胆汁淤积性肝病介绍课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,胆汁淤积发生机制和诊治策略,Pathogenesis,Diagnosis and Management of Cholestasis,胆汁淤积发生机制和诊治策略Pathogenesis,Di,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述,发病机制,病因,诊断,治疗,继发症状的治疗,胆汁淤积发生机制和诊治策略概述,胆汁淤积定义,原因：,胆汁分泌或排泄障碍,临床：,黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤,实验室：,胆红素、,ALP,、,GGT,升高，,ALT,和,AST,升高提示有肝细胞损伤,胆道影像学,:,有助于提示有否胆道梗阻或未闭,组织学：,汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤,胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝,组织内可见胆汁呈“胆汁湖”或“胆汁,块”样分布,胆汁淤积定义原因：胆汁分泌或排泄障碍,胆汁分泌的解剖生理学基础,胆汁分泌的解剖生理学基础,胆汁分泌的解剖学基础,肝细胞,胆管细胞,毛细胆管,Hering,管,细胆管,叶间小胆管,间隔胆管,区域胆管,节段胆管,右肝管,左肝管,总肝管,胆囊,胆汁分泌的解剖学基础肝细胞胆管细胞毛细胆管Hering管细胆,毛细胆管,毛细胆管,毛细胆管毛细胆管,胆汁淤积性肝病介绍课件,毛细胆管,肝血窦,Herring,管和胆管细胞,毛细胆管肝血窦Herring管和胆管细胞,胆汁淤积性肝病介绍课件,胆汁酸代谢,结构分为,游离胆汁酸：,胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸,结合胆汁酸：,甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸,牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸,来源分为,初级胆汁酸：,胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结,合产物（肝细胞合成）,次级胆汁酸：,脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用）,功能,促进脂类的消化和吸收,抑制胆汁中胆固醇析出,胆汁酸代谢结构分为,衰老红细胞破坏,血红蛋白,200250mg,“,旁路性,”,胆红素,非衰老红细胞来源,15-30 mg,非酯型胆红素,与血浆白 蛋白结合,肝窦,与白蛋白分离,小胆管,总胆管,肠道,原胆元,小部分尿胆原（约,1020%,）,体循环,尿胆素,粪胆素,Z,蛋白,Y,蛋白,高尔基氏体,微粒体内多种酶,UDGT,毛细胆管,酯化胆红素,肾脏,尿胆元,尿胆元,光面内质网,正常胆红素代谢,肝细胞,衰老红细胞破坏“旁路性”胆红素非酯型胆红素与血浆白 蛋白结,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述,发病机制,病因,诊断,治疗,继发症状的治疗,胆汁淤积发生机制和诊治策略概述,胆汁淤积的发病机理,Na,K,+,-ATP,酶泵活性抑制和肝内胆汁淤积,胆汁淤积的发病机理NaK+-ATP酶泵活性抑制和肝内胆汁淤,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,转运蛋白,转运功能,遗传缺陷,活性表现,肝窦基侧膜,NTCP,胆盐,不明,明显降低,OATP2,有机阴离子,中度降低,毛细胆管膜,BSEP,胆盐,PFIC2,中度降低,MDR1,多种特异性有机溶质,无变化,MDR3,磷脂酰胆碱,PFIC3,无变化,MRP1,有机阴离子,增加,MRP2,有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素,Dubin-Johnson,综合征,降低,MRP3,有机阴离子，胆盐,增加,CFTR,氯离子,囊性纤维化,FIC1,氨基磷脂,PFIC1,无变化,胆汁淤积时肝细胞分子转运系统的变化,转运蛋白转运功能遗传缺陷活性表现肝窦基侧膜 NTCP胆,胆汁淤积时肝细胞受累部位,基侧膜,肝细胞内,毛细胆管膜,病毒性肝内胆汁淤积症,药物性肝内胆汁淤积症,新生儿黄疸,Byler,病,感染致肝内胆汁淤积症,全肠道外营养致胆汁淤积症,手术致胆汁淤积症,胆管阻塞,Stieger B,et al.Curr Opinion Biol 1998,；,10:462-467,胆汁淤积时肝细胞受累部位基侧膜 