提高溃疡愈合质量-古老疾病崭新概念课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,?,?,提高溃疡愈合质量,一个古老疾病的崭新观念,?,?提高溃疡愈合质量 一个古老疾病,内,容,?,对消化性溃疡病因认识的,3,次飞跃,?,溃疡愈合质量的评估指标,?,溃疡的形成及愈合机理,?,溃疡治疗策略与达喜的促愈合作用,?,达喜提高溃疡愈合质量基础研究,?,达喜与,PPI,联合提高溃疡愈合质量临床研究,?,小结,内 容?对消化性溃疡病因认识的3次飞跃?溃疡愈合质量的,?,消化性溃疡是人类最常见、最多发的疾病之一,?,1882,年,Quineke,首次提出“消化性溃疡,(PU),”一,词替代以前的“腐蚀溃疡”的名称,?,估计人群中约,10,在其一生中患过消化性溃疡，,我国,7,个城市内镜,PU,检出率在,10.3332.58%,之间,?,一般所谓的消化性溃疡主要指胃溃疡,(GU),和十二,指肠溃疡（,DU,）,消化性溃疡：一个古老的常见疾病,胃粘膜损伤与保护,基础与临床,上海科学技术出版社，,2004,P518,?消化性溃疡是人类最常见、最多发的疾病之一?1882年Qu,1910,年,Prof.K Schwarz,：,“,No acid,no ulcer,”,无酸无溃疡,消化性溃疡认识的第,1,次飞跃,无酸无溃疡,胃粘膜损伤与保护,基础与临床,上海科学技术出版社，,2004,1910年 Prof.K Schwarz：“No ac,1983,年,Warren&Marshall,：,“,No,Hp,no ulcer,”,无幽门螺杆菌无溃疡,消化性溃疡认识的第,2,次飞跃,无,Hp,无溃疡,胃粘膜损伤与保护,基础与临床,上海科学技术出版社，,2004,1983年 Warren&Marshall：“No,消化性溃疡认识的第,3,次飞跃,提高愈合质量降低复发,“,溃疡愈合质量,(Quality,Of Ulcer Healing,，,QOUH)”,的概念是由美国,加利福尼亚大学,Tarnawski,教授在,1990,年夏威夷国际消,化病大会上首先提出,Dr.Andrzej S.Tarnawski,Chief of Gastroenterology Section,Department of,Veterans Affairs Medical Center,Long Beach,Calif.;,Chief of Division of Gastroenterology and Professor of,Medicine,University of California,Irvine.,胃粘膜损伤与保护,基础与临床,上海科学技术出版社，,2004,消化性溃疡认识的第3次飞跃 提高愈合质量降低复发“溃疡愈,?,现代抗溃疡药物对消化性溃疡的治疗已不是问题,?,防治溃疡复发一直是临床难题,1,4,?,近,20,年来，人们逐渐认识了导致溃疡复发的三大,主要因素,5,：,?,Hp,未被根除,?,停药后胃酸反跳,?,低愈合质量,受损黏膜防御功能未恢复,1),J Physiol Paris,2000,94:77-81,2),J of ZheJiang University,2000,1(2):227-8,3),Journal of Gastroenterology,2005,11(12):1802-5,4),Lancet,1987,14:1109-1111,5),姒健敏等,.,中国处方药,2006,50:33-6,消化性溃疡的治疗现状,?现代抗溃疡药物对消化性溃疡的治疗已不是问题?防治溃疡复发,?,溃疡的复发常在原来部位,1,?,溃疡的原位复发被认为与愈合瘢痕的组织学和超微结构异常,有关,2,3,，表现为再生黏膜欠成熟,:,?,黏膜厚度比正常薄,25,45%,?,腺体减少、分化不良，胃腺扩张、排列紊乱,?,微血管网明显减少,无功能的结缔组织充填,?,这些异常反映愈合质量低下,影响了细胞氧气输送、能量供,给及黏膜防御功能，是溃疡复发的基础之一,2,3,?,“,溃疡愈合质量”的概念：溃疡的愈合不仅需要大体上的愈,合，还要力求恢复正常的组织学结构和功能,才能进一步降,低复发,3,溃疡愈合质量,(Quality Of Ulcer Healing,，,QOUH),概念,1),中华内科杂志，,1995,，,34,（,4,）：,2746,2)Tarnawski A,et al.J Clin Gastroenterol,1990,12(suppl 1):S139-47,3)Tarnawski A,et al.J Clin Gastroenterol,1991,13(suppl 1):S42-7,?