硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用课件

61、辍学如磨刀之石，不见其损，日有所亏。62、奇文共欣赞，疑义相与析。63、暧暧远人村，依依墟里烟，狗吠深巷中，鸡鸣桑树颠。64、一生复能几，倏如流电惊。65、少无适俗韵，性本爱丘山。硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用61、辍学如磨刀之石，不见其损，日有所亏。硫辛酸注射液在神经1硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用课件2硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用课件3硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用课件4硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用课件5ROS的来源共同机制共同机制线粒体超氧化物生成过多线粒体超氧化物生成过多ROS的来源共同机制线粒体超氧化物生成过多6ROS的危害氧化应激 组织损伤ROS的危害氧化应激 组织损伤7ROS的危害u膜脂质过氧化膜脂质过氧化 破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能 促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成 减少减少ATPATP生成生成u蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制 u破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体 ROS的危害膜脂质过氧化 8危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病血管功能障碍血管功能障碍血管病变血管病变组织损伤组织损伤(冠心病等冠心病等)重构重构氧化应激氧化应激内皮功能障碍内皮功能障碍 靶器官损害靶器官损害靶器官功能异常靶器官功能异常(心衰、肾衰心衰、肾衰)终末期病变终末期病变死亡死亡ROS的危害危险因素血管功能障碍血管病变组织损伤重构氧化应激靶器官损害靶9氧化应激氧化应激_神经细胞凋亡的重要因素神经细胞凋亡的重要因素氧化应激_神经细胞凋亡的重要因素10 DNA受损激活受损激活P53基因基因 膜通透性膜通透性 Ca内流内流 Nase生物膜损伤生物膜损伤 m 脂质过氧化产物脂质过氧化产物多聚多聚ADP核糖合成酶活化，核糖合成酶活化，NAD耗竭，耗竭，ATP 大量消耗大量消耗可活化可活化NF-kB、AP-1，加速细胞凋亡相关的一，加速细胞凋亡相关的一 些基因表达些基因表达氧化应激引起细胞凋亡的可能机制氧化应激引起细胞凋亡的可能机制 DNA受损激活P53基因氧化应激引起细胞凋亡的可能机制11急性脑缺血可产生大量自由基，对神经细急性脑缺血可产生大量自由基，对神经细胞膜有毒性作用，特别是含有金属离子的自胞膜有毒性作用，特别是含有金属离子的自由基；由基；可以造成血脑屏障的破坏，脑水肿加重，可以造成血脑屏障的破坏，脑水肿加重，半暗带神经元趋向死亡。半暗带神经元趋向死亡。实验证据：实验证据：MDA升高；升高；SOD，GSH-PX活性明显下降活性明显下降 氧化应激与急性脑缺血急性脑缺血可产生大量自由基，对神经细胞膜有毒性作用，特别是含12氧化应激与Parkinsons Disease1%over 60,5%over 853rd commonest cause of disabilityPD临床表现：多巴胺能神经元临床表现：多巴胺能神经元 （dopaminergic neuron）退化）退化 实验证据：实验证据：8-OhdG特别高特别高 MDA水平是对照组的水平是对照组的10倍倍Kathleen A.Maguire-Zeiss Kathleen A.Maguire-Zeiss，2005;E.Mariani,et al.,20052005;E.Mariani,et al.,2005氧化应激与Parkinsons Disease1%ove13氧化应激与Alzheimers