第八章核苷酸代谢[课件]

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,目 录,#,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,5,A,C,T,G,T,3,3,T,G,A,C,A,5,DNA,合成原料,:,dATP/dGTP/dTTP/,dCTP,5,A,C,U,G,U,3,RNA,合成原料,:,ATP/GTP/UTP/CTP,RNA,DNA,5 A C T G,1,核酸是,营养物质,吗,核酸口服液有无保健治疗效果,核酸是营养物质吗,2,在珍奥集团的网站上，有类似的介绍：,核酸胶囊的主要功效,-,它能保持和维护人体核酸的正常代谢水平，提高人体体液免疫、细胞免疫和非特异免疫力，使人体的神经、内分泌、免疫等系统的功能得到改善，健康得以保证。经人体试验表明：不影响人体,正常血尿酸水平。,在珍奥集团的网站上，有类似的介绍：,3,本名方是民，,1995,年在美国密歇根州立大学获生物化学博士学位。目前定居于美国。,1994,年，方舟子创办了,新语丝,网站，从事文学和科普方面的写作。,2000,年，网站开设,“,立此存照,”,栏目，专门揭露学术界的腐败行为，使得他一下子名声大噪。三年多来他揭露和参与的学术打假行动已经有,300,多起，打抱不平的方舟子被人称之为,“,网侠,”,。,方舟子简介,本名方是民，1995年在美国密歇根州立大学获生物化,4,这是一个伪科学商业骗局,这个商业骗局是上个世纪,60,年代在美国出现的，,1981,年，它被美国法庭认定为商业骗局后，在美国就基本消失了。同时，对,珍奥核酸,盗用多名诺贝尔奖获得者的名义做宣传的行为，也曾经联系到诺贝尔奖获得者发表声明澄清。,然而,20,年却在中国重新出现，而且有多名中国科研人员为之捧场。,这是一个伪科学商业骗局,5,虽然核酸作为遗传物质对人体的生理活动至关重要，但是人体中的,核酸都是人体用其他化学物质自我合成的，并不从膳食中直接吸收,。膳食中的核酸都将在消化道中被彻底分解掉。因此生物医学界公认核酸,不是营养物质,，口服核酸不仅不能起到营养、保健作用，而且核酸吃多了，还会对身体造成危害，会导致痛风和结石等疾病。,虽然核酸作为遗传物质对人体的生理活动至关重要，但,6,核苷酸的代谢动态,核苷酸,食物核酸,生物合成,组织核酸,NTP,组织核酸,某些辅酶,CoA FAD NAD,+,NADP,+,活性中间物质,UDPG;CDP-,胆硷,;CDP-,胆胺,;SAM;PAPS,cAMP,与,cGMP,知识点,1,核苷酸的代谢动态核苷酸食物核酸生物合成组织核酸NTP组织核酸,7,膳 食 核 蛋 白,核酸,DNA,、,RNA,胃 酸,磷酸,核苷,核糖或,脱氧核糖,嘧啶碱,核糖或,脱氧核糖,嘌呤碱,单核苷酸,胰核酸酶,胰、肠核苷酸磷酸化酶,嘧啶核苷 嘌呤核苷,嘌呤核苷酶,嘧啶核苷酶,蛋白质 蛋白代谢,图,8-1,核酸的消化,膳 食 核 蛋 白 核酸胃 酸磷酸,8,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,1,嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,从头合成途径,(denovo synthesis),补救合成途径,(salvage synthesis),脱氧,(,核糖,),核苷酸的生成,嘌呤核苷酸的抗代谢物,一、嘌呤核苷酸的合成代谢 1 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,9,从头合成途径,(denovo synthesis),：,以磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及,CO,2,等简单物质为原料，经过一系列酶促反应,合成嘌呤核苷酸。,从头合成途径(denovo synthesis)：,10,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,IMP,5,P,嘌呤核苷酸的结构GMPAMP IMP5,11,嘌呤核苷酸的从头合成途径,1.,反应起始物：,2Gln,（,N,3,N,9,）,Gly(,C,4,C,5,N,7,),、,Asp(,N,1,),、,CO,2,(,C,6,),N,10,-CHO-FH4(,C,2,),、,N,5,N,10,=CH-FH4(,C,8,),、,R-5-P,2,反应场所,:,肝、小肠、胸腺 胞液,3,反应条件,:,ATP,、,GTP,4.,反应过程,:,5.,合成特点,6.,调控,知识点,2,嘌呤核苷酸的从头合成途径 1.