第三章--分子的拆开课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 分子的拆开,逆合成法的手段,有机合成路线设计的基本方法,逆合成法,分子简化法,官能团置换或消去法,分子拆解（拆开）法,分子的拆开：,沃伦所用的“,分子的切断,”（,Disconnection of Molecules),法,科里所提出的“,合成子法,”（,Synthon,approach),是将分子结构中的化学键人为地断裂，使分子变为可能原料的一种过程。,基本要求：,（,1,）会运用分子拆开法设计合成路线,（,2,）熟练掌握所介绍的几类分子拆开的方法,分子拆开的原理,通过碳,碳成键反应，能够用小的分子去合成较大分子，这是合成的基本原理。,反过来，通过碳,碳键的拆开，把较大的分子变成它的原料和较小的试剂分子，然后把原料和试剂通过一系列反应步骤串联起来，也就形成了合成路线。,实际上，分子拆开的原理就是逆合成法的原理。即,以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。,3.1,几个常用术语,1,、,切断,(disconnection),：,一种分析方法，将分子中的一个键切断，使分子转变成为一种可能的原料，这是一个化学反应的逆过程。常用符号 和穿过切断价键的“,S”,线来表示,dis,例：,dis,a,b,C,C,H,C,H,C,N,O,H,3,3,2,、,合成子,(,Synthon,),：,将分子切断后所得到的非实际存在的、概念性的分子碎片，通常是个离子。上述切断得出的,a,和,b,就是两个合成子。,3,、,合成等价物（,Synthetic equivalents),：,一种能起合成子作用的试剂（化合物）。合成子常因其本身不太稳定而不能直接使用。,a,的合成等价物是丙酮。,b,的合成等价物是,HCN,反应,dis,产 物 等价试剂 等价中间体,目标分子 合成子 合成子,等价物,(Equivalent),：,与合成子相对应的化合物,O,H,C,H,3,E,t,O,H,C,H,3,E,t,+,-,C,H,3,O,+,E,t,-,M,g,B,r,O,H,C,H,3,E,t,合成子,(,Synthons,):,反合成,分析时，目,标分子切割成的片段,(Piece),。,合成子的分类,离子合成子,：,电子接受体合成子,a-,（,acceptor,synthons,）,合成子,正,离子 ,供电子合成子,d-,（,doner,synthons,）,合成子,负,离子 ,自由基合成子,:r-,合成子,自由基 ,R,周环反应合成子,:e-,合成子,分子,烷基合成子,：,没有官能团,的合成子称为烷基合成子。,a-,合成子,正,离子 ,，亲电性,合成子 等价物 官能团,d-,合成子,负离子,，亲核,性,合成子 等价物 官能团,r-,合 成 子,(,自由基,),e-,合 成 子,(,分子,),合成子名称,合成子 等价物,O,O,H,.,.,C,O,O,E,t,C,O,O,E,t,+,C,O,O,M,e,C,O,O,M,e,(e),(e),(e),(e),(r),(r),+,C,O,O,M,e,C,O,O,M,e,4,、官能团互换（,Functional Group,Interconversion,FGI),：,把一个官能团转变为另一个官能团，以便进一步的反合成操作。表示为：,FGI,例：,FGI,3.2,分子拆开应遵循的原则,一、优先考虑骨架的形成,有机合成的任务往往包含着骨架和官能团两方面的变化。解决问题时要抓住主要矛盾,-,优先考虑分子骨架的形成。官能团是依附于骨架上，骨架不建立起来，官能团则成为,“,无源之水，无本之木,”,了。,二、考虑骨架的过程中不能脱离官能团,形成新骨架的反应，总是发生在官能团上，或受官能团的影响而产生的活泼部位上。,分析：,分子骨架是如何形成的？分子骨架又是通过小分子,的什么官能团形成的？,羟醛缩合,三、化学键切断的原则：,当我们用切断这一手段对目标分子的结构进行分析时，可能会有几种切断方法。但一个好的切断必须具备下列原则：,a,、,应具有合理的反应机理和形成合理的合成子。