嗜酸性肉芽肿性多血管炎课件

嗜酸性肉芽嗜酸性肉芽肿肿性多血管炎性多血管炎上海交通大学医学院附属瑞金医院北院呼吸内科上海交通大学医学院附属瑞金医院北院呼吸内科程程齐俭齐俭嗜酸性肉芽肿性多血管炎上海交通大学医学院附属瑞金医院北院呼吸1教教师简师简介介 程齐俭，副主任医师，呼吸科博士生硕士生导师组成员，瑞金医院呼吸科药物临床研究基地主要成员之一，上海康复医学会呼吸康复专业学会委员兼秘书 擅长急慢性下呼吸道肺部疾病的诊断治疗。参与完成多项慢性阻塞性气道疾病和肺部感染性疾病的临床和基础研究，包括国内、国际多中心研究，临床经验丰富，参加肺结核和慢性阻塞性肺病专病门诊 设计并完成中华医学会课题1项，COPD气道黏液清除率研究，相关论文1999年获中华医学会医学成果一等奖。参加国家十五攻关课题慢性阻塞性肺疾病的防治研究。参与完成其他国家级和市级课题4项，获上海市科技进步奖，发表论文30余篇，参编专著10余部程齐俭副主任医师教师简介参与完成其他国家级和市级课题4项，获上海市科技进步2主要参考文献主要参考文献主要参考文献301070602目目录录概述临床表现预后展望辅助检查诊断与鉴别诊断治疗03040501070602目概述预后辅助检查034概概 述述01概 述015概述概述1.嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)2.肉芽肿性多血管炎(GPA)(既往称为Wegener的肉芽肿)3.显微镜下多血管炎(MPA)统称为抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)概述1.嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)2.肉芽肿性多6ANCA阳性或阴性分别为58%and68%Arthritis Rheum 2004;51:9299.Ann Rheum Dis 2011;70:488494.Arthritis Rheum.2013;65:27081.流行病学流行病学 EGPA患病率(法国多族裔城市)713/100万 支气管哮喘人群中EGPA的发病率为067/百万 发病年龄：40-60岁；诊断时的中位年龄48岁 性别：无差异 生存率 糖皮质激素和免疫抑制剂治疗出现之前，生存率低(2年生存率约为20)糖皮质激素治疗后5年生存率达到约80；5年无复发生存率ANCA阳性或阴性分别为58%and68%Arthritis7 又称ChurgStrauss 综合症 旧称变应性肉芽肿性血管炎(CSS)自身免疫性疾病 抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性系统性血管炎 可累及全身多个系统 主要表现 外周血及组织中嗜酸粒细胞增多 浸润中小血管的坏死性肉芽肿性炎症Jacob Churg，Lotte Strauss.Am J Pathol.1951;27(2):277-301嗜酸性肉芽嗜酸性肉芽肿肿性多血管炎性多血管炎(EGPA)又称ChurgStrauss 综合症 旧称变8 哮喘症状 常累及耳、鼻和喉部 血及组织中嗜酸粒细胞增多 仅部分(40%-50%)患者ANCA(髓过氧化物酶，MPO)阳性特征特征 哮喘症状 常累及耳、鼻和喉部 血及组织中嗜9发发病机制病机制发病机制10ANCA 介导的血管壁损伤 肾脏受累 紫癜 肺泡出血 鼻窦炎 周围神经病变嗜酸粒细胞浸润 肺部受累 心脏受累(心包炎和心肌病)胸腔积液 发热发发病机制病机制ANCA 介导的血管壁损伤嗜酸粒细胞浸润发病机制11分期分期临临床表床表现现前前驱驱期期发热、全身不适、喘息、咳嗽、呼吸困难(96%-100%)等多组鼻窦受累，少部分患者可累及眼眶分泌性中耳炎及神经性耳聋等组织组织嗜酸粒嗜酸粒细细胞浸胞浸润润期期外周血嗜酸粒细胞增多器官浸润(包括肺、心肌、胃肠道等)，60%-70%肺部受累持续数月或数年血管炎期血管炎期严重的喘息、呼吸困难、鼻腔或鼻窦肉芽肿、出血及鼻腔结痂发热、咯血、皮肤损害、心功能不全、肾功能不全及神经系统损伤等自然病程分期自然病程分期分期临床表现前驱期发热、全身不适、喘息、咳嗽、呼吸困难(9612临临床表床表现现02临床表现0213 大部分以喘息发病，95%以上的患者有喘息、咳嗽 75%的患者出现变应性鼻炎 反复发作的鼻炎、鼻窦炎、过敏性鼻炎或鼻息肉 肺部游走性或一过性浸润影是EGPA的特征性影像学表现之一，肺外周小结节影；气道壁增厚和支气管扩张 