药物遗传学讲义遗传理论优质课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药物遗传学讲义遗传理论,细胞一分为二,子细胞为二倍体,细胞一分为四,子细胞为单倍体,有丝分裂,(mitosis),减数分裂,(meiosis),世代交替,Alternation of Generations,雌雄同体,雌雄异体,个体发育过程中有性世代（单倍体世代）与无性世代（二倍体世代）交替出现的现象,遗传学第一定律,分离定律,遗传性状是由遗传因子（,hereditary factor,）决定的，遗传因子在细胞中成对,存在（,等位基因,）,在,配子形成时，成对的因子彼此分离，结果,每一配子中只含有成对因子中的一个,受精时，雌雄配子以随机而又均等的机会结合成合子，遗传因子又恢复了成对状态；不同的遗传因子在个体中独立存在，互不,混淆,杂合子状态下显示出来的性状称为显性性状（,Dominant,character,），决定该性状的基因成为,显性基因（,Dominant gene,）,；相对应的性状称为隐性性状（,recessive,character,），相对应的等位基因成为,隐性基因（,recessive gene,）,遗传学第二定律,自由组合定律,两对或两对以上的等位基因在杂合状态时，保持其独立性，互不混淆,形成配子时，等位基因各自独立地分离，分别进入到不同的子细胞中去；,非等位基因之间则自由组合,连锁互换定律,连锁和互换是生物界普遍存在的遗传规律,在生殖细胞形成时，位于同一染色体上的基因作为一个单位传递的现象称为,连锁（,linkage,）,（不符合第二定律）,在生殖细胞形成,时（减数分裂四分体期），,同源染色体上的各对,等位基因之间的交换现象,称为,互换（,crossing-over,）,两对等位基因相距越远，发生交换的机会越大，即交换率越高；反之，相距越近，交换率越低。因此，,交换率,可用来反映同一染色体上两个基因之间的相对距离。以基因重组率为,1%,时两个基因间的距离记作,1,厘摩（,centimorgan,，,cM,）,连锁群,（,linkage group,）：位于同一染色体上的基因彼此间相互连锁构成一个连锁群。一种生物所具有的连锁群的数目与其生殖细胞中的染色体数目相当,四分体,遗传方式,常染色体,(autosome),连锁遗传,常染色体显性遗传,(AD),常染色体隐性遗传,(AR),性染色体,(sex-chromosome),连锁遗传,X,染色体连锁隐性遗传,(XR),X,染色体连锁显性遗传,(XD),Y,染色体连锁遗传,(Y-linked inheritance),常染色体显性遗传(AD),假性软骨发育不全,连代遗传,患者双亲必有一人为患者,双亲无病，儿女无病,常染色体隐性遗传(AR),白化病,先天性聋哑,高度近视,苯丙酮尿症,镰状细胞贫血病,隔代遗传,患者双亲表型正常，为携带者,患者同胞中有,1/4,几率患病,X,染色体连锁隐性遗传,(XR),红绿色盲、血友病,A,男性患者多于女性,交叉遗传,女性多为携带者,X,染色体连锁显性遗传,(XD),女性患者多于男性，且病情轻,连代遗传,男性患者的女儿患病，儿子正常,女性患者的子女各,1/2,发病,抗维生素,D,性佝偻病,Y,染色体连锁遗传,(Y-linked Inheritance),外耳多毛症,完全显性：,AA,与,Aa,表型相同,不完全显性（半显性）：,Aa,表型介于,AA,与,aa,之间,不规则显性（外显不全）：,Aa,有时不表现症状，如多指症,外显率,表现度,共显性：,AB,时，,A,与,B,的性状同时出现,复等位基因：,ABO,血型（,I,A,、,I,B,和,i,三个基因）,延迟显性：,Aa,发育到一定年龄时才表现症状,遗传性舞蹈病：,40,岁以后发病,家族性多发性结肠息肉：,35,岁以后发展成结肠癌,显性遗传杂合子,基因的功能,基因的化学本质,DNA,片段,断裂基因,(split gene),的结构,编码序列,非编码序列,基因的调控,乳糖操纵子（,Lac Operon,）,三联密码,(Codon),起始密码：,AUG,，在中间为蛋氨酸,终止密码：,UAA,，,UGA,，,UAG,DNA,中无,U,，,4,个碱基为,A-G-T-C,RNA,中无,T,，,4,个碱基为,A-G-U-C,转录时，,A,与,U,配对,基因突变,(Gene Mutation),碱基替换,(base substitution),同义突变,(same sense mutation),DNA,GCGGC,A,，,mRNA,CGCCG,U,，精氨酸,错义突变,(missense mutation),DNA,TTTT,G,T,，,mRNA,AAA(,赖氨酸,)A,C,A(,苏氨酸,),无义突变,(nonsense mutation),DNA,ATGAT,T,，,mRNA,UAC(,酪氨酸,)UA,A,(,终止密码,),终止密码突变,(termination codon mutation),终止密码,任何一个有意义的密码，肽链延长,移码突变,(frame shift