药动学般原理培训课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药动学般原理,*,药动学般原理,方平飞,中南大学药学院临床药学教研室,（供2004级药学专业用新版教材）,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,2,药动学般原理,内容提要：,1、临床药动学的一般原理：,临床药动学概念,药物在体内的处置,房室模型,单室模型药动学,小结,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,3,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,1、基本概念,药物进入体内情况,血液系统,组织,靶器官,排泄,药物,药物,效应,药动学,药效学,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,4,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,1、基本概念,药物代谢动力学,(pharmacokinetics)，,简称药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物在,机体内,随时间变化动态规律的一门学科。,体内过程包括：,吸收(absorption)、分布(distribution)、,代谢(metabolism)、排泄(elimination)。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,5,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,1、基本概念,临床药动学,(clinical pharmacokinetics),：,药动学在临床药学活动中的应用。具体的说，临床药学是研究药物在,人体内,的动力学规律，并应用于个体给药方案设计的应用技术学科。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,6,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,1、基本概念,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,7,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,临床药动学应用,指导临床合理用药：最大疗效、最小不良反应，良好的经济性。(治疗方案设计、治疗方案个体化),指导新药研究(药动学、剂型改造、生物等效性),上市后再评价。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,8,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,上市后撒出临床的药物,1980至今，美国FDA因预先未知的严重不良反应而从市场撤除的共有12个药物。,非甾体抗炎药 苯噁洛芬(benoxaprofen)、,抗菌药物 替马沙星(temafloxacin),抗高血压药 氟司喹南（flosepuinan）,这3个药物的上市时间最短，只有4个月；,抗抑郁剂 诺米芬辛（nomifensine）仅上市7个月,利尿降压剂 替尼酸（ticrinafen）上市仅8个月,抗高血压药 米贝拉地尔（mibefradil），上市11个月,非甾体抗炎药 溴芬酸（bromfenac），上市11个月,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,9,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,Mibefradil 停止市售,Mibefradil 为罗氏公司开发是一种新型抗高血压药，能选择作用于钙离子T通道，为选择性作用于T通道的第一个药物，无反射引起心动过速而稍减慢心率，起初认为是一个相当有前途的一个药物，但上市不久，发现其可与多达25种药物发生致命性的药动学相互作用，这是由于这药物抑制CYP2D6 和CYP3A4。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,10,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,吸 收,指药物从给药部位至大循环的过程。,通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，,药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响,。,两个参数：吸收速度、吸收程度,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,11,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,吸 收,吸收速度,：,参数Ka：单位时间吸收的百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等剂量下，吸收越快(t,max,小)，C,max,越高。,静脉内给药无吸收过程,其它给药途径按吸收速度排序：,腹腔吸入舌下,直肠,肌内皮下口服皮肤,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,12,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,吸 收,影响,吸收速度,因素：,药物方面的因素：药物性质、剂型等。,机体方面因素：吸收面积、酸碱度、血液循环等。,给药途径：,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,13,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,吸 收,去甲肾上腺素、氯化钾、安定（地西泮）,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,肾上腺素,皮下吸收慢,肌内吸收快,组织血流量少,组织血流量多,1,受体密度高皮下血管收缩,2,受体密度高骨骼肌血管扩张,8/8/2024,14,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,吸 收,吸收的程度,参数AUC：,生物利用度(bioavailability),影响因素,除以上因素外，值得关注两个因素：,首关效应和肠肝循环。,作用因素：,酶（CYP3A4）、转运蛋白。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,15,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,CYP3A,是肝脏及肠道中含量最丰富的药物代谢酶，占肝脏CYP酶含量的30%，肠壁CYP总量的70%，据统计，已知大约38个类别150多种药物是其底物，约50%的药物全部或部分经过其代谢。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,16,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,PGP（p-glycoprotein)，,是存在于细胞膜上的ATP结合盒（ABC）蛋白的主要的一种。它由MDR基因表达。能量依赖性的排出细胞内的药物或毒物，对机体起到保护作用。目前已证实很多药物为PGP的底物。,如服用环孢素A时，同服胡柚汁（grapfuit juice),CsA AUC增加55%，Cmax 增加35%。,有研究显示缬沙坦可使脑中那非那韦浓度升高80倍。