肝细胞内毛细胆管膜病毒性,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述,发病机制,病因,诊断,治疗,继发症状的治疗,胆汁淤积发生机制和诊治策略概述,成人胆汁淤积,阻塞性胆汁淤积,胆结石,恶性肿瘤,胰腺癌，胆管腺癌,总胆管狭窄,胆管病变,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,移植物抗宿主病,急性，慢性,移植排斥,急性，慢性,移植,继发于肝动脉阻塞致胆管梗死,胆管消失综合征,布洛芬，氯丙嗪,成人胆汁淤积阻塞性胆汁淤积胆结石恶性肿瘤胰腺癌，胆管,成人胆汁淤积,非阻塞性胆汁淤积,感染,病毒性肝炎,，内毒素血症，脓毒血症,毒性物质,药物,，全肠外营养,酒精,副瘤综合征,Hodgkin,病,遗传性疾病,Wilson,病，家族性胆汁淤积综合征,妊娠,妊娠期肝内胆汁淤积,浸润性疾病,淀粉样变，转移性肿瘤,肝硬化,任何原因,先天性非溶血性胆红素代谢缺陷,Gilbert,综合征，,Dubin-Johnson,综合征,成人胆汁淤积非阻塞性胆汁淤积感染病毒性肝炎，内毒素血症，,新生儿和儿童胆汁淤积,阻塞性胆汁淤积,胆道闭锁,肝外,胆道闭锁，“早期严重”胆道闭锁,总胆管阻塞,胆汁淤渣，胆结石,胆汁淤渣伴胆总管囊肿,浓缩的胆汁,/,粘液栓塞,非阻塞性胆汁淤积,细菌感染,革兰氏阴性肠道菌血症，梅毒，李斯特菌，弓形体,病毒感染,巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，带状疱疹病毒，,B19,细小病毒，腺病毒，风疹病毒，呼吸道肠道病毒，肠病毒，,HBV,和,HCV,毒性物质,药物，全肠外营养,新生儿和儿童胆汁淤积阻塞性胆汁淤积 胆道闭锁肝外胆道闭,新生儿和儿童胆汁淤积,代谢性疾病,胆管损害性疾病,-,抗胰蛋白酶贮积病，囊性纤维化,无胆管损害性疾病,半乳糖血症，酪氨酸血症，脂肪酸氧化缺陷，脂质贮积病，糖原贮积病，过氧化物酶体病,胆管功能特异性缺陷,胆汁酸生物合成缺陷，进行性家族性肝内胆汁淤积（,PFIC,），和型,胆管缺失,Alagille,综合征，各种原因所致的胆管缺失综合征,休克,/,血流灌注不足,组织细胞增多症,新生儿自发性肝炎,肝硬化,先天性非溶血性胆红素代谢缺陷病,Rotor,综合征，,Crigler-Najjar,综合征，,Lucey-Driscoll,综合征,新生儿和儿童胆汁淤积代谢性疾病胆管损害性疾病-抗胰蛋白,胆汁淤积性肝病介绍课件,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述,发病机制,病因,诊断,治疗,继发症状的治疗,胆汁淤积发生机制和诊治策略概述,诊断和鉴别诊断：,病史和临床症状,病史,年龄,性别,饮食和营养,职业与环境,家族史,用药史,输血及手术史,临床症状,发热与寒战,消化道症状,腹痛,皮肤瘙痒,诊断和鉴别诊断：病史和临床症状病史输血及手术史,诊断和鉴别诊断：,体征,体格检查,-,黄疸：色调、持续时间、深度,-,肝脏,-,胆囊肿大,-,脾肿大,灰色或白色粪便,尿液颜色,皮肤黄色瘤,淋巴结肿大,腹水,腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育,诊断和鉴别诊断：体征体格检查,诊断和鉴别诊断：,辅助检查,血清总胆红素、结合胆红素,血清转氨酶、胆固醇,凝血酶原时间、国际标准化比值（,INR),血清病毒标志物,免疫球蛋白和自身抗体,影像学检查（,B,超、,CT,、,MRI,和,MRCP),肝活检病理检查,内窥镜（,ERCP),腹腔镜检查,剖腹探查,其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查,诊断和鉴别诊断：辅助检查血清总胆红素、结合胆红素,超声检查,胆管扩张,胆管不扩张,CT,、,MRCP,、,ERCP,、,PTC,根据临床资料,？胆管疾病,？肝内淤胆,MRCP/ERCP,肝活检,胆汁淤积的诊断步骤,结石,胰腺或壶腹,部肿瘤,超声检查胆管扩张胆管不扩张CT、MRCP、根据临床资料？胆管,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述,发病机制,病因,诊断,治疗,继发症状的治疗,胆汁淤积发生机制和诊治策略概述,治疗策略,病因治疗,基础治疗,药物治疗,继发症状的治疗,治疗策略病因治疗,病因治疗,停止使用引起胆汁淤积的药物,戒酒,治疗自身免疫性肝炎,病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗,细菌感染者抗菌治疗,针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等,病因治疗停止使用引起胆汁淤积的药物,基础治疗,注意补充脂肪,限制胆固醇的摄入,补充足够的热量,注意蛋白质的补充,基础治疗注意补充脂肪,药物治疗,熊去氧胆酸,S,腺苷蛋氨酸,激素和免疫抑制剂,中药,药物治疗熊去氧胆酸,熊去氧胆酸,(UDCA),亲水、非细胞毒性胆汁酸,熊胆汁成分之一,UDCA,在人体胆汁中的含量非常低，约,1%-3%,1981,年，,Leuschner,等首先成功地应用,UDCA,使