第二十六章抗心衰药课件

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第二十六章 抗充血性心力衰竭药,长沙医学院药理教研室,第二十六章 抗充血性心力衰竭药,1,慢性心功能不全,（chronic heart failure，CHF）又称充血性心力衰（congestive heart failure），,在,静脉回流正常,的情况下，由于,心排出量绝对或相对减少,，而不能满足机体代谢需要所致以循环障碍为主要病理过程的综合症。,心脏病变,收缩功能障碍,心输出减少,CHF,负荷过重,慢性心功能不全（chronic heart fai,2,动脉系统供血不足,：心输出量,倦怠、乏力,肺充血：肺水肿，呼吸困难（劳力性、端坐）,肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化,消化道淤血：食欲 、恶心、呕吐,肾脏淤血：蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：心输出量 倦怠、乏力 静脉系统淤血慢性,3,体循环和肺循环淤血,心排出量减少,CHF,负荷过大,心肌病变,代偿,失代偿,收缩力减弱,体循环和肺循环淤血心排出量减少CHF负荷过大心肌病变代偿失代,4,一、CHF时心肌的功能和结构变化,1、结构功能变化,心率加快,心脏扩张,心肌肥厚与心室重构,（心肌重量增加，致形态和功能改变）,一、CHF时心肌的功能和结构变化,5,二、CHF神经内分泌变化,（早期代偿，后期恶化）,1、交感神经系统的激活,NE浓度升高:,2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活,3、精氨酸加压素增多：,收缩血管,4、内皮素增多：,收缩血管，促生长致心室重构,5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多,促进炎症反应，负性肌力作用,6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：,排钠利尿、扩张血管等,二、CHF神经内分泌变化,6,三.,受体信号转导变化,1、,1受体下调，密度降低,2、1受体与G蛋白脱偶联，Gs减少心脏对受体激动药敏感性降低，cAMP减少,三.受体信号转导变化,7,RAAS系统激活,交感兴奋,CHF,负荷过大,心肌病变,代偿,失代偿,体循环和肺循环淤血,心排出量减少,收缩力减弱,药物,（三）,（二）,（四）,(一),RAAS系统激活交感兴奋CHF负荷过大心肌病变代偿失代偿体循,8,四、治疗CHF药物的分类,(一)强心苷类：,地高辛等,(二)肾素血管紧张素系统抑制药,1、血管紧张素转化酶抑制药：,卡托普利、,依那普利等,2、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：,氯沙坦,3、醛固酮拮抗药：,螺内酯,四、治疗CHF药物的分类,9,(三)利尿药：,氢氯噻嗪、,呋塞米,(四)受体阻断药：,普萘洛尔、,美托,洛尔、卡维洛尔等,(五)其他治疗CHF的药物,1、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪,2、钙拮抗剂：氨氯地平等,3、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）,(三)利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米,10,来源于植物，主要为洋地黄,包括洋地黄毒苷、,地高辛、,毛花苷-C、,毒毛花苷-K,第二节 强心苷类,来源于植物，主要为洋地黄第二节 强心苷类,11,强心苷的化学结构：,强心苷=苷元 糖,（甾核、不饱和内酯环）,（葡萄糖、稀有糖）,强心苷的化学结构：强心苷=苷元 ,12,1.,苷元,：是强心苷作用的关键部位,C3,位,羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效,C14,位,羟基（强心必需),C17,位,不饱和内酯环（打开，被饱和失效）,甾核上,“,OH”,数目影响药动学（,OH,多 极性高）,毒毛花苷-K（,4,个,“OH,”,）速效、短效,洋地黄毒苷（1个,“OH”,）慢效、长效,数目 作用加强,稀有糖 维持久,2.