,b,、,应最大可能的简化,c,、,应形成易于得到的合成等价物,3.3.1,分子拆开的方法,在目标分子中把某些键逐一打开，从而推导出合成它应使用的较小的“碎片”（,Fragment)-,原料和试剂。,表示式：,G,拆开,F,+,E,拆开,D,+,C,拆开,A,+,B,目标大分子,小分子,较大,小分子,较大,原料,试剂,碎片,注：,对于目标分子决不能任意乱拆！,“拆”是手段，“合”是目的！能合才能拆,正确的拆开法来自正确的合成法！,3.3,分子的拆开法和注意点,为满足上述原则，在对分子进行切断时要注意下列几点：,1,、尝试在不同部位将分子切断,分子切断部位选择是否合适，对合成的成败有着决定性的影响，有时一个分子存在几个合适的切断部位，这时必须尝试在不同部位将分子切断，以便从中选出最合理的合成路线。,3.3.2,分子拆开应注意的问题,例,1,：设计,的合成路线：,分析：可以有两种切断：,a,b,路线,b,较路线,a,短，也更合理。,两个片段近似相等,它的合成不亚于目标分子，很少情况下切下一个碳原子,合成：,对于,a,路线中的,切断方法：,FGI,dis,请合成之。,例,2,：试设计（,4-,硝基苯基,-2-,甲氧,-5-,甲基苯基甲酮）的合成路线：,a,硝基苯不起,Friedel,-Crafts,反应，此路不通,b,甲氧基定位能力比甲基强，酰基化反应发生在甲氧基的邻位。,2,、考虑问题要全面,在判断分子的切断部位时，考虑问题要全面。譬如，要考虑如何减少，甚至避免可能发生的副反应。,例,1 Williamson synthesis(,威廉姆森合成法,),合成异丙基正丁基醚，,X,有两个切断部位：,a,b,为减少副反应，选择路线,b,。,易消除，有烯烃生成,3,、要在回推的适当阶段将分子拆开,因为有的目标分子并不是直接由碎片构成的，碎片构成的是目标分子的前身，这时就要将目标分子回推到它的前身（即回推到适当阶段），然后进行拆开。,例,1,：试设计,1,3-,丁二醇的合成路线,FGI,适当阶段,例,2,：试设计,3,3-,二甲基,-2-,丁酮的合成路线,FGI,分析：目标产物是片呐酮，而片呐酮是通过片呐醇脱水重排,得到的，所以逆合成分析：,Mg-Hg,苯,2 H,2,O,合成,:,还记得,片呐醇重排,吗？,练习合成：螺,5,4-1-,癸酮,4,、加入官能团,(functional group addition FGA),帮助拆开,例,3,：试设计以苯为原料合成,1,2,3,4-,四氢化萘的合成路线。,分析：,分析：苯是平面结构，而环丁基要连上去就要迁就苯环平面，并且环丁基不是一下子连上去的，而是分步连上。所以这个链应该是一个顺式烯烃的衍生物，而且链的两端应当存在有利于连入苯环的官能团。,有时分子,直接拆开比较困难,；或是拆开了几步以后再往下拆比较,困难，但如果在某个部位加一个适当的官能团，再往下拆就比较,顺利了。,逆合成拆分如下：,合成,合成路线的推导，必须具有丰富的想象力。而想象力的来源：,一方面在于熟练的方法、技巧；,另一方面，最根本的在于熟练地掌握大量的、重要的基本有机反应，其中包括反应的实施方法、条件和机理。,小结,有机合成是从原料出发合成目标化合物的过程。为了实现这一合成，首先必须着眼于目标化合物分子结构的剖析。,逆合成法的基本原理就是在分子结构剖析的基础上，采用从产物逐一逆向推理最后达到原料的逻辑推理方法,逆推法。,A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L,M,N,O,P,Q,R,这种分析方法又称合成树法。一个有机化合物的合成可能有多种路线，这就需要选择最合理的路线。,在以后的学习中我们主要运用这种分析方法来进行有机合成路线设计。,3.4,醇的拆开法,一、醇的合成：,要想把多种类型的醇（包括表面看不是醇，实则与醇密切相联）的分子拆开，就必须熟悉各种类型的醇的合成方法。,现将有关醇的重要合成反应整理如下：,表,1,饱和醇的制备,比格氏试剂烃基多一个碳的伯醇；,比格氏试剂烃基多两个碳伯醇,仲醇,仲醇,带两个相同烷基的仲醇,叔醇,有两个相同烷基的叔醇,190220,110,表,2,不饱和醇的制备,-,利用炔基氢的活泼性,二、合成路线设计实例,例,1,试设计,的合成路线,（,1,）分析：先弄清,TM,是什么化合物，结构特点，可以拆成什么样的合成子或等价物。