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,17,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,P-GP的底物,抗心律失常药：胺碘酮、利多卡因、奎尼丁；,抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑；,钙拮抗药：地尔硫卓、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、尼卡地平、维拉帕米/mibefradil;,免疫抑制剂：环孢素A、FK506、雷帕霉素；,激素类：氢化可的松、地塞米松、雌二醇、雌酮；,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,18,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,P-GP的底物,喹诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星等；,抗肿瘤药物：依托泊苷、阿霉素等；,HIV1蛋白酶抑制剂；,抗结核药：利福平等,其他：如地高辛等。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,19,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,P-GP和CYP3A4,令人感兴趣的是P-GP和CYP3A4底物大多相同，而且一种诱导剂如诱导CYP3A4，往往也同时诱导PGP。但它们基因编码、核苷酸系列都不相同。由此，我们可以认为它们的共同作用是机体抵制外来物质对机体的损害，同时导致药物的吸收减少（也加快药物消除）。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,20,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,P-GP和CYP3A4,PGP,CYP3A4,肠壁,血,肠腔,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,21,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,肠肝循环,（,enterohepatic circulation）,是指在胆汁中排泄的药物或者代谢物（包括内源性物质），在小肠中移动期间重新吸收返回肝门静脉，重新进入全身循环，然后再经肝脏分泌。,其意义视药物的胆汁排泄量而定。如果药物的胆汁排泄量大，则肠肝循环能使药物在体内停留时间延长。临床表现：药时曲线中出现双峰甚至多峰现象；血药浓度下降缓慢；消除速率常数，不能反映其真实值，半衰期延长。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,22,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,常见肠肝循环量较大的药物,激素类：己烯雌酚、雌三醇、异黄酮类；,洋地黄类：洋地黄毒苷、地高辛等；,镇痛药：吗啡；,抗生素类：氨苄青霉素、氯霉素等；,解热镇痛药：吲哚美辛、氟灭酸等；,其他：如卡马西平。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,23,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,己烯雌酚的肠肝循环,葡萄糖醛酸酶、细菌作用下，分解,肠道,肝脏,在葡萄糖醛酸合成酶作用下，形成苷,吸收,排泄,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,24,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,雌三醇的肠肝循环,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,25,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,吸收速度与疗效的关系,当浓度与疗效相关时,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,26,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,吸收速度与疗效的关系,吸收快并不总是我们所想要的，因为吸收快，Cmax增大，易产生副作用。通过改变剂型可以延迟Tmax降低Cmax可明显增加安全性（如安非他酮的缓释形式可减少惊厥发生的危险性）。减少单次给药剂量，增加用药次数也可达到同样的效果。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,27,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,吸收速度与疗效的关系,临床实际问题：,由于剂型不同致生物利用度不同，尽管按我国生物等效性标准（AUC在80125%的范围，Cmax在70143%的范围）是等效的，但是临床使用还是有差别。这可以解释病人为什么在开始的时候耐受，改用另一厂家的药物后出现副作用或者用另一剂型替代后反弹。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,28,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,浓度与疗效的关系,有些药物疗效与Cmax无关，而毒性与之有关，疗效与Css(min)及AUC有关，如环孢霉素A，减慢吸收速度对治疗有利。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,29,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,浓度与疗效的关系,时间依赖性与浓度（剂量）依赖性,：抗菌药物可分为时间依赖性和剂量依赖性两种，前者可根据给药时间的调整改变疗效，后者可根据剂量调整（在一定范围）提高疗效。青霉素、头孢菌素、红霉素、万古霉素属于时间依赖性抗菌药，而氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类则属剂量依赖性抗生素。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,30,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,分布,药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。,药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系。,再分布：,药物一旦进入血液循环，药物很快分布于各器官。首先向血流量大的器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小的组织（肠、皮肤）转移。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,31,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,分布,表观分布容积,（,apparent volume of distribution）,：反应药物在体内的分布情况的参数。是用血药浓度来估算体内药量的一个比例常数。注意：它不是体内真正的容积。,影响因素：,1.药物的性质,2.药物与蛋白结合,3.屏障：血脑屏障（blood brain barrier）,胎盘屏障（placental barrier）,4.转运蛋白（p-GP),临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,32,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,分布,表观分布容积意义：,在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。,Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与血浆蛋白或组织结合。,低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药；,高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,33,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,分布,表观分布容积例子,：某动物体重10kg,A药10mg iv,血浓 1mg/L,Vd=10L(1 L/kg)说明药物可能全身分布；,B药10mg iv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg)说明药物可能只在血中（血浆蛋白结合高）；,C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg)说明药物浓集到某脏器（血浆蛋白结合低、与组织结合高）,实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,34,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,分布,药物与蛋白结合,高的蛋白结合率（90%以上），即使游离药物占的比例很小，但具有重要意义，因为只有游离药物才能达作用点而产生作用。虽然结合物的数量从95%到90%的变化不是很大，但相应的游离部分的变化可达5%到10%，使与作用点相平衡的有效药物浓度增倍。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,35,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,分布,药物与蛋白结合,因此，改变游离药物的结合率的任何情况均可改变作用部位的药物的浓度和效应的大小。,通常，使血浆蛋白的数量功能性降低的情况包括：,a.营养失调，如伴有严重的食欲减退;,b.消瘦，如肾病综合征;,c.衰老;,d.合并用药竞争蛋白结合位点。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,36,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2,、药物在体内的处置,分布,药物与蛋白结合,游离药物的相对量增加可能增加药物的毒性。常规,的血药浓度监测的方法大多数不能区分结合药物与游离药物，因此，除非应用特别方法，否则不能来检测出这些变化。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,37,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2,、药物在体内的处置,分布,药物与蛋白结合,酸性药物主要与白蛋白结合；,碱性药物主要与-酸性糖蛋白或脂蛋白结合；,许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合,这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡,。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,38,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2,、药物在体内的处置,分布,药物与蛋白结合,急性或慢性炎性过程可增加循环中的酸性糖蛋白（能够结合许多种抗精神病药）的量，,增加结合药物的绝对数量，而游离部分保持不变。,这种情况下，循环中的总量看起来是过多了，但游离药物（活性部分）并未增加。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,39,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2,、药物在体内的处置,分布,药物与蛋白结合,注意：,对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，游离血药浓度骤增。,两种药物竞争血浆蛋白的同一结合位点，可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。（苯妥因）,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,40,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,消除,-包括代谢与排泄,代谢：,指原形药物转化为另一种化学物质，也可称为生物转化。,一般情况下，代谢使药物活性降低，极性增大，但也有例外，如前体药物的活化。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,41,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,消除,用药过程中，可受自身代谢、机体因素、病理因素及合用药物的影响，使其代谢发生改变（苯妥英、卡马西平、氟西汀）。氟西汀对CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19代谢酶的抑制。,用药过程中要考虑到活性代谢物。如氟西汀（2-3日),去甲氟西汀（7-9日）；安定（48h）去甲安定(100h)。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,42,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,消除,排泄：,指原形药物或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程。,肾脏是药物排泄的主要器官。,此外也有从肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺及粪便排出。,影响药物排泄的主要因素：,肾功能,尿液的酸碱度,竞争分泌机制（,丙磺舒消炎痛）,肠肝循环,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,43,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,2、药物在体内的处置,消除,半衰期,就是药物从血浆中清除一半所需要的时间。它也决定了达稳态所需要的时间，达稳态需经5个半衰期（而不是5倍剂量间隔）。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,44,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,3、,房室模型,(compartment model),药物的体内过程是相当复杂的，房室模型是理想化的模型，便于（简化）分析药物的体内过程，采用数学和动力学的方法进行运算，找出规律，计算药动学参数。因此，房室模型理论是药物动力学的基础。,缺点：a、有个体差异,b、与实验方法有关,房室的划分与解剖位置或生理功能无关,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,45,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,3、,房室模型,单室模型,(one-compartment model)：是最简单的房室模型。,假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡,。