Disease临床表现：神经原纤维缠结，以临床表现：神经原纤维缠结，以A淀粉淀粉肽沉淀为主要成分的病理斑块肽沉淀为主要成分的病理斑块实验证据：线粒体中实验证据：线粒体中8-OhdG水平特别高、水平特别高、脂质过氧化指标脂质过氧化指标（TBARS,HNE,MDA,lipid hydroper oxides和和isoprostane有不同程度的升高）有不同程度的升高）E.Mariani,et al.,2005;Miguel A.PappollaE.Mariani,et al.,2005;Miguel A.Pappolla，氧化应激与Alzheimers Disease临床表现：神14机体的氧化与抗氧化机体的氧化与抗氧化人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是人体对抗过氧化物（自由基）的第一道防线人体对抗过氧化物（自由基）的第一道防线可以在过氧化物产生时即刻发挥作用可以在过氧化物产生时即刻发挥作用利用氧化利用氧化-还原作用，将过氧化物转化为毒害还原作用，将过氧化物转化为毒害较低或无害的物质较低或无害的物质机体的氧化与抗氧化人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是15O O2 2 （超氧阴离子）（超氧阴离子）HO HO （羟自由基（羟自由基 ）O O1/21/2 （单线态氧）（单线态氧）H H2 2O O2 2 （过氧化氢）（过氧化氢）LOO LOO （烷过氧基）（烷过氧基）超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SODSOD）过氧化氢酶（过氧化氢酶（CATCAT）谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GST GST）Vit EVit EVit CVit CGSHGSH氧自由基氧自由基 (ROS)(ROS)抗氧化防御系统抗氧化防御系统机体的氧化与抗氧化机体的氧化与抗氧化O2（超氧阴离子）超氧化物歧化酶（SOD）氧自由基 16 抗氧化剂的判定条件抗氧化剂的判定条件自由基清除作用的特异性自由基清除作用的特异性金属螯合能力金属螯合能力与其它抗氧化剂相互作用与其它抗氧化剂相互作用对基因表达的效应对基因表达的效应考虑其防治作用的另外一些重要判定条件：考虑其防治作用的另外一些重要判定条件：可吸收性和生物利用度可吸收性和生物利用度在组织、细胞内和细胞外液中的浓度在组织、细胞内和细胞外液中的浓度作用环境（在液相还是膜微区中作用环境（在液相还是膜微区中/两者中均可）两者中均可）抗氧化剂的判定条件自由基清除作用的特异性17 硫辛酸的结构硫辛酸的结构 氧化型氧化型 还原型还原型 -硫辛酸（硫辛酸（ALAALA）在体内可以转化为还原型的二氢硫辛酸（）在体内可以转化为还原型的二氢硫辛酸（DHLADHLA），），两者都是强抗氧化剂。两者都是强抗氧化剂。硫辛酸的结构 氧化型 还原型 -硫辛酸（A18 硫辛酸的结构特征硫辛酸的结构特征 链形结构的一端是半胱氨链形结构的一端是半胱氨酸，另一端是羟基酸，赋予硫酸，另一端是羟基酸，赋予硫辛酸双重的兼容性。辛酸双重的兼容性。在水中的溶解性稍低于在水中的溶解性稍低于VCVC在脂中的溶解性稍高于在脂中的溶解性稍高于VEVE 硫辛酸的结构特征 链形结构的一端是19硫辛酸是全能的抗氧化剂硫辛酸是全能的抗氧化剂自由基清除作用强自由基清除作用强金属螯合能力强金属螯合能力强再生其它抗氧化剂再生其它抗氧化剂抑制转录因子抑制转录因子NF-BNF-B的活化的活化兼有水溶性、脂溶性兼有水溶性、脂溶性Kagan V et al Biochem Pharmacol 1992;44:1637Kagan V et al Biochem Pharmacol 1992;44:1637硫辛酸是全能的抗氧化剂自由基清除作用强Kagan V et20 硫硫辛辛酸酸具具有有水水溶溶性性和和脂脂溶溶性性，在在细细胞胞内内外外均均能能发发挥挥抗抗氧氧化化作用，清除各类自由基，从而减少了自由基对细胞的损伤。作用，清除各类自由基，从而减少了自由基对细胞的损伤。