,显然，它是一种具有对称结构的仲醇，一般有两种拆法：,分步拆,拆成格氏试剂和醛,较麻烦,一齐拆,拆成格氏试剂和甲酸酯,怎样合成,较简单,注意,产率仅,40%,。一般情况下劈开一个碳原子的手法是蹩脚的！,另一种合成方法为：,（,2,）合成,例,2,：为,提供一个好的切断，并合成之。,（,1,）分析,是一个稳定的负离子；而正离子上的正电荷被氧原子上的一对未共用电子所稳定，它的等价物实际上是丙酮。所以，这个切断是合理的。,（,2,）合成,实际上，所有简单的醇均可按此法进行拆开。,我们只选择取代基中最稳定的负离子，并把分子切成一个羰基化合物：,小结,例,3,：为,提供一种切断并合成之。,（,1,）分析：,（,2,）合成：,注意,通常情况下，没有一个取代基能给出稳定的负离子，因而就得使用负离子的合成等价物,格氏试剂或烷基锂。,即：,例如把,Et,-,做合成子的话,就是它的合成等价物,例,4,：为,提供一种切断并合成之。,分析：这是一个叔醇，而且含有两个相同的基团，就是将该两个基团一次切断，倒退到一个酯和两摩尔格氏试剂,.,合成：,分析：,例,5,：为,提供一种切断并合成之。,A,A,如何合成呢？从,A,中可看出，六元环中有一个双健，因而我们可以采用,Diels-Alder,切断：,共轭二烯,亲二烯组分,3.5,由醇衍生的化合物的拆开,醇中的羟基在合成中是关键官能团，因为他们的合成可通过一个重要切断来加以设计，而且他们又可转变成含别的官能团的化合物。,一、合成,ROH,(,消除）,烯,HX,卤代烃,醚,酯,(O),醛、酮、羧酸,分析这一类化合物的合成时，最好先倒推到醇，然后分析。,二、合成路线设计实例,例,1,怎样合成,分析：,合成路线：,请同学们补充完整,例,2,合成,（丙酮缩,-2-,丁烯,-1,，,4-,二醇）这个古怪分子被,Cory,用作合成美登木素，一种抗肿瘤化合物的中间体。,分析：官能团是由醇和一个羰基化合物衍生而来的缩醛。该二醇必定具有一个顺式双建，所以可以使用炔烃这个诀窍。,合成：,碱HCHO,碱HCHO,Lindlar,TM,复习醇的制备方法,表,1,饱和醇的制备,比格氏试剂烃基多一个碳的伯醇；,比格氏试剂烃基多两个碳伯醇,仲醇,仲醇,带两个相同烷基的仲醇,叔醇,有两个相同烷基的叔醇,190220,110,表,2,不饱和醇的制备,-,利用炔基氢的活泼性,由醇衍生的化合物的拆开,醇中的羟基在合成中是关键官能团，因为他们的合成可通过一个重要切断来加以设计，而且他们又可转变成含别的官能团的化合物。,ROH,(,消除）,烯,HX,卤代烃,醚,酯,(O),醛、酮、羧酸,分析这一类化合物的合成时，最好先倒推到醇，然后分析。,3.6,简单烯烃的拆开,（,1,）烯烃的分析比醇类要复杂一些，它们可以由醇脱水来制备。,因此，在设计烯烃的合成时官能团互换这一步是加水到 双键上。,（,2,）烯烃的合成也可以通过双健的直接切,断，这条路线相当于,Wittg,反应。,磷叶立德也称为魏悌息试剂,(,Wittig,德,1953),。,硫或磷与碳结合形成极性盐结构的化合物，称叶立德（,Ylide,，,yl,有机基团的词尾，,ide,盐的字尾）,三苯基膦 卤代烃 四级鏻盐 磷叶立德,制备,三苯氧膦,与醛酮的反应,例,1,：,Wittg,反应路线的优点在于十分简短，而且生成的双健在我们所期望的地方。,上面的反应还可以通过,FGI,变成醇，再由醇脱水而制得。,分析：,A,脱水主要得共轭烯烃,B,主要,次要,合成：,例,2,：,分析：,TM,是一个含有羟基、三键和芳环的醚链骨架。根据合成经验，首先从醇的官能团处拆开较合适。,合成：,你做对了吗？,思考：,用甲苯、乙烯等合成,3.7,烷烃的拆开,（完全不带官能团的化合物）,这一类化合物通常借助于双健的氢化反应制得，因此我们可以任意地在任何地方进行拆开。,注意,要根据经验找出两个大致相等的认可的片段,例,1,：如何制备,有许多答案，其中之一是使双健尽可能靠近苯环,合成：,例,2,：如何合成,分析：,用分支点,.,作指南,合成：,3.8,-,羟基羰基化合物和,-,不饱合羰基化合物的拆开,3.8.1 -,羟基羰基化合物的拆开,原则：“会合才能拆”。