糖,1.苷元：是强心苷作用的关键部位 2.糖,13,【体内过程】,口服吸收,肝代谢,肾排泄,T,1/2,长效,洋地黄毒苷,100,主要,7天,中效,地高辛,30,少量,主要,1.5天,短效,毒毛花苷,几乎全部,19小时,【体内过程】口服吸收肝代谢肾排泄T1/2长效洋地黄毒苷100,14,1、吸收与分布：,吸收：洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷;,分布：心、肾肝、骨骼肌、视网膜,2、代谢与排泄：,洋地黄毒苷主要在肝脏中代谢，肝药酶诱导剂促进其代谢,地高辛、毒毛花苷主要以原型经肾排泄，消除快,1、吸收与分布：,15,【药理作用】,(一）对心脏的作用,1、正性肌力作用,（1）直接对心肌细胞的作用,（2）加快心肌收缩速度,有利于心肌休息，有利于静脉血回流,（3）对心衰病人降低耗氧,收缩,耗氧量,心容积,耗氧量,心室壁张力,总耗氧量下降,【药理作用】(一）对心脏的作用1、正性肌力作用收缩耗氧量,16,17,强心苷作用机制,抑制Na,+,-K,+,-ATP酶,1、酶活性部分抑制（约20）,2、Na,-Ca,2+,交换,内Ca,2+,增加,3、K+降低，致心律失常,强心苷作用机制抑制Na+-K+-ATP酶1、酶活性部分,18,2、对心率的影响,负性频率作用,（1）间接作用,强心苷,CHF,心输出量,压力,反射性交感,心排出量,心率,2、对心率的影响负性频率作用强心苷CHF心输出量压力反,19,（2）直接作用：,CHF,交感活性,Na-K-ATP酶活性,压力感受器超极化,迷走反射失灵，交感兴奋,抑制压力感受器,Na+-K+-ATP酶活性,恢复其敏感性,强心苷,心率,（2）直接作用：CHF交感活性 Na-K-ATP酶活性,20,3、对心肌电生理的作用,1、自律性,小剂量：,窦房结,：迷走神经兴奋，促进K+外流，最大舒张电位增加，自律性降低,浦氏纤维,：抑制Na,+,-K,+,-ATP酶，细胞内失K,+,，最大舒张电位减弱，自律性增加,大剂量,：明显抑制Na+-K+-ATP酶，自律性增高，易诱发心律失常,3、对心肌电生理的作用1、自律性,21,2、传导性,减慢房室结的传导,治疗量：,迷走神经兴奋，Ca2+内流减慢，,中毒量：,明显抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内失钾，减小最大舒张电位而减慢传导。中毒可造成不同程度的房室传导阻滞,2、传导性,22,3、有效不应期,心房和浦肯野纤维的ERP缩短,（迷走兴奋，促K+外流），,房室结ERP延长,（Ca2+内流减慢）,，,阻止过多室上性冲动传至心室而减慢心室率，是治疗室上性心动过速的作用基础,浦肯野纤维自律性增高和ERP缩短是中毒时出现快速型心律失常的机制,3、有效不应期,23,对心肌电生理特性的影响,窦房结,心房,房室结,浦肯野纤维,自律性,传导性,有效不应期,对心肌电生理特性的影响窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性,24,4.对心电图的影响,治疗量：,T波压低，倒置,S-T段呈鱼钩状,P-R间期延长（房室传导减慢）,Q-T间期缩短（浦肯野纤维、心室肌ERP和APD缩短）,P-P间期延长（心率）,中毒量：各种心律失常,4.对心电图的影响,25,（二）对神经内分泌的作用,强心苷,交感神经张力,迷走神经张力,肾素-血管紧张素系统,外阻降低,局部血流增加,催吐化学感受区兴奋，呕吐,（二）对神经内分泌的作用强心苷交感神经张力迷走神经张力肾,26,（三）对肾脏的作用,强心苷,正性肌力,心输出量,肾血流量,抑制肾小管细胞Na,+,-K,+,-ATP酶,利尿,Na,+,重吸收,CHF患者利尿作用明显,正常人轻度利尿,（三）对肾脏的作用强心苷正性肌力心输出量肾血流量抑制肾小,27,（四）对血管的作用,外阻下降、心排出量升高,动脉压不变,外阻升高,强心苷,直接收缩血管,交感神经张力,外阻降低,（四）对血管的作用外阻下降、心排出量升高 外阻升高强心苷直接,28,【临床应用】,1、充血性心力衰竭：,正性肌力作用：,增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难）,负性频率作用：,心脏充分休息,提高生活质量。