黄涛等黄涛等黄涛等黄涛等 生命的化学生命的化学生命的化学生命的化学 2004;24(1):59 2004;24(1):59清除各类自由基清除各类自由基 硫辛酸具有水溶性和脂溶性，在细胞内外均能发挥抗氧化作用21Ying Li et al Food Chemistry 2004;84:563-567Ying Li et al Food Chemistry 2004;84:563-567自由基清除作用强自由基清除作用强Ying Li et al Food Chemistry 22Garry R et al Free Radicals in Biology and Medicine 2001;77:222Garry R et al Free Radicals in Biology and Medicine 2001;77:222金属螯合能力强金属螯合能力强Garry R et al Free Radicals i23 再生谷胱甘肽再生谷胱甘肽(GSH)(GSH)、维生素、维生素C C、维生素、维生素E E、硫氧还蛋、硫氧还蛋白等抗氧剂白等抗氧剂,共同作用于自由基，减弱氧化应激。共同作用于自由基，减弱氧化应激。Lester P et al Nutrition 2001;17(10):888-895Lester P et al Nutrition 2001;17(10):888-895再生其它抗氧化剂再生其它抗氧化剂 再生谷胱甘肽(GSH)、维生素C、维生素E、硫氧还蛋24Masaaki et al Diabetes care 1995;18(8):1160-1167Masaaki et al Diabetes care 1995;18(8):1160-1167再生其它抗氧化剂再生其它抗氧化剂Masaaki et al Diabetes care 1925与与VitC,VitE比较比较刘红林等刘红林等刘红林等刘红林等 中国药物与临床中国药物与临床中国药物与临床中国药物与临床 2005;5(1):37-38 2005;5(1):37-38与VitC,VitE比较刘红林等 中国药物与临床 200526与与VitC,VitE比较比较刘红林等刘红林等刘红林等刘红林等 中国药物与临床中国药物与临床中国药物与临床中国药物与临床 2005;5(1):37-38 2005;5(1):37-38与VitC,VitE比较刘红林等 中国药物与临床 200527与与VitC,VitE比较比较刘红林等刘红林等刘红林等刘红林等 中国药物与临床中国药物与临床中国药物与临床中国药物与临床 2005;5(1):37-38 2005;5(1):37-38与VitC,VitE比较刘红林等 中国药物与临床 200528抑制转录因子抑制转录因子NF-B的活化的活化LALA和和DHLADHLA可以完全抑制肿瘤坏死因子（可以完全抑制肿瘤坏死因子（TNF-TNF-）或佛波豆蔻乙酸诱发的或佛波豆蔻乙酸诱发的NF-BNF-B的活化的活化氧化应激诱导的氧化应激诱导的NF-BNF-B与与DNADNA结合可被结合可被DHLADHLA所逆转所逆转DHLADHLA可以抑制细胞的程序死亡可以抑制细胞的程序死亡沙大年等沙大年等沙大年等沙大年等 中成药中成药中成药中成药1999;21(12):6551999;21(12):655抑制转录因子NF-B的活化LA和DHLA可以完全抑制肿瘤坏29抑制转录因子抑制转录因子NF-B的活化的活化Renu A et al Diabetes 2004;53:3233-3238Renu A et al Diabetes 2004;53:3233-3238抑制转录因子NF-B的活化Renu A et al Dia30Jian W et al The FASEB Journal2001;15:2423-2432Jian W et al The FASEB Journal2001;15:2423-2432抑制肿瘤坏死因子（抑制肿瘤坏死因子（TNF-）Jian W et al The FASEB Journ31硫辛酸其他作用硫辛酸其他作用q增加增加Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP等酶活性等酶活性q增加增加Ca2+-ATPCa2+-ATP等酶活性等酶活性q恢复恢复NONO的正常作用的正常作用q修复受损神经修复受损神经q改善胰岛素抵抗、增加糖代谢改善胰岛素抵抗、增加糖代谢硫辛酸其他作用32Sushil K et al Free Radical Biology&Medicine 2000;29(11):1122-1128Sushil K et al Free Radical Biology&Medicine 2000;29(11):1122-1128增加增加Na+-K+-ATP酶活性酶活性Sushil