因此，要研究拆开，还得先研究合成。,1,、,-,羟基醛酮的合成,回忆,羟醛缩合：含有活泼,-H,的醛（酮），在稀碱或稀酸的催化作用下，发生缩合而生成,-,羟基醛（酮）的反应称为羟醛缩合反应。此类反应是可逆反应。,碱催化下的反应历程（以乙醛为例）,历程：,一分子醛提供羰基，一分子醛提供碳负离子，所以羟醛缩合过程是亲核加成过程。,酸催化下的反应历程（以乙醛为例）,烯醇式重排：,亲核进攻：,你能找出酸、碱催化的差异吗？,醛酮的交错缩合反应,原则：醛提供羰基（更活泼），酮供给,-H,。,碱催化反应机理是碱首先夺取,-,碳上氢形成碳负离子，然后碳负离子同另一分子羰基发生亲核加成，生成,-,羟基羰基化合物。常用的碱有：氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇铝等。,酸催化反应使羰基质子化，增加羰基碳正电性，从而增加活性。,小结,2,、,-,羟基醛酮的拆开法,从羰基起，将,-,碳碳健打开，,-,羟基氢回到,-,碳上，,-,碳恢复为原来的羰基。,例,1,：,推论,在,醇醛型缩合反应中，原料的一分子供给羰基，另一分子供给,-H,。,例,2,：,但是，能使,-H,活化的基团，除了醛酮的羰基外，其它的强吸电子基团，如：,甚至于卤原子、不饱和健等，也有致活作用。,例,3,：,因此，把这一类化合物称为,-,羟基,-,吸电子基化合物,3,、合成实例,例,1,：设计,2-,（,1-,羟代环戊基）,-1-,环戊酮的合成路线,分析：属哪一类化合物，从骨架、官能团及官能团间的位置，即整体来看有何联系。,合成：,例,2,：设计,2-(2-,环己酮,),基,-2-,羟基二苯乙酮的合成路线,分析：从羰基着眼，向外推移，找到,位有羟基的羰基，按,-,羟基羰基化合物拆开：,合成：,讨论,早些年用剧毒的,KCN,或,NaCN,，使用不便，近年来有人采用广泛存在的生物辅酶,维生素,B,1,(Thiamine,Hydrochlorine,盐酸硫胺）作催化剂。材料易得，价格便宜，操作方便，效果良好。,例,4,：设计,5-,硝基,-4-,辛醇的合成路线,分析：这是一种,-,羟基,-,吸电子基化合物。,合成：,420450,3.8.2 ,、,-,不饱合羰基化合物的拆开,（,一）,、,-,不饱合羰基化合物的形成,1,、,-,羟基醛酮的脱水反应,开链,-,不饱合羰基化合物的制备,1,）易脱水的原因：,-,羟基和羰基之间的,-H,受二者吸电子的影响更为活泼；,脱水后形成,-,共轭体系很稳定。,2,）促进脱水的原因,:,加热,-,给以能量帮助脱水,;,酸催化,似醇脱水。,反应历程,:,规律,在醇醛缩合反应中，用,碱催化,，,可以停留在,-,羟基羰基化合物的阶段；若,酸催化,，就容易进一步发生不可逆的失水反应，得到,-,不饱合羰基化合物。,例如：,而,但是,碱催化下,若反应条件激烈,(,碱太浓或太强、温度过高），,-,碳上还有氢也会进一步失去一分子水生成,-,不饱合羰基化合物。,2,、,环状,-,不饱合醛酮的制备反应,二元醛或酮在酸或碱的催化下发生缩合反应，生成环状,-,不饱合醛酮。,例,1,：,而不是,？,例,2,3,、克莱森,(,Claisen,)-,施密特,(Schmidt),反应,在稀的强碱存在下，含有,-H,脂肪醛酮与不含,-H,芳醛进行交叉缩合反应，可得产率较高的,-,不饱合醛酮。,反应,1,：,反应,2,：,其历程,:,规律,芳醛与一个不对称酮缩合,总是取代基较少的,-,碳参加反应,取代基较多的,-,碳,(,甲基酮的亚甲基、环酮,位取代的次甲基）不易进行缩合,反应,。,Claisen,-Schmidt,反应总是生成带羰基的大基团和另一个大基团成,反式的产物,。,反应,3,：,主,次,反应,5,：,反应,4,：,4,、克脑文格缩合,(E.,Knoevenagel,),醛、酮在弱碱,(,胺,六氢吡啶,二乙胺,),催化下,与具有活泼亚甲基化合物发生类似羟醛缩合的反应。,反应通式,:,碱,Y,和,Y,为,等吸电子基团,.,历程,:,以,为例,注意,酮一般不与丙二酸或丙二酸酯起,Knoevenagel,反应。