肾脏病诊治的进展课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肾脏病诊治的进展课件,肾脏病诊治的进展课件,Early Anemia Treatment,in Patients with,Renal Insufficiency,肾性贫血、治疗及低反应,75,3,Early Anemia Treatment 肾性贫血、,血,小,板,淋,巴,细,胞,凝,血,机,制,贫,血,血液系统多种功能障碍,慢性肾功衰竭,CRF,终末期肾脏病,ESRD,4,贫 血液系统多种功能障碍慢性肾,促红细胞生成素缺乏,BFU-E CFU-E,抑制红细胞生成因子,精胺,PTH,核酸酶,干扰红细胞生成物质,红细胞脆性增加 溶血,铁缺乏,缺乏造血材料,叶酸缺乏,CRF,限制蛋白 透析中叶酸丢失,铝中毒,干扰铁代谢,血量的丢失,胃肠出血 血透丢失,采血,继发甲旁亢,(,PTH1000pg/ml),骨髓纤维化,EPO,抗体,炎症状态,、细胞因子,出血、溶血,药物,肾性贫血原因,5,促红细胞生成素缺乏 BFU-E CFU-E,Hct,空气氧量,心肺功能,血 容 量,HB,浓 度,氧亲合力,EPO,肾肾,血氧,流耗,量量,骨髓干细胞：,BFU-E,CFU-E,红系前体细胞,合成,EPO,90%,CCr11g/dl,高2倍,Collins,74598,ESRD,死亡危险系数（,vs Hct 30-33%,）,Hct 33-36%0.90,Hct 27-30%1.20,Hct 33%LVH 22.3%,Rirpei,等 245,CRF,SBP,增高5,mmHg LVH,的危险性增加3%,CCr,下降5,ml/min LVH,的危险性增加3%,Hgb,下降1,g/dl LVH,的危险性增加6%,11,CRF贫血心血管系统的影响Levin等 175 PreHD,15,50,CCA-D(mm/,m,2,),1,2.5,R=0.35,P=0.0001,CRF,贫血,心血管系统的影响,ESRD,患者,Hct,与颈总动脉内径相关性,Hct,12,1550CCA-D(mm/m2)12.5R=0.35C,15,50,CCA-end-ml(mm/,m,2,),650,250,R=0.37,P=0.0001,CRF,贫血,心血管系统的影响,Hct,ESRD,患者,Hct,与颈总,A,内膜中层厚度相关性,450,13,1550CCA-end-ml(mm/m2)650250,60,50,40,30,20,10,0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30,Death/MI possibility%,Time Randomized,Low Hb group,Normal Hb group,CRF,贫血,心血管系统的影响,Hb,与死亡/首次非致死性心梗的相关性,Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-590,1233,MHD,14,600 3 6 9 12,因素,LVH,与肾功能的关系,CRF,贫血,对心血管的影响,15,LVH%,因素LVH与肾功能的关系CRF贫血对心血管的影响15LV,EPO,对心血管系统的影响,1233,MHD(IHD,CHF),EPO,group,681 tHct 30%,Ctrl,group,615 mHct 42%,Time 3y(29menths),End-point Death or 1stMI,Result:EPO,group,Death 183 MI 19,Ctrl,group,Death,150 MI 14,不同靶值的多中心研究,Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-590,P66个月,延缓病情进展/,CVD,提供治疗的机会,肾性贫血,对心血管的影响,18,心肌受损与平均生存时间的比较收缩功能受损,Hb(g/dl),sCr (Low high),EPO,12,8,4,Teehan B et al.Am J Kidney Dis 1991;18:50-59,Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403,UKMPT,EPO,早期治疗,优点,多中心研究结果,dialysis,19,Hb(g/dl)sCr (Low,Hb(g/dl,),sCr (Low high),EPO,12,8,4,EPO,早期治疗,优点,多中心研究结果,Teehan B et al.Am J Kidney Dis 1991;18:50-59,Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403,UKMPT,dialysis,20,Hb(g/dl)sCr (Low,Hb(g/dl),sCr (Low high),EPO,12,8,4,EPO,早期治疗,优点,多中心研究结果,Teehan B et al.Am J Kidney Dis 1991;18:50-59,Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403,UKMPT,dialysis,21,Hb(g/dl)sCr (Low,Hb(g/dl),sCr (Low high),EPO,12,8,4,E,M,L,Teehan B et al.Am J Kidney Dis 1991;18:50-59,Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403,UKMPT,EPO,早期治疗,优点,多中心研究结果,22,Hb(g/dl)sCr (Low,31贫血CRF 42贫血CRF,35 CRF,不用EPO 用,EPO,无贫血,1年内,Cr,84 52 60,倍增率%,Kuriyama,108 CRF（,非透析）,结论：,CRF,非透析患者,EPO,纠正贫血后肾衰进展延缓,EPO,对肾功能的影响,Kurijama P,et al.,American,Society of Nephrology,31st Annual,23,31贫血CRF,rHuEPO,对肾功能影响?,117,PreHD,GROUP,150IU/kg,100IU/kg,50IU/kg,placebo,24,rHuEPO对肾功能影响?117 PreHDGRO,rEuPO,对,preHD,肾功影响,183 ESRD,GFR,随时间的变化曲线,Meeting and Scientific Exposition,October 25-28,1998,25,rEuPO 对 preHD 肾功影响183 ESRDMeet,肾性贫血治疗,观念的转变,10年前：,Hgb,尽可能低,目前:在安全范围内,Hgb,尽可能高,何时开始使用,EPO,Riprogui:,贫血症状+,Hb,3mg/dl,Drueke et al:Hct 35%,开始,26,肾性贫血治疗观念的转变10年前：Hgb尽可能低 26,EPO,的治疗方案,剂量,:50150IU/kg.w(,中国,),注射途径：皮下或静脉注射,用药间隔：,2,3,次,W,大剂量,EPO,：,12000IU,W,24000IU,2W,EPO的治疗方案剂量:50150IU/kg.w(中国),EPO,调整方案,增量标准：,始用,EPO,后2-4周,Hct,上升8%，或超过,靶值,，减量25%,DOQI,建议,可以每周一次/每两周一次，皮下注射,三原则,1.以适当的速度达到靶值,以尽早纠正贫血.,2.尽量减少药物副作用,降低并发症的发生.,3.寻求最好疗效的最小剂量,降低药物费用,.,28,EPO调整方案增量标准：三原则28,新红细胞生成刺激蛋白（,NESP,）,Novel erythropoiesis stimulating protein,NESP,EPO,与,NESP,分子结构特点,糖质部分,EPO,有3个含氮烃链，,NESP,有5个含氮烃链，,使,NESP,半衰期延长三倍,增强其生物活性,唾液酸(,sialic acid,),部分,防止促红素在肝脏给代谢或使无效,EPO,含有14个唾液酸残基，,NESP,有22个,与体内生物活性有关,新红细胞生成刺激蛋白（NESP）Novel erythro,EPO,EPO,与,NESP,药代学的比较,NESP,峰药浓度(,Mu/ml)14072.213055.2,峰药时间(,hr)158 157,半衰期(,hrs),IV 8.5 25.3,IH 18 48.8,分布容积(,ml/kg)63.8 