K et al Free Radical B33增加细胞增加细胞Ca2+-ATP酶活性酶活性Sushil K et al Free Radical Biology&Medicine 2000;29(11):1122-1128Sushil K et al Free Radical Biology&Medicine 2000;29(11):1122-1128增加细胞Ca2+-ATP酶活性Sushil K et al34Robin R et al Clinical Science 2005,109:217-226Robin R et al Clinical Science 2005,109:217-226ROS影响影响NO合酶的活性合酶的活性Robin R et al Clinical Scienc35Smith A.R.et al Biochemical Society Transactions 2003;31(6):1447-1449Smith A.R.et al Biochemical Society Transactions 2003;31(6):1447-1449恢复恢复NO的正常作用的正常作用Smith A.R.et al Biochemical 36改善神经功能改善神经功能 硫辛酸能修正神经肽缺陷，使神经硫辛酸能修正神经肽缺陷，使神经肽肽Y Y、神经生长因子及、神经生长因子及P P物质恢复正常，物质恢复正常，从而有效地缓解或消除神经病变症状。从而有效地缓解或消除神经病变症状。隋国良等隋国良等隋国良等隋国良等 山东医药山东医药山东医药山东医药 1999;39(6):43 1999;39(6):43 硫辛酸有效抑制了多元醇通路，减硫辛酸有效抑制了多元醇通路，减少山梨醇的蓄积，防止神经纤维水肿、少山梨醇的蓄积，防止神经纤维水肿、萎缩、传导速度减慢的发生。萎缩、传导速度减慢的发生。Lester P et al Nutrition 2001;17(10):888-895Lester P et al Nutrition 2001;17(10):888-895改善神经功能 硫辛酸能修正神经肽缺陷，使神经肽Y、神经生37 葡萄糖葡萄糖+NADPH+H+NADPH+H+醛糖还原酶（醛糖还原酶（ARAR）山梨醇山梨醇+NADP+NADP（还原型辅酶（还原型辅酶）（辅（辅 酶酶）山梨醇山梨醇+NAD +NAD 山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶 果糖果糖+NADH+H+NADH+H+（辅酶（辅酶 ）（还原型辅酶（还原型辅酶）抑制抑制硫辛酸硫辛酸阻断多元醇途径阻断多元醇途径Lester P et al Nutrition 2001;17(10):888-895Lester P et al Nutrition 2001;17(10):888-895 葡萄糖+NADPH+H+醛糖还原酶（AR）山38LA的临床应用的临床应用u治疗糖尿病神经病变u减轻缺血再灌注损伤u治疗Parkinsons Diseaseu治疗Alzheimers Diseaseu治疗其他神经系统疾病LA的临床应用治疗糖尿病神经病变39 糖尿病高血糖糖尿病高血糖糖尿病高血糖糖尿病高血糖非酶促蛋白质糖非酶促蛋白质糖非酶促蛋白质糖非酶促蛋白质糖基化异常增多基化异常增多基化异常增多基化异常增多多元醇途径活多元醇途径活多元醇途径活多元醇途径活性升高性升高性升高性升高基底膜增厚，内皮基底膜增厚，内皮基底膜增厚，内皮基底膜增厚，内皮细胞增生、管腔狭细胞增生、管腔狭细胞增生、管腔狭细胞增生、管腔狭窄，微循环障碍窄，微循环障碍窄，微循环障碍窄，微循环障碍 自由基产生增多自由基产生增多自由基产生增多自由基产生增多 神经低灌注神经低灌注神经低灌注神经低灌注神经纤维水肿神经纤维水肿神经纤维水肿神经纤维水肿 神经纤维变性坏死神经纤维变性坏死神经纤维变性坏死神经纤维变性坏死糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变糖尿病神经病变的发病机制糖尿病神经病变的发病机制 