肺活检：肺组织以及肺、支气管小血管内外和(或)血管壁嗜酸粒细胞浸润呼吸系呼吸系统统：EGPA的典型初始症状的典型初始症状 大部分以喘息发病，95%以上的患者有喘息、咳嗽 14 多发性单神经炎：垂腕或足下垂，可经神经传导检查或神经活检确诊 感觉运动混合性外周神经病变 中枢神经系统受累：25%的患者；表现为脑部弥漫性病变及脑血管事件；主要死亡原因之一神神经经系系统统：最重要的：最重要的临临床表床表现现，见见于于约约70%的患者的患者 多发性单神经炎：垂腕或足下垂，可经神经传导检查或神经活15 心肌、心内膜、心包和冠状动脉受累 表现为扩张性心肌病、嗜酸粒细胞性心内膜炎、嗜酸粒细胞性心肌炎、冠状动脉血管炎、心脏瓣膜病、充血性心力衰竭、心包炎及心包积液等 常ANCA阴性心心脏脏受累：受累：EGPA 的主要死亡原因的主要死亡原因(约约占占50%)心肌、心内膜、心包和冠状动脉受累 表现为扩张性心16 发生率为37%-62%症状：腹痛、腹泻、消化道出血、肠道穿孔、肠梗阻等 病变侵犯浆膜，可导致腹膜炎、腹水 胃肠道血管炎可引起胃肠道缺血性改变 病理：胃肠壁嗜酸粒细胞浸润；肉芽肿形成或结节性肿块胃胃肠肠道受累道受累 发生率为37%-62%症状：腹痛、腹泻、消化17 EGPA肾脏受累较少(约1/3)，且严重程度较低 急性进展性肾小球肾炎 慢性肾功能衰竭 特征性的表现：寡免疫复合物局灶性、节段性、坏死性伴或不伴新月体形成的肾小球肾炎 偶见嗜酸粒细胞明显浸润的肾小管间质性肾炎，部分患者出现系膜增生性肾小球肾炎或局灶性、节段性肾小球硬化肾脏肾脏受累受累 EGPA肾脏受累较少(约1/3)，且严重程度较低 18 70%的患者可出现皮肤病变，是血管炎期的主要表现之一 四肢和头皮的紫癜、结节、多发的斑丘瘆、多形性红斑、网状青斑、水疱、无菌性脓疱、淤点、淤斑和荨麻疹等 在疾病的不同阶段出现 可能会发生坏死或破溃皮肤受累皮肤受累 70%的患者可出现皮肤病变，是血管炎期的主要表现之一19 43例患者中，男24例，女19例 平均年龄(5315)岁 哮喘为首发症状：30例(69.8)最常见的临床表现是哮喘42例(97.7)、鼻炎鼻窦炎：40例(93)周围神经病变：26例(60.5)13例(30.2%)ANCA检测阳性，主要为 髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性 ANCA阳性：发热，肾脏受累 43例患者中，男24例，女19例 哮喘为首发症20辅辅助助检查检查03辅助检查0321 血常规：嗜酸性粒细胞增高，高于10%诱导痰或肺泡灌洗液：嗜酸粒细胞比例增高(20%)血清免疫球蛋白：IgE、IgG增高 ANCA检测 约38%-50%的EGPA 患者p-ANCA阳性 p-ANCA阳性者中92%-100%为MPO ANCA阳性 尿常规：血尿或轻度蛋白尿辅辅助助检查检查 血常规：嗜酸性粒细胞增高，高于10%诱导痰或22Case courtesy of Dr Yair Glick,Radiopaedia.org,rID 70246 胸部X光片：没有特异性，可表现为 外周的实变影 可自行吸收或呈游走性 可有少量胸腔积液影像学影像学Case courtesy of Dr Yair Glick23 胸部CT：无特异性 最常见的表现 肺实质斑片影(实变或磨玻璃)：主要分布在外周或随机分布，或呈游走性 少见的表现 小叶中心型结节 支气管壁增厚和/或扩张 空洞很少见Case courtesy of Dr Yair Glick,Radiopaedia.org,rID 70246影像学影像学 胸部CT：无特异性 最常见的表现影像学24 心脏MRI 心脏累及者表现为延迟性心肌增强 可以是心肌内，心外膜下或心内膜下 针对鼻、鼻窦、肾脏、肝脏、血管等其他影像学检查，如CT、超声等影像学影像学 心脏MRI 心脏累及者表现为延迟性心肌增强 25 阻塞性通气功能障碍：气流受限可逆 气道高反应性 弥散功能障碍：可以下降肺功能是指导治疗和评估疗效的重要参考指标之一肺功能肺功能 阻塞性通气功能障碍：气流受限可逆 弥散功能障碍：可以下26 EGPA典型的病理学表现为血管炎：小至中等血管壁纤维素性坏死、嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润血管外嗜酸粒细胞肉芽肿 活检病理中极少能见到三种病理特点共存 EGPA病理阳性率受多种因素影响疾病所处临床分期活检前是否应用激素及免疫抑制剂活检部位病理学病理学检查检查 EGPA典型的病理学表现为血管炎：小至中等血管壁纤维27李杰 等.