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,46,药动学般原理,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,一、,临床药动学的一般原理,3、,房室模型,二室模型,(two-compartment model),假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，分为中央室和周边室。,中央室,包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织,周边室,代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织,8/8/2024,47,药动学般原理,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,一、,临床药动学的一般原理,3、,房室模型,二室模型,(two-compartment model),二室模型的药物单次静脉注射，用血药浓度的对数对时间作图可得,双指数衰减曲线,。,初期血药浓度迅速下降，称为,相或分布相,，主要反映药物自中央室向周边室分布的过程；,分布平衡后，曲线进人较慢衰落的,相或消除相,，它主要反映药物从中央室的消除过程。,二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况,8/8/2024,48,药动学般原理,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,一、,临床药动学的一般原理,3、,房室模型,药物在体内实际转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，有时需用,三室模型模拟,。,由于多室模型的计算公式复杂，参数多，有的参数临床价值不大，因此，实际应用多采用单室模型。,8/8/2024,49,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,3、房室模型,-,速率过程,一级动力学：药物的排泄速度与体内的药物浓度呈正比。t,1/2,不随剂量、时间的改变而变化。Cmax、AUC、尿排泄量与体内的剂量呈正比。,0级动力学：排泄速度消除速度常数。,受酶活性限制的速度过程-米曼速率过程。,VVmaxs/(Km+s),低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,50,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（一）静脉注射血药浓度,单室静注给药的体内过程只有消除，且其消除为一级过程,dx,/,dt,=,kx,（负号表示体内药量随时间下降）,上式积分得：,X,=,X,0,e,kt,取对数得：logX=Kt/2.303 logX,0,logC=Kt/2.303 logC,0,X,0,X(t),K,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,51,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（一）静脉注射血药浓度,-,药动学参数的计算,消除速度常数（K）,半衰期（t,1/2,）,表观分布容积(V),曲线下面积（AUC）,清除（Cl）等。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,52,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（一）静脉注射血药浓度,-,药动学参数的计算,图解法,以血药浓度与时间的数据在半对数坐标纸上作图，得直线。,在直线上找两点求斜率：,斜率=（,logC2-logC1）/（t2-t1）,K=-斜率2.303,t,1/2,=0.693/k,V=X,0,/C,0,AUC=C,0,/K Cl=KV,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,53,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（一）静脉注射血药浓度,-,药动学参数的计算,线性回归法,以血药浓度对数值与时间回归，得线性方程。,y=bx+a,K=-斜率2.303,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,54,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（二）静脉滴注（infusion）,-,血药浓度与时间的关系,滴注速度恒定，为零级输入,dX/dt=K,0,-KX,C=K,0,(1-e,-Kt,)/KV,K,0,X（t),K,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,55,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（二）静脉滴注（infusion）,-,稳态血药浓度,(steady-state plasma-concentration，Css),C=K,0,(1-e,-Kt,)/KV,C,ss,=K,0,/KV,达稳态时，进入体内的药物量与消除量相等,C,ss,只取决于滴速，而达稳时间于滴速无关,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,56,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（二）静脉滴注（infusion）,-,达稳分数时间的求法,达稳分数（时间）与半衰期有关，与剂量无关,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,57,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学（三）,血管外给药,-,血药浓度与时间的关系,临床药学,Ka,X,0,F,Xa,(t),X(t),K,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,58,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（三）血管外给药,-药动学参数的计算,消除速度常数K的求算,logC=(-K/2.303)t+logK,a,FX,0,/V(K,a,-K),曲线的末端，logC,t回归，b=-K/2.303,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,59,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（三）血管外给药,-药动学参数的计算,残数法求算吸收速度常数K,a,以logC,r,t,回归，b=-K,a,/2.303,从截距可求得V,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,60,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（三）血管外给药,-药动学参数的计算,达峰时间Tmax和最大血药浓度Cmax,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,61,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（三）血管外给药,-,药动学参数的计算,曲线下面积的求算,AUC=FX,0,/KV,静注为AUC=X,0,/KV,清除率Cl的求算,Cl=FX,0,/AUC,静注为Cl=X,0,/AUC,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,62,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（四）,多剂量给药,-,多剂量函数,r叫多剂量函数，n为给药次数，k为速度常数,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,63,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（四）多剂量给药,-,多剂量血药浓度-时间关系式,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,64,药动学般原理,4、单室模型的药动学,（四）多剂量给药,-,稳态血药浓度,Css,连续给药(约5 