溃疡的复发常在原来部位1?溃疡的原位复发被认为与愈合瘢痕,消化性溃疡认识的第,3,次飞跃,提高愈合质量降低复发,“,溃疡愈合质量,(Quality,Of Ulcer Healing,，,QOUH)”,的概念是由美国,加利福尼亚大学,Tarnawski,教授在,1990,年夏威夷国际消,化病大会上首先提出,Dr.Andrzej S.Tarnawski,Chief of Gastroenterology Section,Department of,Veterans Affairs Medical Center,Long Beach,Calif.;,Chief of Division of Gastroenterology and Professor of,Medicine,University of California,Irvine.,胃粘膜损伤与保护,基础与临床,上海科学技术出版社，,2004,消化性溃疡认识的第3次飞跃 提高愈合质量降低复发“溃疡愈,?,内镜下再生,黏膜成熟度,评价,?,再生黏膜,组织学成熟度,评价,?,再生黏膜,功能成熟度,评价,溃疡愈合质量的评估,1)Tarnawski A,et al.Aliment Pharmacol Ther,1991,5(supp 11):990,2)Tarnawski A,et al.J Clin Gastroenterol,1991,13(suppl 1):S42-7,3)Kimura K,et al.Gastroenterol Jpn,1993,28(suppl 5):178-185,4),姒健敏,等,.,中国处方药,2006,50(5):33-6,?内镜下再生黏膜成熟度评价?再生黏膜组织学成熟度评价?再,QOUH:,内镜下再生黏膜成熟度评价,?,S1:,红色瘢痕,?,S2:,白色瘢痕,?,Sa:,溃疡瘢痕中央凹陷,?,Sb:,瘢痕中央凹陷消失，再生绒毛呈粗大颗粒状,?,Sc:,瘢痕中央凹陷消失,再生绒毛呈细颗粒状，,瘢痕黏膜平坦，接近正常黏膜形态,?,其中,Sc,（平坦型白色瘢痕）,为高质量愈合,1)Kimura K,et al.Gastroenterol Jpn,1993,28(suppl 5):178-185,2),姒健敏,等,.,中国处方药,2006,50(5):33-6,QOUH:内镜下再生黏膜成熟度评价?S1:红色瘢痕?,Poor QOUH vs Good QOUH,：,普通内镜较难区别,患者,1,（高愈合质量）,普通内镜：愈合期溃疡,患者,2,（低愈合质量）,普通内镜：愈合期溃疡,J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：普通内镜较,Poor QOUH vs Good QOUH,：,色素内镜可鉴别,患者,1,（高愈合质量）,色素内镜：平坦型,患者,2,（低愈合质量）,色素内镜：结节型,J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：色素内镜可,Poor QOUH vs Good QOUH,：,超声内镜可鉴别,患者,1,（高愈合质量）,超声内镜：粘膜肌层深部无低回声区,患者,2,（低愈合质量）,超声内镜：粘膜肌层深部有低回声区,J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：超声内镜可,QOUH:,再生黏膜组织学成熟度评价,?,黏膜层厚度,?,上皮细胞,/,结缔组织比值,上皮细胞,/,腺体宽度比值,?,腺体密度与形态,?,新生血管数量,1)Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904,2),姒健敏,等,.,中国处方药,2006,50(5):33-6,QOUH:再生黏膜组织学成熟度评价?黏膜层厚度?上皮细,Poor QOUH vs Good QOUH,：,组织学可鉴别,低愈合质量,愈合瘢痕薄,腺体少,腺管扩张,结构紊乱,血管数量少,大量结缔组织,高愈合质量：,愈合瘢痕厚,;,粘膜腺体多,结构佳,;,血管网丰富,;,结缔组织少,Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904,Poor QOUH vs Good QOUH：组织学可鉴,QOUH:,再生黏膜功能成熟度评价,?,微循环状况：黏膜血流测定,?,糖蛋白含量、黏液分泌、前列腺素,PGs,水平,?,生长因子及其受体表达,1)J Clin Gastroenterol,1991,13(suppl 1):S42-7,2),中华消化杂志,2005,25(2):127-8,3),中国处方药,2006,50(5):33-6,QOUH:再生黏膜功能成熟度评价?