mutation),肽链延长（碱基或密码插入）或缩短（丢失）,基因突变的影响,无突变,同义,非同义,编码区,mRNA,剪接控制区,启动子区,非编码区,基因组,(Genome),基因组,(Genome),生物成熟生殖细胞（单倍体细胞）内贮存遗传信息所有,DNA,的总和,核基因组：存在于细胞核内,细胞器基因组：存在于细胞器（线粒体或叶绿体）内,基因组学,(Genomics),研究基因组的科学，即从整个基因组层次来研究某一物种的所有基因的结构与功能，以及所有物种细胞的基因组在机构和功能上的异同,结构基因组学、功能基因组学、比较基因组学,人类基因组计划,Human Genome Project,HGP,（,1990-2003,）,人类基因组计划,Human Genome Project,HGP,作者：,274,名,文章长度：,48,页,作者单位：,14,个,1 Celera Genomics,（,258,）,2 GenetixXpress,Australia,（,1,）,3 University,of,California,（,1,）,4 Penn,State,University,（,1,）,5 Case,Western,Reserve University,（,1,）,6 Johns Hopkins University,（,1,）,7 Rockefeller University,（,2,）,8 New England BioLabs,（,1,）,9 California Institute of Technology,（,1,）,10 Yale University,（,1,）,11 Applied Biosystems,（,1,）,12 The,Institute for Genomic,Research,（,2,）,13 Bar-Ilan,University,Israel,（,1,）,14 Universitat Pompeu,Fabra,Spain,（,2,）,人类基因组,人类基因组计划的主要成果,全部人类基因组长度约,2.91Gb,，只有,2,万,6,千,4,万个基因，比预期的（,14,万）少得多。平均的基因大小有,27kb,。人类基因的数量只是果蝇的两倍，人有而鼠没有的基因只有,300,个,男性的基因突变率是女性的两倍，揭示男性是人类进化的发动机，也造成了大部分的人类遗传疾病,在所有的,DNA,中，只有,1%,1.5%,的,DNA,编码蛋白（以前预期的是,3%,5%,），编码,2.510,6,种蛋白质,基因是成簇存在的，成簇程度比以前预料的要高,有,200,个基因是来自于插入人类祖先基因组的细菌,99.9,的基因是不变的，仅,0.1,的基因具有多态性。这些多态性可以反映种族的遗传差异、遗传性疾病产生的原因和种族,(,个体,),对外界因素反应的能力,人类基因组计划完成的意义,开创了人类生命科学的新纪元,历史性地改变了我们的许多观念,人类并不是生物界的中心,一个基因不只编码一种蛋白质，平均一个基因编码两种蛋白质,蛋白质是生命活动的最小单位,改变科学家科学研究的方式,生物信息学,开创医学个体化治疗的新时代,极大地推动新药的开发,人类基因组计划在生物医学研究中的应用,制药,药物筛选,生理、病理学新研究途径的开辟,基因治疗,(Gene therapy),与个体化治疗,(Individualized therapy),工业,计算机与基因芯片,(Gene chip),学科的丰富与发展,基因组学、蛋白质组学,(proteomics),、转录组学,(transcriptomics),药物基因组学,生物信息学,(bioinformatics),HGP,徽标,群体遗传学基本概念,群体,(population),在一定空间内，可以相互交配，并随着世代进行基因交换的许多同种个体的集群,群体中基因的行为是以,Mendel,定律为基础的，所以称为,Mendel,群体,Mendel,群体大可为一个物种，小可为物种的一个,“,品种,”,或,“,民族,”,基因库,(gene pool),一个群体内所包含的全部基因,遗传结构,(genetic constitution),群体中各种基因频率以及由不同交配体制所带来的各种基因型在数量上的分布，即用基因频率和基因型频率来表达群体的遗传组成,随机交配,(random mating),Mendel,群体中两性个体之间有同样机会进行交配,各种类型的个体间交配的频率完全取决于自身频率的大小，而不受其他因素的影响,基因频率与基因型频率,基因型频率,(genotype frequency),一个群体中某一基因型的个体占群体中全部个体的比率,若等位基因由,2,个基因组成时，具有,3,种基因型：,A1A1,A1A2,A2A2,若等位基因由,3,个或,3,个以上基因组成时（复等位基因），具有,6,种以上基因型,同一座位所有基因型频率之和等于,1,基因频率,(gene