,【临床应用】,29,用于收缩功能障碍引起心排量减少的CHF效果好,对缩窄心包炎、主动脉瓣狭窄及严重二尖瓣狭窄引起的CHF效果不佳。,贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发CHF较差，应注意去除原发病因,用于收缩功能障碍引起心排量减少的CHF效果好,30,2、心律失常：,心房颤动,：,减慢房室结传导，使传入心室的冲动减少。,心房扑动,：,缩短心房不应期，使房扑转为房颤,阵发性室上性心动过速,2、心律失常：,31,【不良反应】,1、胃肠道反应,：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛,2、神经系统,：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊、色视障碍（黄、绿视）,3、心脏毒性：,心律紊乱，引起各种心律失常：,快速型：室性早搏、室性心动过速、室颤,缓慢型：房室传导阻滞、窦性心动过缓,【不良反应】,32,中毒机制：,过度抑制Na,+,-K,+,-ATP酶,快速型：,浦肯野纤维自律性增加，,过度抑制Na,+,-K,+,-ATP酶，致Ca,2+,内流增多，引发后除极及触发活动,缓慢型：,窦房结自律性降低，房室传导阻滞,中毒机制：过度抑制Na+-K+-ATP酶快速型：浦肯野纤维,33,预防：,1、注意诱发中毒的各种因素：,剂量、肝肾功能、年龄较大、低钾低镁、高钙、合用其他药物（排钾利尿剂、奎尼丁等）,2、严格掌握适应症,病人近期使用强心苷情况,药物的特点、使用方法,及时发现先兆症状如室性早博、心动过缓等,预防：,34,中毒救治：,1、停药,2、,缓慢型心律失常：可用阿托品,3、,快速型心律失常：,轻度：补充钾盐,（降低异位起搏点自律性、阻止强心苷与受体结合）,重度：苯妥英钠,（阻止强心苷与受体结合）,危及生命：地高辛抗体,（中和地高辛）,中毒救治：,35,【药物相互作用】,1、排钾利尿药,（高、中效）,致低血钾，易致中毒,2、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换）,3、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度,减量,4、苯妥英钠降低地高辛浓度,【药物相互作用】,36,给药方法：,1、全效量给药方法,（即在短时间内达到洋地黄化量，即有效控制症状的足够剂量）适用于急、重症（少用，中毒率达20）,2、每日维持量给药方法，,每日给予维持量，5个半衰期可达到稳态血药浓度（如地高辛，68天可达到稳态血药浓度）适用于中、轻症,给药方法：,37,一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,卡托普利（,captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）,第三节 肾素-血管紧张素系统抑制药,一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,38,（一）ACEI作用机制,醛固酮,水钠潴留,血压升高,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II,ACEI,ACE,血管收缩 小动静脉、冠脉、肾,ACEI,失活肽,ACE,缓激肽,血管扩张,血压下降,心室/主动脉肥厚,顺应性降低,肾素,（一）ACEI作用机制醛固酮水钠潴留血压升高血管紧张素,39,抑制ACE活性，AngII降低，缓激肽增加,舒张血管，减轻心脏前后负荷。,减少醛固酮的生成使水钠潴留减轻,抑制心肌及血管的肥厚增生，延缓和逆转心室及血管重构。