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解,原发性胆汁性肝硬化（,PBC,）和原发性硬化性胆管炎（,PSC,）有疗效,慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效,熊去氧胆酸(UDCA)亲水、非细胞毒性胆汁酸,抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化,促进胆酸排泌并抑制其重吸收,拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞,免疫调节,炎症抑制,清除自由基抗氧化,UDCA,作用机制,抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化促进胆酸排泌并抑制其重吸收,硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用,膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和,Na,-K,-ATP,酶活性,促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用,肝病时内源性,SAMe,合成减少，导致谷胱甘肽减少,或耗竭,补充外源性,SAMe,对肝内胆汁淤积有防治作用,S-,腺苷蛋氨酸,(SAMe),硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用S-腺苷蛋氨酸(S,腺苷蛋氨酸,转甲基途径,腺苷蛋氨酸,甲基,H,H,H,质膜磷脂,CH,3,转甲基,激素,神经递质,药物,核酸,C,腺苷蛋氨酸转甲基途径腺苷蛋氨酸甲基HHH质膜磷脂CH3转甲基,腺 苷 蛋 氨 酸,转硫基途径,解毒,胆汁酸硫化,与胆汁酸结合,硫酸盐,牛磺酸,谷胱甘肽,半胱氨酸,高胱氨酸,半胱蛋氨酸,腺苷高胱氨酸,腺苷蛋氨酸,CH,3,腺 苷 蛋 氨 酸 转硫基途径解毒胆汁酸硫化与胆汁酸结合硫,腺苷蛋氨酸的代谢,蛋氨酸,腺苷蛋氨酸,转硫化通路,高胱氨酸,胱硫醚,半胱氨酸,S-,腺苷高胱氨酸,谷胱甘肽,牛黄酸,硫酸盐,转甲基反应,腺苷,丝氨酸,腺苷蛋氨酸,合成酶,半胱氨酸,合成酶,ATP,磷酸,CH3,腺苷蛋氨酸的代谢蛋氨酸腺苷蛋氨酸 转硫化通路高胱氨酸胱硫醚半,高剂量,SAMe,可减轻妊娠肝内胆汁淤积（,IIa,）,18,例,ICP,患者随机单盲分成三组治疗,20,天,Group I,：,200 mg,per day of i.v.,Group II,：,800 mg,per day of i.v.,Group III,：,control,治疗,10,和,20,天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见,治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低,瘙痒症状（,0-4,级）改善仅见于高剂量组,结论：高剂量,SAMe,可减轻妊娠肝内胆汁淤积,Frezza M,，,et al.Hepatology 1984;4:274-8,高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）18例ICP患,激素：,常用剂量为强的松,10,30mg/d,以后逐渐减量。或地塞米松,5,10mg,，加入葡萄糖液中静脉点滴，,3-5,天后递减,甲氨喋呤,(MTX),：对于自身免疫性疾病引起的肝内胆汁淤积有一定疗效。常用剂量为,0.1mg/kg/d,环孢素,(CSA),：可用于免疫反应引起的胆汁淤积性肝病,2.5-3mg/kg/d,皮质激素和免疫抑制,激素：常用剂量为强的松1030mg/d,以后逐渐减量。或地,中 药,茵栀黄,注射液等有一定退黄作用,复方丹参,注射液、,川芎注射液,等通过改善肝脏微,循环起辅助退黄作用,中 药 茵栀黄注射液等有一定退黄作用,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述,发病机制,病因,诊断,治疗,继发症状的治疗,胆汁淤积发生机制和诊治策略概述,瘙痒的治疗,瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀,瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关,近来认为内源性鸦片系统、羟色胺、胆汁酸和组织胺与其发生有关,瘙痒的治疗 瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重时可导,瘙痒的治疗,消胆胺,UDCA,SAMe,抗组胺药,肝药酶诱导剂,阿片受体拮抗剂,5-HT,受体拮抗剂,瘙痒的治疗消胆胺,一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环，从而降低血清胆汁酸水平，对控制瘙痒有良好疗效,消胆胺的结合能力是非特异性的，许多药物也能与消胆胺结合，因此服用消胆胺后至少间隔,2-4h,才能服用其他药物,消胆胺有异味，可引起消化道症状，如便秘、腹胀，因而耐受性较差,尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在临床实际应用中不多,消胆胺,一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环，从而降低血清胆汁,UDCA,和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性,（,I),Kondrackiene J,et al.Gastroenterology 2005;129:894-901,UDCA,（,14d,）,消胆胺（,14d,）,P,值,例数,42,42,剂量,8-10 mg/kg/d,8g/d,瘙痒,66.6,19.0%,P .005,ALT,78.5%,21.4,P .01,AST,73.8%,21.4%,P .01,胆汁酸,59.5%,19.0%,P .02,UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性（I)Ko,抗组胺药,苯海拉明和非那根,缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙痒患者的辅助用药,抗组胺药苯海拉明和非那根,肝药酶诱导剂,确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶发挥作用,利福平每日,300-450mg,或,10mg/kg,，可在天内使瘙痒缓解，,6,周内使,50%,患者的瘙痒消失。使用利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦片受体拮抗剂作用,苯巴比妥,(60mg,tid),可增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素,P450,，增加胆汁酸羟化，对瘙痒有改善作用,肝药酶诱导剂确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶发挥作,鸦片受体拮抗剂,内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效。,一对照临床研究显示，用,0.4mg,纳络酮持续静脉滴注（,0.2g/kg/min,）可明显有效地缓解慢性胆汁淤积性肝病的瘙痒。,纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对鸦片受体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也有较好疗效，并具有良好的耐受性，但对胆汁淤积本身无作用。,鸦片受体拮抗剂内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片受体拮,5-,羟色胺拮抗剂,中枢,5-,羟色胺（,5-HT,）可能参与诱发胆汁淤积瘙痒,昂丹司琼为选择性,5-HT3,受体拮抗剂,昂丹司琼,4,8mg,静推，,30,60,分钟后瘙痒显著减轻，持续时间达,2,6,小时,口服,8 mg Tid,，一周后起效,5-羟色胺拮抗剂中枢5-羟色胺（5-HT）可能参与诱发胆汁淤,肝移植手术,经上述治疗无效的顽固性瘙痒患者，如因严重影响患者生活质量，可考虑进行肝移植手术,肝移植手术经上述治疗无效的顽固性瘙痒患者，如因严重影响患者生,骨质疏松症的治疗,慢性胆汁淤积疾病如,PBC,、,PSC,可加重骨质疏松症，某些胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重,这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，,1500mg/d,，可同时补充维生素,D400-1000IU/d,应每,1,2,年定期检查骨质密度和血清维生素,D,水平,绝经后妇女可予激素进行替代治疗。,骨质疏松症的治疗慢性胆汁淤积疾病如PBC、PSC可加重骨质疏,脂溶性维生素缺乏,慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍。,补充维生素,A,、,D,、,E,和,K1,应当注意的是这些继发症状的治疗只是使症状暂时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病的治疗,对于严重肝功能受损患者，还是考虑尽早进行肝移植治疗,脂溶性维生素缺乏慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而发,总 结,引起胆汁淤积的原因较多,发生机制比较复杂,全面分析症状、体征和相关检查，作出诊断,病因治疗,UDCA,和,SAMe,治疗,瘙痒、骨质疏松等并发症治疗,肝移植,总 结引起胆汁淤积的原因较多,