但是，酮能与氰乙酸或氰乙酸酯等更活泼的亚甲基缩合。,例如,:,5,、克莱森缩合,(,Claisen,)-,-,不饱和酯,无,-H,的醛与含两个,-H,的酯,(,即能够烯醇化的酯,),在碱性条件下发生缩合反应，生成,-,不饱和酯。,6,、浦尔金（,Perkin,）缩合,芳醛与含两个,-H,的脂肪酸酐及其相应的羧酸钾,(,或钠,),盐一起加热，发生类似醇醛缩合反应，生成,-,芳基取代的丙烯酸及其衍生物的反应。,缩合,水解,总结,上述的几类反应可以归纳为一大类型,-,合成,-,不饱和羰基化合物。,即,:,碱性条件,加热,水,醛酮,-,不饱和羰基化合物,.,X=H,或吸电子基，,Y=H,、,R,、,OH,、,OR,、,OAc,等。,这样,-,不饱和羰基化合物的拆开就易理解了,.,(,二,),-,不饱和羰基化合物的拆开,推论,如果有,氢且是饱和的羰基化合物,也能按上式拆开,拆开规律：沿着双键切断，一端写成,C=O,，另一端写成,CH,2,合成实例,例,1:,试设计对硝基苯丙烯醛的合成路线,分析,:,合成：,氯化铬酰或铬酰氯（,CrO,2,Cl,2,）在有机合成中可作氧化剂或氯化剂，铬酰氯可将末端,烯烃,氧化为,醛,，将非末端烯烃氧化为,-,氯代酮及衍生物，以及,将与芳环相连的甲基氧化为,醛,基,。,例,2,：,设计,1,，,5-,二苯基,-1,，,4-,戊二烯,-3-,酮的合成路线。,分析：,合成,:,20,25,例,3,：,设计,-,（,-,呋喃基）丙烯酸的合成路线。,分析：,O,C,H,C,H,C,O,O,H,FGA,合成：,吡啶,/,哌啶,100,OH,-,水解,加热,-CO,2,例,4,：设计,的合成路线,分析：目标分子是一个,-,不饱和内酯。,合成,:,100,例,5,：设计 的合成路线,分析：,-,苯氧基,-,（,对羟基苯基）丙烯酸，从骨架及功能团看，为,-,不饱和羰基化合物。,你能拆开吗？,合成,:,设计下列化合物的合成路线,3.9.1 1,3-,二羰基化合物的拆开,对,1,3-,二羰基化合物的结构分析,可将该化合物骨架看作两部分,:,-,碳和右边的羰基看作母体,;,左边的羰基看作酰基,.,1,3-,二羰基骨架是酰基取代了,-H,形成的,3.9 1,3-,二羰基化合物的拆开,母体,酰基,1,3-,二羰基化合物,酰化试剂,拆开的方法应当是从酰基和,碳,之间的健断开,分成酰化试剂,和带有活泼,-H,的羰基衍生物,.,即,:,X=,Cl,Br,RCOO,RO,Y=H,R,OH,RCOO,RO,3.9.2 1,3-,二羰基化合物的合成反应,最重要的合成方法是,Claisen,酯缩合反应,。,即一种具有,-H,的酯和另一分子相同或不相同的,(,酯,),在碱性条件下进行的缩合反应。反应的结果是脱掉一分子醇形成,-,羰基酸酯。,现在把提供酰基的化合物，如,酯、酰氯、酸酐,与,酯、醛、酮、腈,(,提供,-H),的反应都称为,Claisen,缩合反应。,碱性试剂,常用的碱性试剂,:,醇钠、氨基钠、三苯甲基钠等。,1.,相同酯间的缩合,-,克莱森,(,Claisen,),酯缩合反应,例,:,反应历程,:,pKa24,弱酸,pKa16,弱碱,酯的,碳上必须有两个氢,注意,若酯的,-,碳上只有一个氢，则缩合反应不能在,C,2,H,5,O,-,的作用下进行。,例,:,A,的酸性很弱,(pKa20),其共轭碱的碱性远大于,C,2,H,5,O,-,因此必须使用更强的碱,如三苯甲基钠,才能使反应顺利进行。,产率为,0%,A,2,、二元或多元酯的分子内缩合,-,狄克曼（,Dickmann,),缩合反应,含有,-H,的二元酯，在强碱,EtONa,等存在下，分子内发生酯缩合反应，形成一个,环状,-,酮酸酯,，再经水解加热脱羧反应得到,五员或六员环状酮。,注 意,狄克曼分子内酯缩合反应实际是在分子内部进行的克莱森酯缩合反应。是合成含五员或六元环及其衍生物的主要方法之一。,二元羧酸酯的,-,氢的活性是亚甲基大于次甲基，因此，,-,氧代,-,环状羧酸酯的拆开始从,处开环，,碳上加上一个氢，,羰基恢复为酯基；环酮的拆开可在羰基的,碳上加入,-,COOEt,以便变成原料。