反应起始物：2,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,N,N,N,Asp,一碳单位,Gln,Gly,一碳单位,N,CO,2,图,8-2,嘌呤碱合成的元素来源,123456789NNNAsp一碳单位GlnGly一碳单位N,13,4.,反应过程,:,.PRPP,（磷酸核糖焦磷酸）的生成,.IMP,（次黄嘌呤核苷酸）的合成,.,从,IMP,合成,AMP,（一磷酸腺苷）和,GMP,（一磷酸鸟苷）,4.反应过程:.PRPP（磷酸核糖焦磷酸）的生,14,R-5-P,5-,磷酸核糖,PRPP,（磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,AMP,GMP,H,2,N-1-R-5,-P,（,5-,磷酸核糖胺）,谷氨酰胺,谷氨酸,酰胺转移酶,AMP ATP,PRPP,合成酶,R-5-PPRPP在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天,15,R-5-P,活化,（,PRPP,）,Gln,提供,N9,（,PRA,）,Gly,加合，提供,4,，,5,，,N7,C1,提供,8,Gln,提供,N3,环化,P,AMP,PRPP,合成酶,P,P,ATP,酰胺转移酶,N,C,C,N,C,2,（脱水）,H,N,咪,唑,环,CO,2,提供,6,O,C,Asp,提供,N1,N,裂解,HOOC,|,CH,2,|,CH,|,HOOC,C1,提供,2,（咪唑环）,C,11,环化,（,IMP,）,（脱水）,R-5-P活化（PRPP）Gln提供N9（PRA）,16,图,8-3 IMP,的合成,图8-3 IMP的合成,17,IMP,Asp,GTP,腺苷酸代琥珀酸,NH,合成酶,裂解酶,P,AMP,IMPDHE,H2O,P,O,O,XMP,GMP,合成酶,Gln,P,O,H,2,N,GMP,ATP,P,NH,2,P,O,（,3,）,AMP,和,GMP,的合成,图,8-4,由,IMP,合成,AMP,及,GMP,IMPAspGTP腺苷酸代琥珀酸NH合成酶裂解酶PAMPIM,18,AMP,ADP,ATP,ADP,ATP,激 酶,ADP,ATP,激 酶,GMP,GDP,GTP,ADP,ATP,激 酶,ADP,ATP,激 酶,AMPADPATPADPATP激 酶ADPATP激 酶GMP,19,5.,合成特点,以,PRPP,为起点，在它的基础上合成,IMP,先合成咪唑环，再合成嘧啶环,只有甘氨酸是整个分子嵌在嘌呤环上,关键酶：,PRPP,合成酶（,PRPPK,）,谷氨酰胺,PRPP,酰胺转移酶,(GPAT,）,由,IMP,合成,AMP,与,GMP,的,异同,知识点,3,5.合成特点 以PRPP为起点，在它的基础上合成IMP,20,由,IMP,合成,AMP,与,GMP,的异同,AMP,GMP,前体物质,IMP,IMP,供氨体,Asp,Gln,供能物质,GTP,ATP,催化反应的酶,腺苷酸代琥珀酸合成酶,腺苷酸代琥珀酸裂解酶,IMP,脱氢酶,GMP,合成酶,由IMP合成AMP与GMP的异同 AMP GM,21,6.,从头合成的调节,R-5-P,ATP,PRPP,PRA,IMP,PRPP,合成酶,酰胺,转移酶,腺苷酸代,琥珀酸,AMP ADP ATP,XMP GMP GDP GTP,图,8-5,嘌呤核苷酸从头合成的调节,6.从头合成的调节R-5-PPRPPPRAIMPPRP,22,IMP,腺苷酸代,琥珀酸,AMP ADP ATP,XMP GMP GDP GTP,ATP,GTP,图,8-5,嘌呤核苷酸从头合成的调节,IMP腺苷酸代AMP ADP ATPXMP,23,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,1,嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,从头合成途径,(denovo synthesis),补救合成途径,(salvage synthesis),脱氧,(,核糖,),核苷酸的生成,嘌呤核苷酸的抗代谢物,一、嘌呤核苷酸的合成代谢 1 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,24,以体内游离的,嘌呤,或,嘌呤核苷,为原料，经过简单反应合成嘌呤核苷酸,。,嘌呤核苷酸的补救合成,(salvage synthesis),：,以体内游离的嘌呤或嘌呤核苷为原料，经过简单反应合成嘌,25,合成部位,:,细胞液,(,脑、骨髓为主,),合成特点,:,过程简单，耗能少。