关),运动障碍“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”不良,16,药物相互作用,1.禁止同时服用 VitB6,因VitB6 是Ldopa脱羧酶辅酶，加速Ldopa在外周脱羧，进入脑循环Ldopa，疗效、不良反应,2.不宜合用吩噻嗪类，利血平,因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗Ldopa的作用,药物相互作用1.禁止同时服用 VitB6,17,卡比多巴（,Carbidopa,）,AADC,抑制剂,甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与,L-dopa,伍用,减少其在外周脱羧，,增加进入,CNS,的,L-dopa,，,提高疗效、,减少副作用,卡比多巴：,L-dopa,（,1,：,10,）合用，使,L-dopa,最适有效量比单独用时减少,75%,左旋多巴增效药,卡比多巴（Carbidopa）AADC抑制剂 左,18,MAOB:存在于纹状体，参与DA的降解 其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解,单胺氧化酶,B,抑制剂（,MAO-BI,）,司来吉兰（,Selegiline,）,Selegiline选择性抑制中枢MAOB，抑制内/外源性神经毒性物质产生，减少DA神经元损害，加强和延长Ldopa的疗效，可与Ldopa合用,MAOB:存在于纹状体，参与DA的降解 其选择性抑制剂，,19,Pharmacological effects,-,对黑质,-,纹状体内,DA,受体有强激动作用,-,对,-R,有弱激动作用,溴隐亭（,Bromocriptine,）,多巴胺受体激动剂,长期用,L-dopa,疗效减弱。,DA-R,激动剂直接激动,DA,受体，仍可获得疗效,-,对结节漏斗处,DA-R,有选择激动作用，减少催乳素释放,Pharmacological effects-对黑质-纹状,20,促,DA,释放药,2,、抑制神经末梢对,DA,再摄取,3,、对,DA,受体有一定的直接兴奋作用,4,、有部分抗胆碱作用,1,、促进纹状体残存的完整,DA,能神经元释放,DA,金刚烷胺（,Amantadine),Pharmacological effects,抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。,当患者不能耐受,L-dopa,时可选用本药。,促DA释放药2、抑制神经末梢对DA再摄取 3、对DA受体有一,21,中枢抗胆碱药,早期轻症PD患者,不能耐受Ldopa或Ldopa禁忌症患者,抗精神病药物引起的帕金森氏综合征,副作用较多，现已少用,Pharmacological effects,Clinical uses,苯海索（,Trihexyphenidyl),又称安坦，,artane,中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中,Ach,作用,中枢抗胆碱药早期轻症PD患者Pharmacological,22,Summary of the Treatment of Parkinsons Disease,Summary of the Treatment of Pa,23,第二节 治疗阿尔茨海默病药,第二节 治疗阿尔茨海默病药,24,组织学变化特征,老年斑,神经原纤维缠结,脑血管淀粉样蛋白沉积。,功能基础,ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内AchR变性及神经元数目减少等。,阿尔茨海默病（,AD,）,老年斑（,SP,）,组织学变化特征阿尔茨海默病（AD）老年斑（SP）,25,Cholinergic Hypothesis,Acetylcholine(ACh)is an important neurotransmitter in areas of the brain involved in memory formation,The final step in the synthesis is catalysed by the enzyme choline acetyltransferase(CAT),Loss of Ach activity correlates with the severity of AD,Cholinergic HypothesisAcetylch,26,Acetylcholinesterase Inhibitors,Drugs used to treat Alzheimers disease act by inhibiting acetylcholinesterase activity,These drugs block the esterasemediated metabolism of acetylcholine to choline and acetate.This results in:,Increased acetylcholine in the synaptic cleft,Increased availability of acetylcholine for,postsynaptic and presynaptic nicotinic,(and muscarinic)acetylcholine receptors,Acetylcholinesterase Inhibitor,27,Current medications,Acetylcholinesterase inhibitors for mild to moderate AD,Tacrine(Cognex)80 to 160 mg/d,Denepezil(Aricept)5 and 10 mg/d,Rivastigmine(Exelon)6 to 12 mg/d,Galantamine(Razadyne)20 to 50 mg/d,Current medicationsAcetylcholi,28,原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起 帕金森综合征（Parkinsonism）,Denepezil(Aricept)5 and 10 mg/d,Galantamine(Razadyne)20 to 50 mg/d,原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起 帕金森综合征（Parkinsonism）,-对-R有弱激动作用,-对-R有弱激动作用,Pharmacological effects,postsynaptic and presynaptic nicotinic,This results in:,运动障碍“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”,发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。,左旋多巴（Levodopa，L-dopa）,促进脑内ACh的释放。,3、对DA受体有一定的直接兴奋作用,The final step in the synthesis is catalysed by the enzyme choline acetyltransferase(CAT),氧化应激氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱,肌肉僵直“面具脸”、“齿轮状强直”,卡比多巴（左旋多巴增效药）,-对-R有弱激动作用,原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起 帕金森综合征（Parkinsonism）,DA：(DA replacement therapy/DA agonist therapy),Increased acetylcholine in the synaptic cleft,不宜合用吩噻嗪类，利血平,因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗Ldopa的作用,Selegiline选择性抑制中枢MAOB，抑制内/外源性神经毒性物质产生，减少DA神经元损害，加强和延长Ldopa的疗效，可与Ldopa合用,This results in:,生物膜类脂和DNA，导致细胞死亡,左旋多巴（Levodopa，L-dopa）,James Parkinson(Britain):1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹”。,抗精神病药物引起的帕金森氏综合征,帕金森病（Parkinsons disease,PD）,Pharmacological effects,Acetylcholinesterase inhibitors for mild to moderate AD,（优选）药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物,卡比多巴（左旋多巴增效药）,卡比多巴（左旋多巴增效药）,心血管反应 体位性低血压，心动过速或心律失常,活电压依赖性钙通道，钙超载,促进脑内ACh的释放。,Tacrine,a reversible AChE inhibitor that is partly competitive with the substrate acetylcholine(,Heilbronn 1961,),was the first molecule approved for the clinical treatment of AD.,该药脂溶性高，易透过血脑屏障，对,AChE,有抑制作用,作用机制,抑制脑内,AChE,，增加脑内,ACh,含量。,促进脑内,ACh,的释放。,直接激动,M-R,和,N-R,。,促进脑组织对葡萄糖的利用,改善学习、记忆能力的降低。,原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中,29,