T1/2)血药浓度按比例增加逐渐达到稳定水平（药物吸收速率与消除速率达动态平衡,）,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,一、,临床药动学的一般原理,50%,75%,87.5%,93.8%,97%,iv,C,T,1/2,1 2 3 4 5 6,8/8/2024,65,药动学般原理,静脉注射瞬时,t=0，e,-nkt,=1,t=,时,2(峰浓度-谷浓度),波动幅度(%)=100%,(峰浓度+谷浓度),给药间隔缩短,Css 波动,静滴波动消失,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（四）多剂量给药-稳态血药浓度,Css,峰浓度（Cssmax）和谷浓度（Cssmin）,临床药学,8/8/2024,66,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,4、单室模型的药动学,（四）多剂量给药,负荷剂量,（Loading dose）首剂加量加快Css,按,=,t,时给药，负荷剂量为维持量的2倍,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,67,药动学般原理,一、,临床药动学的一般原理,-,药动学参数的计算,计算t,，,无论静脉注射，还是血管外给药，无论是一室模型还是多室模型，是当给药后时间足够长时（此时药物吸收及分布均已完成）。采用终末相34点血药浓度对数与时间进行回归，求出斜率后,即得K=-斜率,2.303,。应用条件：Ka远大于,大于。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,68,药动学般原理,小结：,临床,合理用药要充分了解药物：,首先:药动学参数,其次：影响药物体内过程因素,最后：综合病人信息（疾病、用药）,总之要尽可能多收集药物的相关信息,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（一）,8/8/2024,69,药动学般原理,Thank you,8/8/2024,70,药动学般原理,welcome,8/8/2024,71,药动学般原理,方平飞,中南大学药学院临床药学教研室,（供2004级药学专业用新版教材）,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,72,药动学般原理,内容提要：,2、个体化给药方案设计,给药方案设计的一般步骤,临床上常用的几种给药调整方法,3、特殊人群的合理用药,妊娠期、哺乳期合理用药,儿科合理用药,老年人合理用药,4、小结,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,73,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,（旧版教材P134-151）,临床药动学应用于个体化给药的前提：,药物在体内呈线性动力学,血药浓度与作用部位的浓度相关,血药浓度与疗效、副作用明显相关,设计或调整给药方案，涉及到较多的数学计算，属于,临床药师,的职责。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,74,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,目的：保证血药浓度在治疗窗（MEC-MTC）之内。,必须指出，有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。,如：一般人的茶碱有效浓度范围是,10-20gml,，而有的老年患者的有效血药浓度仅为,4gml,，当其血药浓度达到,10.7,gml,（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,75,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,湘雅二院临床药学研究室确定氯氮平治疗窗的例子：,简明精神科量表（BPRS）评定临床症状,BPRS减分率25%表示临床有效,副反应量表（TESS）评定不良反应,TESS总分1表示有不良反应,分析了350例病人,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,76,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,湘雅二院临床药学研究室确定氯氮平治疗窗的例子：,结果说明：,病人自身的平均药动学参数求算的血药浓度理论值，与实测值最接近；文献参数超过中毒浓度；顾氏参数稍低（健康青年志愿者）。,给药剂量个体化，应尽量采用病人自身血 药浓度测定后求得的参数；采用文献平均参数，应充分考虑种族差异等问题。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,77,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,决定给药方案的因素：,A、药物的效应（治疗窗、毒副作用）,B、药动学方面的因素,C、机体方面的因素,D、合用药物等。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,78,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,1、,给药方案设计的一般步骤,明确诊断,给药,根据文献及临床，选择药物及给药方案,观察临床疗效,测定血药浓度,处理数据，求药动学参数，,必要时，根据参数调整用药,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,79,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,2、临床常用的几种给药调整方法,生物半衰期（t,1/2,）在给药方案中的应用,半衰期与剩留量,（,表5-8；,旧版教材P136）,意义：可估算用药后任意时间体内药物残留量，,例：口服25mg吲哚美辛（消炎痛）后的血药峰浓度为1.4g/ml，达峰时间约为3小时，半衰期为4小时，最低有效浓度0.7g/ml，该剂量多长给药间隔合理？,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,80,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,生物半衰期（t,1/2,）在给药方案中的应用,体内药物波动范围与累积因子,（,表5-9；,旧版教材P137）,意义：可估算达稳态时体内药量是维持剂量的倍数，设计负荷剂量给药。,例：口服吲哚美辛（消炎痛），每次25mg，每日3次，稳态时体内药量及负荷剂量？,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,81,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,生物半衰期（t,1/2,）在给药方案中的应用,通常，,根据药物的半衰期的长短，可把药物分为四类：,A：超速处置类药物，t,1/2,小于1小时；,B：快速处置类药物，t,1/2,介于14小时；,C：中速处置类药物，t,1/2,介于48小时；,D：慢或极慢速处置类药物，t,1/2,大于8小时；,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,82,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,生物半衰期（t1/2）在给药方案中的应用,对于超（快）速处置的药物：,A：若该药物的治疗窗较宽，可采用适当增加剂量，,适当延长给药间隔，使给药末期仍能保持有效血,药浓度；,B：若治疗窗较窄，可采用静脉滴注给药方案。