frequency),一个群体中某类等位基因的数量占该基因位点上全部等位基因的比率,基因频率纯合基因型频率,1/2,杂合基因型频率,A1,A2,A1,A1,A2,A2,p,A1,p,A2,1A,1,A,1,A,1,A,2,A,2,A,2,1,p,A,1,A,1,1/2(A,1,A,2,),q,A,2,A,2,1/2(A,1,A,2,),群体的遗传平衡定律,Hardy-Weinberg,定律,在随机交配的大群体中，若没有基因突变、选择、迁移、遗传漂变等因素的作用，群体的基因频率将代代相传，保持不变,无论群体起始基因型频率如何，经过一代随机交配后便成为遗传平衡群体，符合下列公式：,(p,q),2,p,2,(A,1,A,1,),2pq(A,1,A,2,),q,2,(A,2,A,2,),继续保持上述理想条件，基因型频率将保持为上述平衡状态而不会改变,平衡定律的应用,判断群体是否平衡,实际观察值与理论值一致,AA,0.64,；,Aa,0.32,；,aa,0.04,p,(AA),1/2,0.8,；,q,(aa),1/2,0.2,实际观察值与理论值不一致,共,1050,人；,AA,410,；,Aa,500,；,aa,140,p,410/1050+1/2500/1050,0.63,q,140/1050+1/2500/1050,0.37,理论值：,AA,416.75,；,Aa,489.51,；,aa,143.75,2,0.431,，,p,50,70,0.05,，平衡群体,平衡定律的应用,推算群体的基因频率和基因型频率,AR,：隐性等位基因频率及其携带者频率,基因频率,q,(,群体发病率,),1/2,；携带者,Aa,频率,2,pq,PKU,为,AR,，群体发病率,0.0001,致病基因频率,q,(0.0001),1/2,0.01,携带者频率,2,pq,20.990.010.02,携带者的频率约为致病基因频率的,2,倍,AD,：显性等位基因频率及其杂合患者频率,显性等位基因频率,p,很低，所以,p,2,可忽略不计,患者中杂合患者的比例,2,pq,/(,p,2,2,pq,)1,患者均为杂合体，杂合患者频率,2,pq,2,p,发病率,p,1/2,发病率,平衡定律的扩展,复等位基因的遗传平衡,(,p,q,r,),2,p,2,q,2,r,2,2,pq,2,pr,2,qr,1,I,A,I,A,I,B,I,B,ii I,A,I,B,I,A,i I,B,i,A B O AB A B,r,O,1/2,p,1,(,q,r,),1,(,q,r,),2,),1/2,1,(,q,2,2,qr,r,2,),1/2,=1,(B,O),1/2,q,1,(A,O),1/2,平衡定律的扩展,X,连锁基因的遗传平衡,平衡时,女性,X,A,X,A,:X,A,X,a,:X,a,X,a,p,2,:2,pq,:,q,2,男性,X,A,y:X,a,y,p,:,q,X,连锁显性：,p,很低，,q,1,男性患者,:,女性患者,p,/(,p,2,2,pq,)1/2,女性患者是男性的,2,倍,X,连锁隐性：,q,很小，,p,1,男性患者,:,女性患者,q,/,q,2,1/q,男性患者远多于女性患者,女性携带者,2,pq,2,q,，为男性患者的,2,倍,男性发病率即为致病基因的频率,多基因遗传,质量性状与数量性状,质量性状：单基因控制，变异不连续,数量性状：多基因控制，变异连续,主效基因,(major Gene),与微效基因,(minor Gene),两对以上的等位基因控制，遗传方式仍按,Mendel,方式进行,彼此之间为共显性,大多数基因对性状的形成效应是微小的，但具有基因累加作用，可形成一个明显的性状，其中起主导作用的基因称为主效基因,多基因遗传受环境因素的影响较大，遗传因素和环境因素协同作用而形成一种性状,身高、血压、智商,多基因遗传病,发病率超过,0.1,，约,100,余种,有家族倾向，但系谱分析不符合一般的,AD,、,AR,和,X,连锁遗传特点，同胞发病率低，常在,1,10,遗传基础复杂，环境因素影响明显，故又称为复杂疾病,(complex disease),哮喘（,80%,）、糖尿病（幼,75%,，老,35%,）、冠状动脉病（,65%,）、高血压（,62%,）、心脏病（,35%,）,精神分裂症（,80%,）,唇裂,+,腭裂（,76%,）、脊柱裂（,60%,）,易患性与遗传率,易患性,(liability),一个个体是否易于患病,在群体中呈正态分布，即大多数个体的易患性都接近平均值,发病阈值,(threshold),易患性高达一定水平就患病，这个水平就是阈值，代表发病所必须的最低限度和易患基因的数量,遗传率,(,遗传度，,heritability),易患性高低受遗传基础与环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率,用来表示，遗传率,70,以上则遗传因素重要，,40,以下则环境因素重要,易患性,平均值,高,低,变员数,阈值,最低限度致病基因数量,阈值,群体发病率,群体发病率增大，阈值降低,发病率有性别差异时,发病率低的性别易患性高，所以后代发病率,高,多基因遗传的特点,1,st,(1/2),2,nd,(1/4),3,rd,(1/8),发病风险,亲属级别降低，发病风险急剧降低,同级亲属发病率一致,患者亲属的发病率高于群体发病率,