利用现成的嘌,呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸,.,特异性酶,:,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,(APRT),次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,(,HGPRT,),合成部位:细胞液(脑、骨髓为主),26,腺嘌呤,+,PRPP AMP+PPi,次黄嘌呤,+,PRPP IMP+PPi,鸟嘌呤,+,PRPP GMP+PPi,APRT,HGPRT,HGPRT,嘌呤核苷,AMP,腺苷激酶,ATP ADP,5-,磷酸核糖,-1-,焦磷酸,次黄嘌呤鸟嘌呤,磷酸核糖转移酶,腺嘌呤磷酸,核糖转移酶,腺嘌呤 +PRPP,27,补救合成途径的生理意义,1.,节约从头合成时需要的能量和一些氨基酸,脑、骨髓等由于缺乏有关酶而不能进行从头合成,只能利用自由嘌呤碱或嘌呤核苷进行补救合成。,基因缺陷导致,HGPRT,完全缺乏的患儿,表现为自毁容貌征或称,:Lesch-Nyhan,综合症。,补救合成途径的生理意义1.节约从头合成时需要的能量和一些,28,Lesch-Nyhan,综合症,行为异常、智力发育缺陷构成的典型临床症。,Lesch-Nyhan综合症 行为异常、智力发育缺陷构成的典,29,LeschNyhan,综合征发病机理,HGPRT,嘌呤分解,血尿酸,高尿酸血症、痛风并伴有大脑瘫痪、智力减退、舞蹈病样多动症、肢体僵直痉挛、咬指撞击行为致自身残毁。慢性尿酸性肾病、肾功能衰竭。,自伤综合症状,LeschNyhan 综合征发病机理HGPRT,30,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,1,嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,从头合成途径,(denovo synthesis),补救合成途径,(salvage synthesis),脱氧,(,核糖,),核苷酸的生成,嘌呤核苷酸的抗代谢物,一、嘌呤核苷酸的合成代谢 1 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,31,脱氧,(,核糖,),核苷酸的生成,体内脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而成,知识点,4,不是先形成脱氧核糖,是在,（,NDP,）水平上进行,二磷酸核苷,脱氧(核糖)核苷酸的生成体内脱氧核糖核苷酸由核糖,32,氧化型硫氧化还原蛋白,NADPH+H,+,NDP,dNDP,核糖核苷酸还原酶,(Mg,2+,),NADP,+,还原型硫氧化,还原蛋白,-(SH)2,硫氧化还原蛋白还原酶,(FAD),+H2O,S,S,图,8-6,脱氧核苷酸的生成,氧化型硫氧化还原蛋白NADPH+H+NDPdNDP核糖核苷酸,33,dNDP,+,ATP,激酶,dNTP+ADP,ADP/GDP dADP/dGDP,dATP/dGTP,dNDP+ATP 激酶dNTP+ADP AD,34,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,1,嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,从头合成途径,(denovo synthesis),补救合成途径,(salvage synthesis),脱氧,(,核糖,),核苷酸的生成,嘌呤核苷酸的抗代谢物,一、嘌呤核苷酸的合成代谢 1 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,35,嘌呤核苷酸的抗代谢物,性质,:,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物,.,机制,:,通过竞争抑制酶活性或,“,以假乱真,”方式,替代代谢物，干扰或阻断正常嘌呤核苷酸的合成及影响,DNA,和,RNA,的结构。,意义,:,抗肿瘤作用,.,嘌呤核苷酸的抗代谢物性质:嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌,36,嘌呤类似物,氨基酸类似物,叶酸类似物,6-,巯基嘌呤,6-,巯基鸟嘌呤,8-,氮杂鸟嘌呤等,氮杂丝氨酸,等,氨蝶呤,氨甲蝶呤,等,一些人工合成的抗代谢物,嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤氮杂丝氨酸等氨蝶,37,A.,嘌呤类似物,:,6-,巯基嘌呤,(6MP),6-,巯基鸟嘌呤,8-,氮杂鸟嘌呤,A.