,K,0,CssKV；,C：新剂型（缓控释制剂）,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,83,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,生物半衰期（t,1/2,）在给药方案中的应用,对于中速处置的药物,多采用按t,1/2,间隔给药，若安全范围广，可采用首剂加倍（因累积因子为2），以迅速达到稳态。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,84,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,生物半衰期（t,1/2,）在给药方案中的应用,对于慢或极慢速处置类药物,若按,t,1/2,给药要很长的时间才能达到有效浓度，这对于治疗是不利的。临床多采用多次分量给药，适当缩短给药间隔。（并不能缩短达稳时间，但可降低稳态浓度波动范围）,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,85,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,生物半衰期（t,1/2,）在给药方案中的应用,应用注意：,有些药物其疗效只与Cmax 相关，而且毒性小，不一定要按此方式给药。,t,1/2,个体之间相差很大，文献报导可能为外国人或我国健康志愿者的平均值，与临床情况可能有明显差异。并且疾病因素、用药过程中也可能发生改变。如：,A：剂量后效应；,B：尿液pH的改变；,C：药物的相互作用，药物代谢酶的诱导和抑制；,D：生理及疾病因素的影响，如肝、肾功能的改变。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,86,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,2、临床常用的几种给药调整方法,平均稳态血药浓度在给药设计中的应用,多剂量给药达稳态浓度，除了用平均稳态浓度表示外，还有最大稳态（峰）浓度和最小稳态（谷）浓度，药物的治疗指数等。,平均稳态浓度确定给药剂量：,达稳态后每间隔给药量=消除药量,X,0,/,=Cls*Css,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,87,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,平均稳态血药浓度(,Css),在给药设计中的应用,例 已知普鲁卡因酰胺胶囊剂生物利用度F为0.85，t,1/2,为3.5h,V为2.0L/kg。,若患者每,4h,给药一次，剂量为,7.45mg/kg,求平均稳态浓度。,若保持稳态浓度为,6ug/ml,每,4,小时给药一次，求给药剂量,。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,88,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,平均稳态血药浓度在给药设计中的应用,药物指疗指数与给药方案设计：,（,表5-10；,旧版教材P138）,临床用药治疗指数，可以用最低中毒浓度与最低有效浓度的比值表示，也可用峰浓度与谷浓度的比值表示，即,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,如果药物的治疗指数为2，则给药间隔不能大于一个半衰期，否则安全性差。,8/8/2024,89,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,2、临床常用的几种给药调整方法,按血清肌酐清除率设计肾衰患者给药方案,对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除半衰期t,1/2,显著延长，应根据肾功能修正参数来调整剂量，避免毒性反应。,肾衰时的消除速率常数可按下式修正：,K=K(Cl,Cr,/Cl,Cr,-1)*Fu+1,其中，K和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，Cl,Cr,和Cl,Cr,分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,90,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,按血清肌酐清除率设计肾衰患者给药方案,肌酐清除率可由血清肌酐值求得：,Cl,Cr,m,=(140-A)*BW(kg)/72*Scr,Cl,Cr,f,=Cl,Cr,m,*0.9,其中，Cl,Cr,m,和Cl,Cr,f,分别为男性和女性的肌酐清除率，A为年龄，BW为体重(kg)，Scr为血清肌酐值。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,91,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,一点法,对于一些药动学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。测定和求算病人药动学参数的系统方法是在给药后采取一系列血样，并应用计算机拟合相应的房室模型及算出数据。所得参数齐全、准确，但费时费力，不便采用。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,92,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,一点法,稳态一点法，多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度C，同时测定血清肌酐，计算肌酐清除率，求出k,再求出对应稳态谷浓度C，若测得浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。,D=D*(C/C),D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度,(1)使用该公式的条件是，,血药浓度与剂量成线性关系。,(2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测值实为,谷浓度,。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,93,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,一点法,重复一点法,当K不能通过肌酐清除率正确预测时，可用重复一点法，由Ritschel在70年代末提出。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,94,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,一点法,(二)重复一点法,具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和V。,K=ln(C,1,/(C,2,-C,1,)/T,V=De,-KT,/C,1,其中C,l,和C,2,分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,95,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,一点法,一点法与重复一点法的比较,相同点：取样均在消除相进行；都需要进行试验剂量产生最低稳态浓度的预测，再进行剂量调整。