70.03,生物利用度(%)37%37%,EPO,和,NESP,效价比较,EPO,和,NESP,效价关系：,NESP 1.0 g/Kg.w,相当于,EPO 200U/Kg.W,等效,EPO,和,NESP,作用下，,Hb,四周内,最大升幅:,NESP 1.99g/dL，EPO 2.13g/dL,EPO和NESP效价比较EPO和NESP效价关系：,EPO,和,NESP,疗效比较,EPO和NESP疗效比较,EPO,和,NESP,治疗后,Hb,中期反应时间为7周，,达疗效高峰时间为12周，,EPO,和,NESP,常规剂量均可维持,Hb,稳定在,目标值达24周；,24周后使用,NESP,维持量可以使,Hb,稳定在,目标值达48周,EPO,和,NESP,疗效比较,EPO和NESP治疗后Hb中期反应时间为7周，EPO和NES,NESP,的初次应用剂量：,0.45-0.75,g/Kg.W,NESP,的给药途径：皮下注射,静脉注射,NESP,治疗的初始剂量及给药途径,NESP的初次应用剂量：NESP治疗的初始剂量及给药途径,维持剂量：0.30-0.34,g/Kg.w,在使用,EPO,和,NESP,使,Hb,达到目标值后,均可使用,NESP,每周或隔周一次维持量维持,患者每年将减少104次注射痛苦,NESP,治疗的维持剂量及使用方法,维持剂量：0.30-0.34 g/Kg.wNESP治疗的,开始用,NESP,治疗后要每1-2周复查,Hb,值，直到,Hb,值稳定,和,NESP,用量固定为止，之后可以每4-6周复查一次。,开始用,NESP,治疗后，4周内,Hb,增加小于1,g/dL,则每周,NESP,用量应增加25%；,Hb,增加超过2,g/dL,或,Hb,已超过目标值，,则每周,NESP,用量应减少25%；当,Hb,超过14,g/dL,即应停药，,当,Hb 12g/dL,时，再给以起始剂量的25%。,NESP,的治疗目标:1112/,dl；Hct 3336%。,NESP,的治疗监测和用量调整,开始用NESP治疗后要每1-2周复查Hb值，直到Hb值稳定N,NESP,的常见副作用,高血压 32%,周围性水肿 13%,疲劳 12%,头痛 11%,恶心 11%,瘙痒 9%,腹泻 5%,NESP的常见副作用高血压,EPO,抵抗-,定义,美国,：在铁储备充足的情况下，静脉注射,EPO 450IU/kg.w,，或皮下注射,300IU,kg.w,，治疗,4,6,个月不能达到,Hct,目表值。,欧洲,：皮下注射,EPO 300IU/kg.w,，即,20000IU,W,治疗而不能达到,Hct,目标值，或为维持,Hct,水平而需要用上述剂量的,EPO,。,EPO 抵抗-定义 美国：在铁储备充足的情况下，静脉注射E,EPO,抵抗,-,定义,日本,：血液透析患者每周给与,9000IU,，腹膜透析患者每周给与,6000IU,，而患者的,Hct,值仍然不能维持,25,以上。,中国,：根据药物临床验证标准，,EPO 150IU,W,连续,3,个月，,Hb,和,Hct,仍不能达到靶值。,EPO,低反应：大于正常剂量或延长治疗时间才出现反应。,EPO 抵抗-定义日本：血,EPO抵抗发生率,美国,：,EPO,低抗患者约,4,；,欧洲,：,EPO,低抗患者约,10,；,日本,：血液透析，,EPO,低抗患者约,3.7%;,腹膜透析，,EPO,低抗患者约,13.6%;,中国,：估计,20%,反映铁的,利用,情况，,血清铁蛋白浓度,(SF,):100-200ng/ml,反映铁,储存,量，受感染、肿瘤、胶原病、肝病的影响。,骨髓铁染色,反映细胞,外,铁量；,幼稚红细胞含铁血黄素颗粒,反映细胞,内,铁量。,铁缺乏铁检测指标,铁缺乏,绝对铁缺乏,：,SF 100-300ng/ml;,TSAT 20-25%,原因：铁储存降低，慢性失血，,红细胞生成加速。,铁缺乏绝对铁缺乏：,铁缺乏,功能铁缺乏定义,:,储存铁正常或增加，但铁利用障碍，有如下指标：,铁蛋白正常或增加；,TSAT 30%,100,80,60,40,20,0,%,with response,one low/one high,high/high,Loe/low,Days of treatment,0 100 200 300 400,64,MHD TfR 3500ng/ml Fibrinogen 4g/L,100%,67%,29%,Beguin Y.Blood.1993 82:2010-2016,转铁蛋白受体和纤维蛋白原SerumTrans,铁缺乏,其他预测指标，特别适于功能性铁缺乏,红细胞原卟啉（,ZPP,）,:,ZPP150g/g,网织红细胞血红蛋白浓度,(CHCMr),网织红细胞血红蛋白含量（,CHr,）,低色素性红细胞,10%,以上均反映铁利用情况，是反映早期红细胞铁利用的敏感指标。