,（一）ACEI作用机制,抑制ACE活性，AngII降低，缓激肽增加（一）ACE,40,【临床应用】,广泛用于治疗CHF,为治疗CHF的基础药物,轻度CHF单用治疗,中、重度CHF与利尿药、,受体阻断药、地高辛合用,【临床应用】广泛用于治疗CHF,41,二、血管紧张素受体（AT1）拮抗药,氯沙坦（,losartan）缬沙坦（valsavtan）厄贝沙坦（irbesartan）与ACEI类比较：（1）应用治疗CHF同ACE抑制药（2）完全阻断Ang的作用（Ang的所有途径均能阻断）（3）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,二、血管紧张素受体（AT1）拮抗药,42,【临床应用】,为治疗CHF的基础药物,轻度CHF单用治疗,中、重度CHF与利尿药、,受体阻断药、地高辛合用,特别适用于肾素活性过高、AngII导致的血管壁及心肌肥厚及纤维化的CHF,【临床应用】为治疗CHF的基础药物,43,第四节 减轻心脏负荷药,一、利尿药,下述三类利尿药均可用于治疗CHF：,高效能：,呋塞米、托拉塞米等,中效能：,噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）,低效能：,螺内酯、阿米洛利,第四节 减轻心脏负荷药一、利尿药下述三类利尿药均可用于治疗C,44,【药理作用】,改善心功能，降低心输出量，缓解淤血症状,利尿药,钠排泄,水钠排泄,血容量,前负荷,胞内Ca,2+,外围阻力,后负荷,不利影响：激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,【药理作用】改善心功能，降低心输出量，缓解淤血症状利尿药,45,【临床应用】,1、,轻度CHF,，伴水肿及淤血单用噻嗪类，,2、,中度CHF,袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用,3、,重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿,静脉注射大量呋塞米,4、,严重CHF伴腹水者,利尿药和ACE抑制药及地高辛合用,【临床应用】,46,应用注意点：,1、,需有明确的,淤血或水肿指症,，否则效果不大,2、,必须,明确剂量,，避免过度利尿引起血容量不足及电解质紊乱,低K+,3、,因可激活RAAS系统，宜与B受体阻断剂和ACEI合用，,不宜长期单独使用,是一个重要的辅助用药，不能取代正性肌力药,应用注意点：,47,受体阻断药治疗CHF的依据是：,第五节 受体阻断药,CHF,交感神经活性增高,儿茶酚胺浓度过高,直接损伤心肌,受体下调,对儿茶酚胺的反应降低,受体阻断药治疗CHF的依据是：第五节 受体阻断药CHF交,48,【药理作用及机制】,1、阻断受体：,心率减慢，耗氧减少,2、抑制RAAS系统：,降低心脏前后负荷，使心室重构逆转,3、上调受体：,恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性,4、阻断儿茶酚胺对心脏的直接毒性作用,【药理作用及机制】,49,【临床应用】,轻、中度CHF,。,目前主要用于下述情况：,1、扩张型心肌病的CHF2、伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗,3、常规治疗无效者,具有负性肌力作用可能使CHF恶化（心动过缓、传导阻滞等）,【临床应用】轻、中度CHF。目前主要用于下述情况：1,50,【应用注意】,1、不作为第一线药应用,2、观察时间长，疗效发挥需23月,3、小剂量应用，合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）,4、严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。,【应用注意】,51,舒张小静脉（容量血管）,回心血量,前负荷,舒张小动脉（阻力血管）,外周阻力,后负荷,一、血管扩张药：,释放NO、阻断1 受体,缓解肺淤血症状,增加心输出量，改善组织缺血,第六节 其他治疗CHF的药物,舒张小静脉（容量血管）回心血量前负荷舒张小动脉（阻力血管,52,硝酸甘油：,扩张小静脉，降低心脏前负荷，明显减轻肺淤血和呼吸困难症状。,用于伴冠心病及肺淤血明显的患者,肼屈嗪：,扩张小动脉，降低心脏后负荷，增加心排出量，增加肾血流量。,用于伴肾病的CHF,硝普钠：,扩张小静脉和小动脉，降低心脏前后负荷，迅速改善心功能。,心梗及高血压所致CHF,哌唑嗪：,阻断1 受体，扩张小静脉和小动脉，降低心脏前后负荷，迅速改善心功能。