,3,、不同酯间的缩合反应,回忆,两个都含有,-,氢的不同酯缩合，没有意义；所以，其中之一应不含,-,氢，或虽有,-,氢但在反应条件下不发生自身缩合反应。,无,-,氢得酯：草酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯、碳酸酯。,（,1,）草酸二乙酯的酰化反应及应用,注意,反应结束时，含,-,氢酯的,-,碳上引入了乙草酰基。,为了减少副反应,含,-,氢酯的自身缩合，先把草酸二乙酯和乙醇钠混合均匀，再慢慢地把含,-,氢的酯滴加到过量的草酸二乙酯等混合物中。,不同的处理可得不同的产物：,a,、,-,草酰酯直接受热脱去羰基放出一氧化碳,170,软玻璃粉,你会合成,-,苯基丙二酸二乙酯,?,b,、,-,草酰酯先酸性水解,再受热时,羰基的,-,位羧基失去,生成,-,羰基羧酸。,10%H,2,SO,4,回流,C,、也可以用来制备含有羰基的二元羧酸,.,例,:,设计,-,羰基戊二酸的合成路线,.,分析,:,-,羰基酸,合成,:,(2),甲酸酯酰化反应及其应用,甲酸乙酯与含有,-,氢的酯在强碱作用下反应,可在含,-,氢的酯的,-,位引 入一个甲酰基。,(3),碳酸二乙酯酰化反应及其应用,可直接在含,-,氢的酯的,-,位引 入酯基。但与草酸二乙酯相比，碳酸二乙酯活性较低，一般不。例如,:,小结,利用草酸二乙酯向分子内引入乙草酰基,利用甲酸酯引入甲酰基,利用碳酸二乙酯引入酯基,(-COOR),例,:,设计,2,3-,二氧代环戊烷,-1,4-,二羧酸二乙酯的合成路线,.,分析,:,合成,:,4,、酯与酮的缩合,很多酮或醛，可用酯酰化为,-,二酮或,-,酮醛。根据酮的结构及酰化剂的不同，其酰化的难易程度各有差别。,规律,-,甲基,-,亚甲基,-,次甲基,(1),对于酮，,-,氢的活性为：,-,甲基：,可以被甲酸酯以外的所有酯优先酰化。,-,亚甲基,：甲酸酯优先酰化。此外，还可以被草酸酯、乙酸,乙酯、苯甲酸苯酯和甲酯等酰化。,-,次甲基,：很难被各种酯所酰化。,（,2,）对于酰化剂，在乙醇钠的作用下，最重要的是草酸二,乙酯酰化酮的反应。分为三种情况：,一分子酯和一分子酮反应,适应于各种酮。,两分子酯和一分子酮反应,适应于丙酮和环戊酮。,此例说明：同样的原料，由于分子摩尔比不同，即使在相同的条件下反应，也可得到不同的产物。,插烯规律,在甲基和羰基之间被一个或多个共轭的双键隔开时，甲基的活性不变。,多种环酮的亚甲基，也可以草酰化。,例如,:,(3),甲酸酯与酮的酰化反应,-,脂肪酮优先发生在亚甲基上。,重排,碱性介质中可形成稳定的烯醇,例,1:,设计天然产物白屈菜酸的合成路线,.,合成,:,分析,:,例,2:,设计庚二酸的合成路线,分析,:,合成,:,玻璃粉,浓,NaOH,H,2,O,1,3-,二羰基化合物的拆开,复习回顾,1,3-,二羰基化合物,酰化试剂,X=,Cl,Br,RCOO,RO,Y=H,R,OH,RCOO,RO,1,3-,二羰基化合物的合成反应,克莱森,(,Claisen,),酯缩合反应,酮与酯缩合反应,5.,酯与腈缩合,酯与腈的缩合，常用到的反应有三种，均属于,Claisen,缩合类型。,（,1,）乙酸乙酯与腈的缩合,主要用来制备,-,酮腈。,产物中含有,CN-,Ph-,-,甲基等基团，在有机合成中有着广泛的应用。,（,2,）草酸二乙酯与腈的缩合,1,）醇钠,2,）水解,(3),碳酸二乙酯与腈的缩合,-,腈酯,(,自完成）,在碱性试剂存在下，形成的,-,碳负离子进攻酯的羰基而得。,例：试设计,的合成路线。,分析：,合成：,3.10 1,5-,二羰基化合物的拆开,一、,1,5-,二羰基化合物的合成,-,迈克尔（,Michael),加,成反应,1,、实质,含活泼亚甲基,的化合物与,，,-,不饱和共轭体系,化合物在,碱性,催化剂存在下发生,1,，,4-,加成,，称为,Michael,加成反应。本反应是形成新的,C-C,健的方法，可将多种官能团引入分子中。,2,、通式,A,可以是,，,-,不饱和醛、酮、酯、酰胺、腈、硝基物、砜等。,B,中的,X,，,Y,为吸电子的活化基：,-COOR,-COR,-CN,-CONH,2,-NO,2,-CHO,-SO,2,等基团。,3,、常用的催化剂，都是较强的碱,例，六氢吡啶、醇钠、二乙胺、氢氧化钠（钾）、叔丁醇钾（钠）、三苯甲基钠、氢化钠等。