微循环状况：黏膜血流测,50,0,100,100,0,18,6,12,治,疗结,束后月数,(Months after therapy ended),平坦型（高愈合质量）,(n=24),结节型（低愈合质量）,(n=25),p,粘膜防御能力,胃粘膜程序化损伤反应,:,?,表层上皮细胞脱落,?,微血管内皮细胞损伤导致,粘膜局部缺血缺氧、坏死,1),胃粘膜损伤与保护,基础与临床，上海科学技术出版社,:2004,2)Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology.2000;12(63):59-68.,3)Tarnawski AS,et al.The cellular and molecular mechanisms of gastric mucosal defense,cytoprotection and ulcer healing 2007.,糜烂,溃疡,Protective,Factors,Aggressive,Factors,消化性溃疡的形成机理 当损伤因子粘膜防御能力 胃粘膜程序,溃疡边缘,肉芽组织,完全性损伤,(,穿透粘膜肌层,),溃疡,内镜下,组织学,溃疡的愈合细胞充填缺损,Tarnawski AS,et al.The cellular and molecular mechanisms of gastric mucosal defense,cytoprotection and ulcer healing 2007.,溃疡边缘 肉芽组织 完全性损伤(穿透粘膜肌层)溃疡 内镜下,?,溃疡愈合受多种因子调控,其中比较重要的有表皮生长,因子,EGF,成纤维生长因子,bFGF,等,?,Stanley Cohen,教授,1986,年,因发现表皮生长因子,EGF,获,诺贝尔奖,细胞增生是由生长因子触发的,Tarnawski AS,et al.The cellular and molecular mechanisms of gastric mucosal defense,cytoprotection and ulcer healing 2007.,?溃疡愈合受多种因子调控,其中比较重要的有表皮生长因子EG,溃疡愈合：,EGF,调控的再上皮化与腺体重建,?,早期修复,:EGF,促进溃疡周边,愈合带上皮细胞移行覆盖溃疡,?,晚期修复,:EGF,促进愈合带上,皮细胞分裂,分化,增殖，完成再,上皮化。同时，某些低分化的,细胞进入肉芽组织形成小管，,重建腺体。,再上皮化,小管形成，迁移,及腺体重建,溃疡边缘,肉芽组织,1)Tarnawski A,et al.Scand J Gastroenterol 1995,30(Suppl 208):9-13,2),胃粘膜损伤与保护,基础与临床,上海科学技术出版社，,2004,?,溃疡区附近多能干细胞,(ulceration-associated cell lineage),能合成,并分泌大量,EGF,，在局部与,EGF,受体结合，通过一系列信号传,导途径启动上皮修复：,溃疡愈合：EGF调控的再上皮化与腺体重建?早期修复:,新生血管生成,肉芽组织,?,溃疡局部成纤维细胞、血管,内皮细胞能生成并释放成纤,维生长因子,(basic fibroblast,growth factor,bFGF),?,bFGF,显著促进肉芽组织内,新生血管生成，对保证足够,血供，促进溃疡愈合至关重,要,溃疡愈合：,bFGF,调控肉芽组织内新生血管生成,Tarnawski A,et al.Scand J Gastroenterol 1995,30(Suppl 208):9-13,新生血管生成 肉芽组织?溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能,肉芽组织内,新生血管生成,溃疡边缘,再上皮化,上皮,细胞增生,小管形成，迁移,及腺体重建,溃疡的愈合过程,?,溃疡愈合整个过程受生长因子及其受体的调控,这些生长因子在,溃疡局部生成，通过自分泌或旁分泌途径发挥作用,主要包括：,?,EGF,促进上皮,组织修复，完成,再上皮化与腺体,重建,?,bFGF,促进肉芽,组织内微血管再,生,Tarnawski A,et al.Scand J Gastroenterol 1995,30(Suppl 208):9-13,肉芽组织内 新生血管生成 溃疡边缘 再上皮化 上皮 细胞增生,H,+,H,+,Hp,Hp,Hp,胃腔内损伤因子影响溃疡的愈合,胃腔环境：,酸,Hp,等损伤因子存在不利于溃疡愈合,H,+,H+H+Hp Hp Hp 胃腔内损伤因子影响溃疡的愈合,Hp,Hp,Hp,H,+,H,+,H,+,Hp,根除,抑,酸,保护溃疡创面,促进溃疡修复,消化性溃疡治疗策略,Hp Hp Hp H+H+H+Hp根除 抑,达喜：层状网络晶格保护溃疡创面,达喜咀嚼后崩解,释放活性成分,铝碳酸镁,形成层状网络晶格,沉积在消化道黏膜表面,与溃疡组织结合力更强,达喜：层状网络晶格保护溃疡创面 达喜咀嚼后崩解 释放活性成分,达喜：活性铝剂促进溃疡组织修复,?,铝与溃疡组织结合力强，溃疡部,位铝浓度下降非常慢,(,见右图,),1,?,多种黏膜保护剂均因含铝而发挥,细胞保护,(,Cytoprotection),作用,2,?,铝在溃疡局部具有营养,1,(trophic,action),或促修复作用,，这种促,修复作用由溃疡局部细胞分泌的,生长因子介导,1,?,铝碳酸镁的黏膜保护作用发生于,消化道局部，其层状网铝晶格大,分子不吸收入血,3,铝碳酸镁给药后,4,24,小时,溃疡与非溃疡部位的铝浓度比值显著增高,*P0.01,1,）,European J Gastroenterology&Hepatology,1993,5(Suppl 3):S111-6,2,）,Gastroenterology,1989,96:730,3,）,SFDA,批准达喜药品说明书,达喜：活性铝剂促进溃疡组织修复?铝与溃疡组织结合力强，溃疡,实验方法,:,?,Sprague-Dawley,大鼠,64,只,?,乙酸性胃溃疡造模,?,随机给予铝碳酸镁、奥美拉唑,或生理盐水安慰剂灌胃治疗,14,日后取胃,Tarnawski A,et al.J Physiol Paris,2000,94:93-8,达喜：活化,EGF,及其受体,促进溃疡再上皮化及腺体重建,?,检测胃溃疡面积，并行,HE,染色组织学检查,?,免疫荧光染色检测,EGF,及其受体,EGF-R,实验方法:?Sprague-Dawley大鼠64只?乙酸,实验结果,:,?,奥美拉唑、达喜均比安慰剂显著加速溃疡的愈合,?,达喜组比奥美拉唑组瘢痕更厚,上皮细胞比例高,结缔组织少,腺体形态更好,奥,美,拉,唑,组,达,喜,组,达喜：活化,EGF,及其受体,促进溃疡再上皮化及腺体重建,14,天时溃疡直径,*P0.001,达喜,奥美拉唑,安慰剂,Tarnawski A,et al.J Physiol Paris,2000,94:93-8,实验结果:?奥美拉唑、达喜均比安慰剂显著加速溃疡的愈合?,实验结论,:,?,达喜能活化溃疡组织编码表皮生长因子,(EGF),及,其受体的基因，增加其表达,?,因为,EGF,能促进再上皮化和腺体重建,认为这是,达喜促溃疡愈合的分子学机制之一,Tarnawski A,et al.J Physiol Paris,2000,94:93-8,达喜：活化,EGF,及其受体,促进溃疡再上皮化及腺体重建,实验结论:?达喜能活化溃疡组织编码表皮生长因子(EGF),实验结论,:,?,达喜能活化溃疡组织编码,bFGF,及其受体,FGFR-1,的基因，增加其表达,?,因为,bFGF,能促进溃疡底部肉芽组织内新生血管,生成，保证血供，这被认为是达喜促溃疡愈合的,分子学机制之一,Tarnawski A,et al.Gastroenterology 1996;110(Suppl 4):A276,达喜,:,活化,bFGF,及其受体,促进微血管再生,实验结论:?达喜能活化溃疡组织编码bFGF及其受体FGFR,?,西咪替丁比安慰剂显著加快溃疡愈合时间，但愈合瘢,痕血管生成不佳，同自发性愈合；新生血管的密度比,周围正常组织少,2,3,倍；提示愈合质量不高,1,2,?,奥美拉唑比安慰剂显著加快溃疡愈合时间,但愈合的,瘢痕薄,腺体少、腺管扩张且结构紊乱,提示愈合质量,不高,3,4,?,抑酸剂联合粘膜保护剂治疗，再生粘膜的组织学成熟,度好于单用抑酸剂，且溃疡复发率低。