,不同点：重复一点法不需测定肌酐清除率，而是由两个血药浓度直接计算出病人的消除速度常数。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,96,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,基因芯片技术与个体化给药,对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。,血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。,对于血药浓度与药效不一致的药物，应用基因组学技术，开辟个体化给药新的途径。已取得实质性进展。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,97,药动学般原理,二、个体化给药方案设计,药物体内的非线性特征与个体化给药,尽管大多药物体内过程呈线性特征，也存在一些药物呈非线性特征，实际工作应考虑。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,98,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药（旧教材P29部分内容）,特殊人群是指：特定时期的怀孕妇女、新生儿、儿童、老人。,这些人群的药动学及药效学与一般成人有明显差异。,应重视这类人群的合理用药问题,妊娠期合理用药、儿科合理用药、老年人合理用药。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,99,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,妊娠期合理用药概述,：,妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二重性。,60年代“反应停”造成数以千计“海豹儿”的降生，震惊世界。,“反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然保护神的设想。,人们对孕妇用药产生恐惧。,妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重要。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,100,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,了解妊娠期母体和胎儿的药动学特点,充分考虑药物对胎儿的影响,目的：实现对母体安全、有效的治疗,同时保证胚胎或胎儿正常发育,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,101,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,妊娠期母体药动学特点,：,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,药物在孕妇体内的,吸收,分布,代谢,排泄,均有不同程度的改变。,8/8/2024,102,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,妊娠期母体药动学特点,：,妊娠期药物的吸收,妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、降低。,早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,103,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,妊娠期母体药动学特点,：,妊娠期药物的分布,分布容积：,妊娠期孕妇血容量约增加35,50，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,104,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,妊娠期母体药动学特点,：,妊娠期药物的分布,药物与蛋白结合：,妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大；很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。,体外试验蛋白结合率下降药物：,地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸类，磺胺甲基异噁唑等。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,105,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,妊娠期母体药动学特点,：,妊娠期药物消除,代谢：,妊娠期肝微粒体酶活性增加，代谢增强。,排泄：,妊娠期母体肾血流量增加，通过肾排泄药物加快；后,期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,106,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,药物经胎盘的转运,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，胎盘起着重要的,纽带,和,屏障,作用。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,107,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,药物经胎盘的转运,药物在胎盘的转运部位,胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。,药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。,妊娠后期时VSM厚度仅为早期妊娠的10左右。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,108,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,药物经胎盘的转运,药物在胎盘的转运方式,简单扩散作用,葡萄糖。,主动转运,需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及 钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。,胞饮作用,蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,109,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,药物经胎盘的转运,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性,脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。,药物分子的大小,分子量小的药物易通过胎盘。,药物的离解程度,离子化程度低的经胎盘渗透较快。,与蛋白的结合力,药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。,胎盘血流量,胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。,临床药学,第一章 药动学的一般原理及其在临,床给药方案中的应用（二）,8/8/2024,110,药动学般原理,三、特殊人群的合理用药,1、妊娠期、哺乳期合理用药,胎儿的药动学特点,药物在胎儿体内的吸收,羊水循环,胎儿药物分布,肝、脑大，血浆蛋白少,胎儿的药物代谢,缺少