,4,、产物,若,B,中的,X,或,Y,为,-COOR,-COR,-CHO,-CONH,2,，,A,是,，,-,不饱和羰基化合物，则产物为,1,，,5-,二羰基化合物。因此,Michael,反应可用于,1,，,5-,二羰基化合物的合成。,5,、,Michael,反应的选择性,如果,B,为不对称的酮（如,2-,丁酮）时，,Michael,反应发生在含活泼氢较少的碳原子上。,即活性：次甲基亚甲基甲基。,原因,:,可能是因为取代较多的烯醇负离子比取代较少的稳定,.,-,有时在条件允许的情况下,可进一步缩和。由开链变为环状。,例如,:2-,辛酮与丙烯酸乙酯的反应,.,二、,1,，,5-,二羰基化合物的拆开法：,1,，,5-,是相对的，有两个部位的拆法：,三、合成实例,例,1,：设计,5,，,5-,二甲基,-1,，,3-,环己二酮的合成路线,分析：,请合成之。,例,2,：设计,3-,氧代,-6-,乙氧羰基二环,4,，,3,，,0-1-,壬烯,的合成路线。,分析：,请合成之。,例,3,：设计,9-,甲基,-3,，,5,，,6,，,7,，,8,，,9-,六氢化,-3-,萘酮的合成路线。,分析：,合成：,例,4,：设计,1,，,4-,二苯基,-3-,乙氧羰基,-2,，,6-,二氧代哌啶的合成路线。,分析：既是,1,3-,又是,1,5-,二羰基化合物，,C-N,杂原子,键可看作是,N-,苯基取代的双酰胺，作为优先拆解部位，回忆酰胺的形成（,1,）胺的直接酰化；（,2,）羧酸衍生物的胺解。,合成：,在前面讨论的,1,5-,二羰基化合物的合成反应中，中间体或原料涉及乙烯基酮（,-,不饱和羰基）的结构部分。乙烯基酮为不稳定的物质，作为原料在放置过程中会发生聚合反应，,合成中甲醛是非常活泼的醛，在碱性条件下，由于聚合及其他副反应导致烯酮的产率低，,影响最终产率。,假如能把它们在作为原料或中间体时暂时隐蔽起来，而在反应时能释放出来并用掉，则在合成效果上会更好些。,四、曼尼希（,Mannich,),反应及其应用,1,、曼尼希反应,含有活泼氢的化合物,如含有,-H,的醛、酮与甲醛和脂肪族伯胺或仲胺反应得到,-,氨基羰基化合物,-,曼尼希碱,(,Mannich,Base).,历程,:,2,、特点,:,曼尼希碱与卤代烃作用形成季胺盐,在较低的温度下，即可分解生成,-,不饱和化合物。,3,、注意,:,几乎含有,结构的醛、酮、酯都能发生曼尼希,反应，,此外含活泼,氢的硝基化合物、酸、酚、乙炔及其一元取代衍生物均能发生此反应。乙酰乙酸乙酯 和丙二酸酯类是广泛用于曼尼希反应的试剂。,只有仲胺生成单一的产物，而胺和伯胺可继续反应到氮原子上所有可利用的氢原子都被取代为止。常用的仲胺有：,回流,67%,33%,对于不对称的酮，缩合反应主要发生在取代程度较高的,-,亚甲基或环酮的次亚甲基上。例如：,4,、合成实例,:,设计,的合成路线,.,分析,:,需活化,合成,:,TM,=O,=O,练习题：设计下列化合物的合成路线,：,3.10 -,羟基羰基化合物的拆开,3.10.1 -,羟基酸的合成与拆解,-,卤代酸的水解,单官能团的变化,羰基的羟氰化反应，然后氰基的彻底水解,双官能团变化。该法较常用。,H,3,O,+,一、,-,羟基酸的合成,二、,-,羟基酸的拆开,三、合成实例,例,1,：设计,2-,羟基,-3-,异丁基丁二酸的合成路线,分析：,甲酰基,合成：,NaOH/H,2,O,H,+,-CO,2,EtOH,H,+,NaOEt,HCOOEt,HCN/H,+,H,3,O,+,TM,例,2:,设计,1,1-,二苯基,-3,3-,二甲基,-1,2,4-,丁三醇的合成路线,分析,:,合成,:,HCN,H,+,EtOH,H,+,H,2,O,4PhMgBr,H,2,O,TM,例,3,：设计,2,，,4,，,4-,三甲基,-6-,氧代,-2-,哌喃甲酸的合成路线。,合成：,H,+,CH,2,(COOEt),2,NaOEt,NaOH,H,+,-CO,2,HCN,H,+,H,3,O,+,回流,3.10.2 -,羟基酮的拆开,一、,-,羟基酮的合成,酮的,-,氢卤代，然后水解,炔的金属化合物与羰基化合物的加成，再水合、异构化。