提示联合用药,可提高愈合质量,5,6,抑酸剂提高愈合速度但不提高愈合质量,联合粘膜保护剂提高溃疡愈合质量,1,）,J Physiol Paris,2000,94:77-81,2,）,Gastroenterology,1994,106:1106-1111,3)J Physiol Paris,2000,94:93-8 3,）,4)Gut 1994,35:896-904,5)Gastroenterologia Japonica,1993,28(suppl 5):158-62,6)World J Gastroenterol,2005,11(22):3461-4,?西咪替丁比安慰剂显著加快溃疡愈合时间，但愈合瘢痕血管生成不,铝碳酸镁比奥美拉唑,更好地恢复,胃溃疡疤痕中的,腺体结构,Antacid provides better restoration of glandular structures,within the gastric ulcer scar than omeprazole,Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904,组织学成熟度评估,:,达喜提高,QOUH,铝碳酸镁比奥美拉唑 更好地恢复 胃溃疡疤痕中的 腺体结构 A,实验结果：,达喜治疗组上皮细胞,/,结缔组织，上皮细胞,/,腺体宽度比值,显著高于安慰剂组和奥美拉唑组,Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904,*P0.005,对安慰剂,上皮细胞,/,结缔组织比值,上皮细胞,/,腺体宽度比值,达喜,奥美拉唑,安慰剂,组织学成熟度评估,:,达喜提高,QOUH,实验结果：达喜治疗组上皮细胞/结缔组织，上皮细胞/腺体宽度,达喜组,奥美拉唑组,奥美拉唑治疗组：,溃疡瘢痕薄，腺体少且结,构不佳，大量结缔组织,达喜治疗组：,溃疡瘢痕厚，粘膜腺体,结构佳，结缔组织少,实验结果：,Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904,组织学成熟度评估,:,达喜提高,QOUH,达喜组 奥美拉唑组 奥美拉唑治疗组：溃疡瘢痕薄，腺体少且结,胃肠病学，,1999,4(3):137-9.,0,20,40,60,80,100,120,140,生理盐水对照组,达喜组,幽,门,结,扎,大,鼠,胃,黏,膜,前,列,腺,素,含,量,(pg/mg,蛋,白,),P0.05,*,功能成熟度评估,:,达喜提高,QOUH,?,放免法检测：达喜组胃粘膜,前列腺素水平提高,胃肠病学，1999,4(3):137-9.0204060,吲哚美辛组,大,鼠,胃,粘,膜,血,流,量,(,U/mV,),第二军医大学学报，,2000,，,21,（,2,）：,156,8,?,激光多普勒血流仪检测,:,达喜组,胃粘膜血流量提高,100,150,200,250,300,吲哚美辛达喜组,P0.05),?,内镜下溃疡愈合率：二组无统计学差异（,P0.05),?,溃疡愈合质量组织学评估：试验组黏膜层厚度、腺体密度和,腺管形态的恢复显著优于对照组（,P0.05),?,愈合溃疡,1,年内复发率：,试验组,2.8%(1/36);,对照组,25%(6/24),加用达喜组显著低于单用兰索拉唑组,(P0.05),达喜与,PPI,联合提高,QOUH,临床研究,2,国际消化病杂志,2006,26(6):425,7,例数,愈合,有效,无效,试验组,38,36,2,0,对照组,30,24,6,0,研究结果:?停药4周后复查Hp根除率：试验组97.4%(3,研究结论,兰索拉唑联用铝碳酸镁,提高溃疡愈合质量，,减少溃疡复发，,显著优于单用兰索拉唑,达喜与,PPI,联合提高,QOUH,临床研究,2,国际消化病杂志,2006,26(6):425,7,研究结论 兰索拉唑联用铝碳酸镁 提高溃疡愈合质量，,?,导致溃疡复发的主要因素：,Hp,未被根除；停药后胃酸反跳,及低愈合质量等,?,溃疡的复发常在原来部位，认为与瘢痕愈合质量低下，黏,膜防御功能未恢复有关，是复发的基础之一,?,愈合质量的评价方法包括：色素内镜,/,超声内镜下再生黏膜,成熟度评价；再生黏膜组织学成熟度评价（为主）；再生,黏膜功能成熟度评价,?,达喜是层状网络晶格结构的活性铝剂，有保护溃疡创面及,促进溃疡修复作用,?,基础及临床研究证实对消化性溃疡的治疗：在,Hp,根除和,PPI,抑酸基础上，加用达喜不仅更快缓解症状，而且提高溃疡,愈合质量，降低复发几率,小,结,?导致溃疡复发的主要因素：Hp未被根除；停药后胃酸反跳及低愈,PPI,无酸，无溃疡,胃粘膜保护剂,如达喜,无幽门螺杆菌，无溃疡,Hp,根除,溃,疡,愈,合,质,量,PPI 无酸，无溃疡 胃粘膜保护剂 如达喜 无幽门螺杆菌，无,谢,谢,谢 谢,