易产生耐受性,硝酸甘油：,53,【应用时注意事项】,：,1、降压时反射性兴奋交感神经和激活RAAS；,不单用。,2、血压不宜过度降低，不超过10-15mmHg，避免冠脉、肾血流降低。,3、硝酸酯类耐药现象（释放NO耗竭SH）,4、不作为第一线药，辅助性措施。,【应用时注意事项】：,54,短效制剂：,硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致CHF恶化，增加CHF者的病死率，不宜用,长效制剂：,氨氯地平大规模研究仍在进行中。其机理可能与抑制心肌肥厚、抗AS、抗TNF-及白介素等作用有关,用于高血压合并CHF的治疗,二、钙拮抗药,短效制剂：二、钙拮抗药,55,（一）磷酸二酯酶（PDE）抑制药,米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone,）,作用机理：,三、非强心苷正性肌力药,正性肌力,扩血管,cAMP,PDE,降解产物5AMP,米力农,（一）磷酸二酯酶（PDE）抑制药米力农（milrinone,56,【临床应用】,长期应用不良反应多，发现能提高病死率；尚待进一步研究结果,短期静脉滴注用于,顽固型心力衰竭,及各种原因引起的,急性左心衰,缓解症状,【临床应用】,57,（二）,受体激动药,因CHF病人交感系统被激活，一般不用,受体,激动药。,扎莫特罗（xamoterol）双向调节作用,用于轻、中度CHF，重度可增加病死率,（三）多巴胺类药,多巴酚丁胺、异波帕胺。,选择性作用于,受体，但可增加病死率，不宜,用于常规治疗,（二）受体激动药,58,匹莫苯、硫马唑及噻唑嗪酮,【药理作用】,(1)在不增加细胞内钙的同时，能增加钙敏感性,(2)抑制磷酸二酯酶疗效尚待深入研究,钙增敏药（calcium sensitizers）,匹莫苯、硫马唑及噻唑嗪酮钙增敏药（calcium sensi,59,临床最常用的抗CHF药物：,1、强心苷类,2、作用于RAAS系统药物,3、利尿药,4、受体阻断药,5、扩血管药,临床最常用的抗CHF药物：,60,强心甙强心甙类慢中快，,增强心力游离钙；,正性肌力最根本，,心力衰竭适应症；,减慢心率和传导，,房颤房扑阵发性；,毒性反应三方面，,心律失常要送命；,维持疗法地高辛，,禁钙补钾牢记心。,强心甙强心甙类慢中快，,61,【思考题】,1、强心苷正性肌力和心脏毒性的机制是什么,2、强心苷的不良反应有哪些,3、强心苷所致各种心律失常应用何药解救,4、熟悉强心苷类给药的方法,【思考题】,62,质量责任重于泰山，我为质量挑起重任。,8月-24,8月-24,Thursday,August 8,2024,健康发展，稳抓质量。,09:14:44,09:14:44,09:14,8/8/2024 9:14:44 AM,多一分防火准备，可减少生命财产损失。,8月-24,09:14:44,09:14,Aug-24,08-Aug-24,隐患险于明火防范胜于救灾。,09:14:44,09:14:44,09:14,Thursday,August 8,2024,安全生产，生产蒸蒸日上；文明建设，建设欣欣向荣。,8月-24,8月-24,09:14:44,09:14:44,August 8,2024,斩草要除根，安全须治本。,2024年8月8日,9:14 上午,8月-24,8月-24,质量是企业的生命，安全是职工的生命。,08 八月 2024,9:14:44 上午,09:14:44,8月-24,安全编织幸福的花环，违章酿成悔恨的苦酒。,八月 24,9:14 上午,8月-24,09:14,August 8,2024,安全是文明的体现，安全是员工的需要。,2024/8/8 9:14:44,09:14:44,08 August 2024,强化安全生产，构建和谐社会。,9:14:44 上午,9:14 上午,09:14:44,8月-24,用户就是上帝，下道工序就是用户。,8月-24,8月-24,09:14,09:14:44,09:14:44,Aug-24,规程可能“三言两语”，落实不能“三心二意”。,2024/8/8 9:14:44,Thursday,August 8,2024,没有措施免谈管理，没有计划如何工作。,8月-24,2024/8/8 9:14:44,8月-24,谢谢大家！,质量责任重于泰山，我为质量挑起重任。8月-238月-23Tu,63,