糖尿病高血糖非酶促蛋白质糖基化异常增多多元醇途径活性升高基40硫辛酸的作用机制硫辛酸的作用机制抗氧化能力强，减少氧化应激抗氧化能力强，减少氧化应激抗氧化能力强，减少氧化应激抗氧化能力强，减少氧化应激改善微循环障碍，增加组织血供改善微循环障碍，增加组织血供改善微循环障碍，增加组织血供改善微循环障碍，增加组织血供抑制了多元醇通路，减轻组织水肿抑制了多元醇通路，减轻组织水肿抑制了多元醇通路，减轻组织水肿抑制了多元醇通路，减轻组织水肿修复受损神经修复受损神经修复受损神经修复受损神经硫辛酸的作用机制抗氧化能力强，减少氧化应激41 糖尿病高血糖糖尿病高血糖糖尿病高血糖糖尿病高血糖非酶促蛋白质糖非酶促蛋白质糖非酶促蛋白质糖非酶促蛋白质糖基化异常增多基化异常增多基化异常增多基化异常增多多元醇途径活多元醇途径活多元醇途径活多元醇途径活性升高性升高性升高性升高基底膜增厚，内皮基底膜增厚，内皮基底膜增厚，内皮基底膜增厚，内皮细胞增生、管腔狭细胞增生、管腔狭细胞增生、管腔狭细胞增生、管腔狭窄，微循环障碍窄，微循环障碍窄，微循环障碍窄，微循环障碍 自由基产生增多自由基产生增多自由基产生增多自由基产生增多 神经低灌注神经低灌注神经低灌注神经低灌注神经纤维水肿神经纤维水肿神经纤维水肿神经纤维水肿 神经纤维变性坏死神经纤维变性坏死神经纤维变性坏死神经纤维变性坏死糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变硫辛酸的作用机制硫辛酸的作用机制 糖尿病高血糖非酶促蛋白质糖基化异常增多多元醇途径活性升高基42Masaaki et al Diabetes care 1995;18(8):1160-1167Masaaki et al Diabetes care 1995;18(8):1160-1167增加神经营养血管的血流增加神经营养血管的血流 Masaaki et al Diabetes care 1943提高运动及感觉神经的传导速度提高运动及感觉神经的传导速度Masaaki et al Diabetes Care,1995;18(8):1160-1167Masaaki et al Diabetes Care,1995;18(8):1160-1167提高运动及感觉神经的传导速度Masaaki et al D44Ziegler et al Diabetologia 1995;38:1425-1433Ziegler et al Diabetologia 1995;38:1425-1433改善神经症状改善神经症状可明显缓解患者的麻木、疼痛、烧灼感等神经系统症状可明显缓解患者的麻木、疼痛、烧灼感等神经系统症状 Ziegler et al Diabetologia 19945Eva S et al.Microvascular Research 1999;58:28-34Eva S et al.Microvascular Research 1999;58:28-34修复神经血管反射弧修复神经血管反射弧Eva S et al.Microvascular Res46减轻缺血再灌注损伤减轻缺血再灌注损伤刘学忠等从形态学角度观察到了刘学忠等从形态学角度观察到了LALA对脑缺血再对脑缺血再灌注损伤海马灌注损伤海马CA1CA1区锥体细胞损伤的保护作用，区锥体细胞损伤的保护作用，尤其是尤其是LALA对锥体细胞凋亡的抑制作用，为对锥体细胞凋亡的抑制作用，为LALA在在缺血再灌注损伤中的治疗研究提供了最直观的缺血再灌注损伤中的治疗研究提供了最直观的形态学依据。形态学依据。尹志奎等尹志奎等LALA可显著提高大鼠全脑缺血再灌注模可显著提高大鼠全脑缺血再灌注模型型SODSOD及及GSH-PxGSH-Px的活性，降低的活性，降低MDAMDA的水平的水平(P0.01)(P0.01)减轻缺血再灌注损伤刘学忠等从形态学角度观察到了LA对脑缺血再47Manas,et al.,Brain Research,1996;177Manas,et al.,Brain Research,1996;177：184184188188提高生存率减轻缺血再灌注损伤Manas,et al.,Brain Research,48Manas,et al.,Brain Research,1996;177Manas,et al.,Brain Research,1996;177：184184188188增加脑组织的GSH含量减轻缺血再灌注损伤Manas,et al.,Brain Research,49减轻缺血再灌注损伤尹志奎尹志奎尹志奎尹志奎,et al.,et al.,山东医学，山东医学，山东医学，山东医学，2005;452005;45（2323）18181919提高SOD及GSH-Px的活性，降低MDA的水平减轻缺血再灌注损伤尹志奎,et