,例如：,Hg,2+,H,2,O,H,2,SO,4,二、,-,羟基酮的拆开,三、合成实例：,例,1,：设计,2-,甲基,-2-,羟基,-5-(-,呋喃,)-4-,戊烯,-3-,酮的合成路线。,3.11 1,4-,和,1,，,6-,二羰基化合物的拆开,3.11.1 1,4-,二羰基化合物的拆开,一、通式,提供,-,氢原子,为什么这样拆开呢？,二、,1,4-,二酮的合成,1,，,4-,二酮常由乙酰乙酸乙酯的羰基衍生物的酮式分解来制得。,提供,-,卤原子,合成,:,例,2,：设计,的合成路线,分析：,合成：,Hg,2+,稀硫酸,H,+,规律,一个连有两个甲基同时又连有,-O-,或,-OH,的碳结构，往往与丙酮有关或视为丙酮的衍生物,。,例,1,：,2,，,5-,己二酮的合成,三、应用实例,例,1,：设计,3-,甲基,-2-,乙酰基,-4-,氧代戊酸乙酯的合成,分析：,合成：,注意,：,2-,丁酮若在碱催化下进行卤代，则发生在,-,甲基上，并能进一步卤代，直至生成卤仿。,例,2,：设计,2-,（,-,环己酮）乙酸乙酯的合成路线。,分析：,dis1,4,合成：,发生了达曾斯（,G.Darzens,),缩合反应，,为什么？,因为：在提供的反应条件下，,2-,溴代乙酸乙酯的,-,氢比环己酮的,-,氢更活泼，在碱的作用下前者优先形成碳负离子。反应历程为：,3-,环己基缩水甘油酸酯,缩水甘油酸酯,本想把环己酮的,碳变成亲核试剂，去进攻酯的,碳，却把环己酮的羰基变成了进攻对象。要达到目的，必须增强环己酮的,碳,的亲核性,一个有效的方法是把环己酮转变成烯胺。,水解分解,例,3,：设计,1,8,-,六氢化茚,-2-,酮的合成路线。,分析：,TM,为稠环,-,不饱和羰基化合物，拆开后为,1,4-,二羰基,化合物。,合成：,H,3,O,+,例,4,设计,1-(,对氯苯基,)-2,5-,二甲基吡咯,-3-,羧酸的合成路线。,分析：,合成：,一、,1,6-,二羰基化合物的合成,六员环烯烃的碳,-,碳双健断裂，即可得到,1,6-,二羰基化合物。通式如下：,其中,R,R,可以是,H,或烃基或其它复杂的碳链基团，其健断裂的方法，除了臭氧化锌还原水解外还可以是：,3.11.2 1,6-,二羰基化合物的拆开,(1),臭氧化然后还原处理：,(2),臭氧化后继续氧化处理,H,2,O,2,(3),氧化成邻二醇及邻二醇的开裂,（,4,）羟基化与二醇断裂相结合,过量,二、,1,6-,二羰基化合物的拆开,此处的拆开实际是重接，即,1,6-,二羰基化合物去掉氧，围拢成,1,6-,环己烯或其衍生物。,三、合成实例,分析：,合成：,试设计,6-,苯基,-6-,己酮酸的合成路线。,四、伯奇（,Birch),还原反应在有机合成中的应用,定义：用碱金属溶于液氨中还原芳烃发生,1,4-,加成生成非共轭,的环己二烯及其衍生物的反应。,例如：,分析：,自行合成,合成实例：设计,4-,甲基,-6-,羟基,-3-,己烯酸甲酯的合成路线。,一、应具备的基本知识,运用各种可靠反应的知识,;,对各种反应机理的了解,;,具有鉴别某些易得化合物的能力,;,对立体化学的了解并具备立体选择性合成的必要手段,.,3.12,分子拆开法的总结,二,、设计合成路线的例行程序,1,、分析,认出目标分子中的官能团及其逻辑变化关系；,依据已知的可靠方法进行切断，必要时采用,FGI,使产生合适,的官能团以供切断。一些经验的切断部位应当记住。,a,由两种官能团结合形成的官能团，先拆为原来的官能团；,b,C,X,键处。,X,为杂原子或官能团；,c,1,，,n-dis,型的二基团处（,n=1,6,）,;,d,链的分支处；,e,环内某处（因成环反应方法多）；,f,连接芳环与分子剩余部分的键；,必要时重复进行切断，以便获取易得的起始原料,g,邻接于羰基的键,等。,2,、合成,根据分析，写出合成计划，加上试剂和反应条件；,检查是否安排好一个合理的次序；,检查是否把化学选择性的各个方面考虑周到，尤其避免,任何不必要的反应发生。必要时应使用保护基或导向基。,根据和以及出乎意料的实验失败或成功来修改计划。,练 习 题,练习一,练习三,练习二,练习四,d,c,习题解答一,a,b,Br,理想合成路线,