,铁缺乏其他预测指标，特别适于功能性铁缺乏,70,MHD 12,月,IV.Fe 800mg,检测指标,SI、Hb、RBChypohroc、ZPP、CRP,RBChypohroc 5%18,RBChypohroc 5-10%17,SI 100ug/dl,mRBChypohroc 5.9%,IV.Fe RBChypohroc 10%EPO,减量,23.4%,低色素性红细胞,Hypochromic RBC,低色素性红细胞 Hypochromic RBC,9/105,MHD EPO,低反应中 7例为铁缺乏,检测指标,SI 62,18ug/dl,SF,58,22ng/ml,TSAT 32 8%,SI 50ug/dl,有绝对铁缺乏,SI 50-100ug/dl,有75.6%,有铁缺乏,SI 50ug/dl TSAT 40%,SI100ug/dl,才可口服补铁,SI 100,u,g/dl,但,TSAT 30%,功能性缺铁,转铁蛋白饱和度,(TSAT),转铁蛋白饱和度(TSAT),铁的应用,口服：硫酸亚铁,(,元素铁,20%),、葡萄糖酸亚铁,(12%),、速力非,(36%),、福乃德,(?),、力蜚能,(46%),，丁烯二酸亚铁,(33%),。,剂量,：,100-150mg/d(,元素铁,),。,静脉铁：,右旋糖酐铁、蔗糖铁、葡萄糖酸亚铁,剂量,：初始,100mg/,次，3/,w,。,维持量,200,mg/,次，2/,w,。,铁的应用口服：硫酸亚铁(元素铁20%)、葡萄糖酸亚铁(12%,静脉补铁计算公式,初始剂量,=体重（,kg,）,(Hb,目标值,Hb,实测值,g/L,0.24,+,储存铁（,mg,）,体重,35,kg,者：,Hb,目标值,150,g/L，,储存铁,150,mg,系数,:0.24,0.0034,0.07,1000,Hb,中含铁大约,0.34%;,血容量约占体重,7,；,1000,由,g,变为,mg),静脉补铁计算公式 初始剂量=体重（kg）,右旋糖酐铁:,提高血红蛋白1,g，,需右旋糖酐铁300,mg,。,1.25mg,静脉滴注作为实验,无反应继续,2.,100,mg HD,后给予,共10次,3.两周后复查,TSAT0.2,SF,100g/L,再10次,4.如已达标,每周一次50-100,mg,共10次,5.停药3个月,(,TSAT0.5 SF,800g/L),6.3,月后,TSAT0.5,SF,800g/L,再1/2-1/3前量,7.如,Hct,TSAT,SF,均已达标,25-100,mg/w,维持,rHuEPO,静脉补铁性,NKF,52,右旋糖酐铁:提高血红蛋白1g，需右旋糖酐铁300,Ctrl,R=18,NR=19,65,MHD,高铁血红蛋白血症的对策,静脉抗坏血酸,IVAA,的疗效,Hb(g/dl),Kidney Int 1999,55:2477-2486,Time w,Ctrl65MHD高铁血红蛋白血症的对策 静脉抗坏血酸IVA,200,150,100,50,0,rHuEPO(,IU,/kg/w),M,SD,Tatol P0.05,0,w 4w 8w,Ctrl,NR,R,Kidney Int 1999,55:2477-2486,高铁血红蛋白血症,静脉抗坏血酸,IVAA,疗效,IVAA,后,Hb,水平及,rHuEPO,用量的变化,200rHuEPO(IU/kg/w)MSD Tatol,甲状旁腺机能亢进,机制：,PTH,作用于,CFU-E，,抑制骨髓造血。,PTH,引起红细胞脆性增加。,PTH,诱发骨髓纤维化,。