嘌呤类似物:,38,次黄嘌呤,O,SH,|,6MP,6,巯基嘌呤,6MP,核苷酸,磷酸核糖,I,MP,AMP,GMP,取代,竞争,HGPRT,补救合成,反馈抑制,酰胺转移酶,从头合成,A.,嘌呤类似物,次黄嘌呤OSH|6MP6巯基嘌呤6MP核苷酸磷酸核糖I,39,6MP,临床应用较多,.,其化学结构与,次黄嘌 呤,相似,并可在体内转变成,6MP,核苷酸,.,因而可抑 制,IMP,转变为,AMP,及,GMP;,可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,(,HGPRT,),而阻止了补救合成途径,;,还可反馈抑制,PRPP,酰基转移酶,而阻断从头合成途径,.,6MP 临床应用较多.其化学结构与次黄嘌 呤相似,并,40,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（,FGAR,）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln,）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR,）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM,）,5-,氨基异咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,AICAR,）,=,5-,甲酰胺基咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,FAICAR,）,IMP,次黄嘌呤,（,H,）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A,）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤,(G),6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,图,8-7,嘌呤核苷酸抗代谢物的作用,甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺=甲酰甘氨5-氨,41,氨基酸类似物,:,氮杂丝氨酸、,6-,重氮,-5-,氧正亮氨酸,其结构与,谷氨酰胺,相似,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。,氨基酸类似物:,42,O NH,2,|,H,2,N-C-CH,2,-CH,2,-CH-COOH,谷氨酰胺,O NH,2,|,氮杂丝氨酸,N,+,=,N-CH,2,-C-O-CH,2,-CH-COOH,（重氮乙酰丝氨酸）,O NH,2,|,N,+,=,N-CH,2,-C-CH,2,-CH,2,-CH-COOH,氨基酸类似物,6,重氮,5,氧正亮氨酸,O N,43,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（,FGAR,）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln,）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR,）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM,）,5-,氨基异咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,AICAR,）,=,5-,甲酰胺基咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,FAICAR,）,IMP,次黄嘌呤,（,H,）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A,）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤,(G),氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,图,8-7,嘌呤核苷酸抗代谢物的作用,甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺=甲酰甘氨5-氨,44,叶酸类似物,:,氨蝶呤、氨甲蝶呤,(MTX),竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸。嘌呤分子中来自 一碳单位的,C,2,、,8,得不到供应而抑制其合成。