al.,山东医学，20050减轻缺血再灌注损伤尹志奎尹志奎尹志奎尹志奎,et al.,et al.,山东医学，山东医学，山东医学，山东医学，2005;452005;45（2323）18181919细胞凋亡、细胞存活减轻缺血再灌注损伤尹志奎,et al.,山东医学，20051治疗Parkinsons DiseaseH2O2、超氧阴离子DADAMAOMAO自由基LA LA 与与 DHLA DHLA清除清除清除清除Fe2+Fe2+螯螯合合破坏DA神经元 破坏DA治疗Parkinsons DiseaseH2O2、超氧阴离52u铜代谢紊乱的遗传病-Wilson氏病，肝中积累铜较多，硫辛酸能螯合Cu2+，使尿中的铜排出增多，肝功能正常化，减轻了Wilson氏病神经和精神紊乱的综合症；u硫辛酸能透过血脑屏障,降低H2O2和淀粉肽的细胞毒性,抑制并清除自由基对老年性痴呆症有疗效。u近年来研究发现硫辛酸能抑制Jurkat细胞的迁移、抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的活性，故开辟了治疗多发性硬化症（MS）的新途径Packer,et al.,Free Radical Biology&Medicine,1997;22Packer,et al.,Free Radical Biology&Medicine,1997;22：359-378359-378Gail H et al,Journal of Neuroscience Research,2004;78:362-370Gail H et al,Journal of Neuroscience Research,2004;78:362-370治疗治疗其他神经系统疾病铜代谢紊乱的遗传病-Wilson氏病，肝中积累铜较多，硫辛酸53治疗其他神经系统疾病u由于硫辛酸是某些酶必需的辅助因子故可以治疗某些遗传性神经、肌肉疾病如：丙酮酸羧化酶缺乏症(pyruvate carboxylase deficiency)、丙酮酸脱氢酶缺乏症（Pyruvate dehydrogenase deficiency）u眼肌麻痹、线粒体肌病等Packer,et al.,Free Radical Biology&Medicine,1997;22Packer,et al.,Free Radical Biology&Medicine,1997;22：359-378359-378治疗其他神经系统疾病由于硫辛酸是某些酶必需的辅助因子故可以治54-硫辛酸小结硫辛酸小结强抗氧化剂，阻断各种病理因素导致的氧化应激状态改善微循环障碍改善神经功能-硫辛酸小结强抗氧化剂，阻断各种病理因素导致的氧化应激状态55u硫辛酸螯合金属离子能力强，对于砷、镉、汞中硫辛酸螯合金属离子能力强，对于砷、镉、汞中毒特别有效。毒特别有效。u硫辛酸还可以有效地抑制硫辛酸还可以有效地抑制HIVHIV病毒的复制。病毒的复制。u19601960年，多加玛报告硫辛酸具有抗动脉粥样硬化年，多加玛报告硫辛酸具有抗动脉粥样硬化形成的作用，同时能够活化催化脂肪分解反应的氧形成的作用，同时能够活化催化脂肪分解反应的氧化还原酶。化还原酶。u19741974年，伊凡诺夫报告硫辛酸在大动脉组织中可年，伊凡诺夫报告硫辛酸在大动脉组织中可以减少胆固醇以减少胆固醇4545；提高组织的氧气摄取能力，在；提高组织的氧气摄取能力，在心脏增加心脏增加7272，大动脉，大动脉148148，肝脏，肝脏128128其他临床应用其他临床应用硫辛酸螯合金属离子能力强，对于砷、镉、汞中毒特别有效。其他临56谢谢谢谢5726、要使整个人生都过得舒适、愉快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。卢梭27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。罗曼罗兰28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。孔子29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。达芬奇30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。叔本华谢谢！谢谢！5826、要使整个人生都过得舒适、愉快，这是不可能的，因为人类必