,甲状旁腺机能亢进机制：,甲状旁腺机能亢进,PTHpg/ml,Hct%,PTH,对,Hct,增加的影响,Rilinadepe 1996,N=165,N=453,N=102,56,甲状旁腺机能亢进PTHpg/mlHct%PTH对Hc,rHuEPO,PTH,水平对疗效的影响,*治疗前后相比,P0.01,Hampl et at 1996,57,rHuEPOPTH水平对疗效的影响*治疗前后相比P0.0,PTH水平对疗效的影响,Goicoechea,等选择,28,例中到重度继发性甲旁亢患者，每次透析后给予钙三醇,2g,静脉注射，治疗,3,个月及,12,个月后，患者的,Hct,及,Hb,水平显著升高，改善贫血症状进而减少,EPO,用量。,Albitar,等选择12例血液透析6个月以上且依赖,EPO,治疗患者为研究对象，进行18个月的前瞻性临床观察。结果显示：,Alpha-25-,羟维生素,D,3,可以降低患者血清,PTH,值，改善患者贫血。,PTH水平对疗效的影响Goicoechea等选择28例中到重,PTH水平对疗效的影响,血清生化检查结果,：,EPO,低反应组,血清,PTH,水平显著高于正常反应组，其它生化检查结果两组间无差别。,骨组织形态检查结果,：,EPO,低反应组,在破骨细胞、骨吸收及骨髓纤维化的程度等显著高于正常反应组。,结论,：,EPO,治疗的低反应与继发性甲旁亢导致的骨髓纤维化有关。,PTH水平对疗效的影响血清生化检查结果：,感染,(infection),、炎症,(inflammation),炎症时网状内皮系统功能阻滞，铁的贮存与利用障碍。,炎症时，炎症细胞因子，如,TNF,IL-1,，,IL-6,，,IFN,对内源或外源性,EPO,均有抑制作用。,炎症时，急性时相反应蛋白(,CRP),增高，血清白蛋白下降，影响造血。,感染(infection)、炎症(inflammation),炎症,(inflammation),CRP,是炎症、感染、心血管疾病及恶性肿瘤等疾病时机体产生的一种急性时相蛋白。,CRP,与血液透析、腹膜透析患者的低蛋白血症及死亡率呈显著相关。,CRP,是预测炎症的敏感指标，也是尽早发现,EPO,抵抗的标志物。,炎症(inflammation)CRP是炎症、感染、心血管疾,炎症,(inflammation),Barany,报道，用,EPO,治疗30例透析患者34月，,Hb 12g/dl,，,A,组,CRP,正常，,B,组,CRP,高。结果,B,组用,EPO,剂量高于,A,组。两组其他参数(,PTH,铁蛋白,铝等)无差异，,B,组63患者证实有炎症。,Gunnell,临床观察证实，无论是,HD,或,PD,患者，,CRP,和铁蛋白与,EPO/Hct,呈正相关，而与血清白蛋白呈负相关，提示,CRP,是因为炎症而产生,EPO,抵抗的重要指标。,炎症时，细胞因子产生增加，炎症因子抑制造血干细胞的增殖。,IL-6,TNF,与,EPO,剂量呈正相关，提示抑制造血系统。,IL-12,与,EPO,剂量呈负相关，可能影响内源性,EPO,的产生。,炎症(inflammation)Barany报道，用EPO治,细胞因子与,低反应,EPO,剂量与细胞因子,IL-12,Goicoechea,M.Kidney Int 1998,54:1337-1343,34,ESRD,IL-6 IFN-r TNF-a,造血系统,IL-12,INF-r,IL-6,TNF-a,细胞因子与低反应EPO剂量与细胞因子IL-12Goicoec,R=0.37,P=0.0001,细胞因子与,低反应,EPO,剂量与细胞因子,IL-12（,负相关,）,64,250,200,150,100,50,0,0 2 4 6 8 10,IL-12,产生量（,pg/ml),rHuEPO,需要量（,IU/kg/W）,34,ESRD,Goicoechea,M.Kidney Int 1998,54:1337-1343,R=0.37细胞因子与低反应EPO剂量与细胞因子IL-12（,sCRP sAlb SI,rHuEPO 0.52 -0.51 -0.50,sCRP -0.41 -0.36,sAlb 0.54,sCRP sAlb SI,rHuEPO 0.52 -0.51 -0.50,sCRP,-0.41 -0.36,sAlb,0.54,300,250,200,150,100,50,0,CRP,与,低反应,血清铁 白蛋白,C,反应蛋白,A,组,B,组,两组,EPO,剂量比较,MSD,P25%,排除炎症，,CRP,消除慢性、隐匿性失血,和溶血,其他：,PTH,、,铝过量,、,ACEI、,重度营养等,判断EPO抵抗思路初始应用剂量要足、皮下途径,Thanks,77,Thanks77,