,叶酸类似物:,45,N,N,N,N,N,H,2,N,H,2,C,H,2,N,R,C,N,H,C,O,O,H,C,H,C,H,2,C,H,2,C,O,O,H,O,R,C,H,3,叶酸类似物,氨蝶呤,Aminopterin,AP,Methotrexate,MTX,氨甲蝶呤,R,H,NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2,46,一碳,单位,FA,类似物,氨蝶呤，甲氨蝶呤,F A,FH2,FH4,二氢叶酸,还原酶,竞争,一碳FA类似物氨蝶呤，甲氨蝶呤F AFH2FH4二氢叶酸竞争,47,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（,FGAR,）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln,）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR,）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM,）,5-,氨基异咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,AICAR,）,=,5-,甲酰胺基咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,FAICAR,）,IMP,次黄嘌呤,（,H,）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A,）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤,(G),MTX,MTX,图,8-7,嘌呤核苷酸抗代谢物的作用,甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺=甲酰甘氨5-氨,48,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,1,嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,从头合成途径,(denovo synthesis),补救合成途径,(salvage synthesis),脱氧,(,核糖,),核苷酸的生成,嘌呤核苷酸的抗代谢物,一、嘌呤核苷酸的合成代谢 1 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,49,二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸,AMP IMP GMP,Pi,次黄嘌呤核苷 鸟苷,尿酸,(,终产物,),次黄嘌呤,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤,G,黄嘌呤氧化酶,Pi,Pi,R-P,R-P,Pi,二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸AMP,50,尿酸在其他动物体内能继续分解,尿酸在其他动物体内能继续分解,51,嘌呤核苷酸分解代谢特点,:,1.,环打不破,2.,分解代谢的中间产物是,黄嘌呤,3.,重要的酶是,黄嘌呤氧化酶,4.,嘌呤核苷酸代谢的终产物是尿酸。,5.,嘌呤代谢障碍,:,痛风症,知识点,5,嘌呤核苷酸分解代谢特点:1.环打不破知识点5,52,来去如风：,疼痛来也匆匆，去也匆匆,重男轻女：,95,男性，,5,女性,追逐富裕人：,又名帝王病，奢侈病,痛风的特点：,痛风是以血中尿酸含量过高为主要特征的疾病,何谓痛风症,(gout),：,来去如风：疼痛来也匆匆，去也匆匆痛风的特点：痛,53,血尿酸正常含量为,0.12-0.36mmol/L,，溶解度低。,嘌呤代谢障碍时，血尿酸浓度升高，尿酸盐结晶沉积于软组织、关节及肾脏等处,而导致,关节炎、尿路结石及肾脏疾病。,引起相应的一系列症状，如：关节肿痛、变形、腰痛、血尿等。同时血尿酸浓度升高，造成酸性环境，骨质容易脱钙，长期下去,导致骨质疏松,，很容易发生骨折。另外，很多医学研究还证明，血尿酸浓度升高是,冠心病,的一个危险因素。,血尿酸正常含量为 0.12-0.36mmol/L,54,第八章核苷酸代谢课件,55,临床常用,别嘌呤醇,治疗痛风症。因别嘌呤醇与次黄嘌呤结构相似，可抑制黄嘌呤氧化酶而抑制尿酸生成。另外,别嘌呤醇可与,PRPP,结合,产物可反馈抑制从头合成的酶。,临床常用别嘌呤醇治疗痛风症。因别嘌呤醇与次黄,56,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,次黄嘌呤,痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇,57,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似,嘧啶核苷酸的抗代谢物,2,嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径嘧啶核苷,58,嘧啶核苷酸的从头合成,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,定义,嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨,59,嘧啶核苷酸的结构,嘧啶核苷酸的结构,60,1.,反应起始物,Gln,、,Asp,、,CO,2,、,R-5-P,2.,反应场所 （主要）肝 胞液,3.,反应条件,ATP,4.,反应过程,5.,合成特点,6.,调控,嘧啶核苷酸的从头合成,知识点,6,1.反应起始物 Gln、Asp、CO2、R,61,Py,Gln,CO,2,3,2,4,5,6,N,1,N,Asp,嘧啶碱的元素来源,图,8-9,嘧啶碱合成的元素来源,PyGlnCO232456N1NAsp嘧啶碱的元素来源图8-,62,4.,反应过程,.,氨基甲酰磷酸的合成,.,UMP,（尿嘧啶一核苷酸）的合成,.,CTP,（胞三磷）的合成,.,dTMP,的合成,4.反应过程 .氨基甲酰磷酸的合成,63,Gln,HCO,3,-,氨基甲酰磷酸,在天冬氨酸、磷酸核糖的逐步参与下,CTP,UMP,2ADP 2ATP,CPS,TMP,Gln HCO3-氨基甲酰磷酸在天冬氨酸、磷酸核糖的逐步参,64,氨基甲酰磷酸,的生成,氨基甲酰磷酸合成酶,Gln+CO,2,2ATP,H N,|,O=C,P,|,O,O,C,C,|,C,N,H,与天冬氨酸化合,Asp,氨基甲酰转移酶,二氢乳清酸,的生成,(,氨甲酰,Asp),(,脱水,),(,嘧啶环,),HO,COOH,2,H,H,2,乳清酸,的生成,(,脱氢,),乳清酸核苷酸的生成,(OMP),(PRPP),(PPi),R-5-P,UMP,的生成,(,脱羧,),.,UMP,的合成,氨基甲酰磷酸的生成氨基甲酰磷酸合成酶Gln+CO2,65,CO,2,+,谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,天冬氨酸,氨甲酰天冬氨酸,氨基甲酰转移酶,Pi,CPS,乳清酸核苷酸 乳清酸 二氢乳清酸,二氢乳清酸酶,H,2,O,脱氢酶,磷酸核糖转移酶,UMP,CO,2,PRPP,乳清核苷酸脱羧酶,图,8-10,嘧啶核苷酸的合成代谢,CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨基甲酰转,66,乳清酸尿症,乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。,是由于催化嘧啶核苷酸从头合成反应,磷酸核糖转移酶和乳清核苷酸脱羧酶,的缺陷所致。,临床用,U,或,C,治疗。,U,经磷酸化可生成,UMP,，抑制,CPS,活性，从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成。可恢复其正常生长和消除贫血。,乳清酸尿症 乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排,67,CTP,UMP,UDP,激酶,UTP,激酶,CTP,Gln,ATP,UTP,O,O,U,NH2,O,C,+NH2,CTP,合成酶,（,3,）,CTP,的合成,图,8-10,嘧啶核苷酸的合成代谢,CTP,来源,于,UTP,的,氨基化,CTPUMPUDP激酶UTP激酶CTPGlnATPUTPO,68,UMP,UDP,UTP,CTP,dUDP,dUMP,O,O,U,NH,2,O,C,O,O,CH,3,T,dCMP,dTMP,一碳单位,TMP,合酶,dTMP,dUMP,甲基化,总反应,:,（,4,）,脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成,UMPUDPUTPCTPdUDPdUMPO,69,UTP,、,CTP,、,dTMP,的生成和相互转化,UMP,UDP,UTP,dUDP,dCMP,dUMP,知识点,7,水 解,脱氨基,dTMP,甲基化,CTP,氨 基 化,CDP,dCDP,UTP、CTP、dTMP 的生成和相互转化UMPUDPU,70,1.,反应起始物,Gln,、,Asp,、,CO,2,、,R-5-P,2.,反应场所 （主要）肝 胞液,3.,反应条件,ATP,4.,反应过程,5.,合成特点,6.,调控,嘧啶核苷酸的从头合成,1.反应起始物 Gln、Asp、CO2、R,71,5.,合成特点,先合成嘧啶环，再接上磷酸核糖,从,UMP,为原料合成,CTP,，一定是在,三磷酸,水平,（,UTPCTP,）,核糖核苷酸的还原一定是在,二磷酸,水平,（,NDPdNDP),从,UMP,为原料合成,TMP,，一定是在,一磷酸,水平,（,dUMPdTMP,）,CPS,、,天冬氨酸氨基甲酰转移酶是主要调节酶、均受反馈机制的调节,知识点,8,5.合成特点先合成嘧啶环，再接上磷酸核糖知识点8,72,1.,反应起始物,Gln,、,Asp,、,CO,2,、,R-5-P,2.,反应场所 （主要）肝 胞液,3.,反应条件,ATP,4.,反应过程,5.,合成特点,6.,调控,嘧啶核苷酸的从头合成,1.反应起始物 Gln、Asp、CO2、R,73,6.,从头合成的调节,ATP+CO,2,+,谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,氨基甲酰天冬氨酸,UMP,UTP CTP,PRPP,嘌呤核苷酸,ATP+5-,磷酸核糖,嘧啶核苷酸,CPS,6.从头合成的调节ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲,74,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似,嘧啶核苷酸的抗代谢物,2,嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径嘧啶核苷,75,嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶,+PRPP,一磷酸嘧啶核苷,+PPi,嘧啶磷酸,核糖转移酶,尿嘧啶核苷,+ATP UMP+ADP,尿苷激酶,脱氧胸苷,TMP,胸苷激酶,胸苷激酶正常肝中活性低,再生肝和恶性肿瘤时明显升高,嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP,76,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似,嘧啶核苷酸的抗代谢物,2,嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径嘧啶核苷,77,嘧啶核苷酸的抗代谢物,(,典型抗代谢物,),1,、,嘧啶类似物,：,5-,氟尿嘧啶,（,5-FU,）,与,dTMP,类似，代谢为,FdUMP,抑制胸苷酸合成酶。,代谢物,FUTP,掺入,RNA,，破坏,RNA,结构和功能。,嘧啶核苷酸的抗代谢物 (典型抗代谢物)1、嘧啶类似物：,78,嘧啶类似物,胸腺嘧啶,(T),5-,氟尿嘧啶,(5-FU),嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶,79,2,、,核苷类似物,：,阿糖胞苷,(Ara-C),由胞嘧啶与阿拉伯糖结合生成，能抑制,CDP,还原成,dCDP,，也能影响,DNA,聚合酶活性,。,2、核苷类似物：,80,阿糖胞苷,胞苷,O,OH,OH,C,O,OH,OH,C,H,某些改变了核糖结构的核苷类似物,阿糖胞苷胞苷OOHOHCOOHOHCH某些改变了核糖结构的核,81,3,、,氨基酸类似物,（,共同抗代谢物）,：,氮杂丝氨酸,与,Gln,类似抑制,CTP,和,IMP,合成,3、氨基酸类似物（共同抗代谢物）：,82,N,N,N,N,N,H,2,N,H,2,C,H,2,N,R,C,N,H,C,O,O,H,C,H,C,H,2,C,H,2,C,O,O,H,O,R,C,H,3,氨蝶呤,Aminopterin,AP,Methotrexate,MTX,氨甲蝶呤,R,H,4,、,叶酸类似物,（,共同抗代谢物）,：,NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2,83,UMP,UTP,CTP,CDP,dCDP,UDP,dUDP,dUMP,dTMP,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,嘧啶核苷酸类似物的作用环节,UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTM,84,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似,嘧啶核苷酸的抗代谢物,2,嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径嘧啶核苷,85,胞嘧啶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,-,脲基丙酸,-,氨基异丁酸,H,2,N-CH,2,-CH-COOH,CH,2,H,2,N-CH,2,-CH,2,-COOH,-,丙氨酸,-,氨基异丁酸,CO,2,+NH,3,图,8-11,嘧啶碱的分解代谢,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶 尿嘧啶胸腺嘧啶-脲基丙酸-氨基异丁酸H2N-CH,86,嘧啶核苷酸分解代谢特点,1.,环被打破,2.,终产物,:,NH,3,/CO,2,/-,丙氨酸,-,氨基异丁酸,知识点,9,嘧啶核苷酸分解代谢特点1.环被打破知识点9,87,嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸,原 料,Gly,、,Gln,、,Asp,、,CO,2,“,一,C,”,、,PRPP,Asp,、,Gln,、,CO,2,、,PRPP,合成部位,肝、小肠、胸腺,肝 脏,程 序,在磷酸核糖分子上经复杂酶促反应，直接合成嘌呤核苷酸。,首先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合生成嘧啶核苷酸。,中间产物,IMP,UMP,调节酶,PRPP,合成酶,PRA,合成酶,CPS-,，,Asp-,氨基 甲酰转移酶,典型抗代谢物,6MP,、别嘌呤醇,5-FU,、阿糖胞苷,共同抗代谢物,氮杂丝氨酸、,氨甲蝶呤,分解产物,尿 酸,CO,2,NH,3,丙氨酸,-,氨基异丁酸,两种核苷酸代谢的比较,嘌呤核苷酸 嘧啶核苷酸 Gly、Gln、,88,A.,嘌呤环的氮原子均来自氨基酸的,一氨基,B.,合成中不会产生自由嘌呤碱,C.,氨基甲酰磷酸为嘌呤环的形成提供氨甲酰基,D.,在由,IMP,合成,AMP,和,GMP,时均用,ATP,供能,E.,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶催化,IMP,转变为,GMP,典型试题分析,A,型题,1.,下列关于嘌呤核苷酸从头合成的叙述哪项是正确的,A.嘌呤环的氮原子均来自氨基酸的一氨基典型试题分析A型题,89,A,5,-,磷酸,-l,-,氨基核糖的生成,B,由次黄嘌呤转变为次黄苷酸,C,嘧啶生物合成中乳清酸的生成,D,由腺嘌呤转变为腺苷酸,E.,由鸟嘌呤转变为鸟苷酸,2.,下列哪一个反应不需要,1-,焦磷酸,-,5-,磷酸核糖（,PRPP),A5-磷酸-l-氨基核糖的生成2.下列哪一个反应不需要,90,A,在,5-,磷酸核糖上合成碱基,B,由,FH4,提供一碳单位,C,先合成氨基甲酰磷酸,D,甘氨酸完整地掺入,E,谷氨酸是氮原子供体,3,嘧啶核苷酸合成特点是,A在5-磷酸核糖上合成碱基 3 嘧啶核苷酸合成特点是,91,A,二氢乳清酸酶,B,乳清酸焦磷酸化酶,C,二氢乳清酸脱氢酶,D,天冬氨酸氨基甲酰转移酶,E,羟甲基胞苷酸合成酶,4.,嘧啶核苷酸生物合成途径的反馈抑制,是由于控制了下列哪个酶的活性？,A二氢乳清酸酶4.嘧啶核苷酸生物合成途径的反馈抑制,92,A,合成错误的,DNA,，抑制癌细胞生长,B,抑制尿嘧啶的合成，从而减少,RNA,的生物合成,C,抑制胞嘧啶的合成，从而抑制,DNA,的生物合成,D,抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性。从而抑制,DNA,的生物合成,E,抑制叶酸还原酶的活性，从而抑制了,TMP,的合成,5.5,FU,的抗癌作用机制为,A合成错误的DNA，抑制癌细胞生长5.5FU的抗癌作,93,6.,下列关于嘧啶分解代谢的叙述哪一项正确？,A.,产生尿酸,B.,可引起痛风,C.,产生尿囊酸,D.,需要黄嘌呤氧化酶,E.,产生氨和二氧化碳,6.下列关于嘧啶分解代谢的叙述哪一项正确？A.产生尿酸,94,IMP,的从头合成,B.XMP,GMP,C.AMP,的从头合成,D.UTP,CTP,E.dUMP,dTMP,7.,使用氮杂丝氨酸为核苷酸抗代谢物时，不能阻断核苷酸代谢的哪些环节,7.使用氮杂丝氨酸为核苷酸抗代谢物时，不能阻断核苷酸代谢,95,8.,嘌呤合成时环上的九个原子中，不含有,来自甘氨酸的三个原子,B.,来自天冬氨酸的一个原子,C.,来自谷氨酸的两个原子,D.,来自,CO,2,的一个原子,E.,来自一碳单位的两个原子,8.嘌呤合成时环上的九个原子中，不含有,96,A.,尿酸氧化酶,B.,黄嘌呤氧化酶,D.,鸟嘌呤脱氨酶,C.,腺苷脱氨酶,E.,以上都不对,9,哺乳动物体内直接催化尿酸生成的酶是,A.尿酸氧化酶 9哺乳动物体内直接催化尿酸生成的酶,97,A.,直接由核糖还原,B.,由核苷还原,C.,由核苷酸还原,D.,由二磷酸核苷还原,E.,由三磷酸核苷还原,10.,脱氧核糖核苷酸生成方式主要是,A.直接由核糖还原 10.脱氧核糖核苷酸生成方式主,98,A.,天冬酰胺,B.,甘氨酸,C.,一碳单位,D.CO,2,E.,谷氨酸,11.,下列物质中作为合成,IMP,和,UMP,的共同原料是,A.天冬酰胺11.下列物质中作为合成IMP和,99,A.,甘氨酸,B.,天冬氨酸,C.,谷氨酸,D.CO,2,E.,一碳单位,12.,下列哪种物质不是嘌呤核苷酸从头合成,的直接原料,12.下列哪种物质不是嘌呤核苷酸从头合成,100,