中华医学杂志 2016:96(10)：787 42例中，33例行病理活检，21例(63.6)支持EGPA诊断EGPA病理病理李杰 等.中华医学杂志 2016:96(10)：787 28诊诊断与断与鉴别诊鉴别诊断断04诊断与鉴别诊断0429 我国2018年“嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识”建议诊断标准参考如下6条，符合4条以上，诊断EGPA(一一)诊诊断断 我国2018年“嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专30(一一)诊诊断断 EGPA一旦确诊，需详细评估呼吸系统、肾、心脏、胃肠道和神经系统等器官受累情况 EGPA 可分为局限型和全身型 局限型EGPA：仅有肺部和呼吸系统受累(包括耳鼻喉)全身型EGPA：若有至少个及以上脏器受累者 局限型EGPA可以转化为全身型EGPA(一)诊断 EGPA一旦确诊，需详细评估呼吸系统、肾31 EGPA预后评估：2011年修订的因子评分(FFS)评价体系，共以下五项，满足1项为1分。分数越高，预后越差 胃肠道受累 心脏受累 肾功能不全(血肌酐150umol/L)年龄65岁 缺乏耳鼻喉部位受累的证据(一一)诊诊断断 EGPA预后评估：2011年修订的因子评分(FFS32 发作性哮喘样症状：支气管哮喘、ABPA 血嗜酸粒细胞增多 遗传性(家族性)高嗜酸粒细胞增多症 继发性(反应性)高嗜酸粒细胞增多症 原发性(克隆性)高嗜酸粒细胞增多症 特发性高嗜酸粒细胞增多症 血管炎 肉芽肿性多血管炎 显微镜下多血管炎 结节性多动脉炎(二二)鉴别诊鉴别诊断断 发作性哮喘样症状：支气管哮喘、ABPA 遗传性(家33 支气管哮喘 哮喘极少累及其他器官 外周血嗜酸粒细胞比例一般为轻度增高或正常 无游走性肺部炎性浸润等胸部影像学表现 ANCA阴性 组织病理无血管嗜酸粒细胞浸润的表现(二二)鉴别诊鉴别诊断断 支气管哮喘 哮喘极少累及其他器官 外周血嗜酸34 ABPA(变应性支气管肺曲霉病)不累及肺外器官(不包括上呼吸道)胸部CT常见中心性支气管扩张 烟曲霉特异性IgE水平增高 烟曲霉皮试速发反应阳性 血清烟曲霉抗原沉淀抗体阳性(二二)鉴别诊鉴别诊断断 ABPA(变应性支气管肺曲霉病)血清烟曲霉抗原沉35 肉芽肿性血管炎 病变累及全身小动脉、静脉及毛细血管 上下呼吸道及肾脏最易受累 无喘息样症状 外周血嗜酸粒细胞增高不明显 c-ANCA 和(或)抗PR-ANCA阳性 胸部影像学表现为结节、空洞，且多形、多变 活检组织病理可见少量嗜酸粒细胞(二二)鉴别诊鉴别诊断断 肉芽肿性血管炎 病变累及全身小动脉、静脉及毛细血36 显微镜下多血管炎 侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉 表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎 无明显喘息症状 外周血嗜酸粒细胞无明显增高 病理无嗜酸粒细胞浸润和肉芽肿病变(二二)鉴别诊鉴别诊断断 显微镜下多血管炎 侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉37 结节性多动脉炎 累及中、小动脉 多以皮疹和周围神经系统损害为主 几乎不累及肺部，无哮喘的临床表现 肾脏受累以肾脏动脉受损为主，肾小球几乎不受累，因此临床无肾小球肾炎的表现 外周血嗜酸粒细胞比例增高不明显 ANCA 阴性 病理活检以非肉芽肿性血管炎表现为主(二二)鉴别诊鉴别诊断断 结节性多动脉炎 多以皮疹和周围神经系统损害为主38治治 疗疗05治 疗05391.活动期全身型EGPA：新出现或复发或恶化的EGPA(不包括哮喘和/或耳鼻咽喉部表现)，需要添加或增加激素用量和/或添加或更换其他免疫抑制剂2.活动期局限型EGPA：喘息、咳嗽、胸闷等症状加重，并伴有呼气峰流速下降和(或)外周血嗜酸粒细胞升高3.疾病缓解：除外哮喘和(或)耳鼻喉部表现，其他临床表现消失(一一)几个概念几个概念1.活动期全身型EGPA：新出现或复发或恶化的EGPA(40 FFS 0分：糖皮质激素(EGPA治疗的基石)控制症状 FFS1分：糖皮质激素 联合免疫抑制剂(二二)最初治最初治疗疗方案方案 FFS 0分：糖皮质激素(EGPA治疗的基石)控制症状41 疾病严重威胁生命时，可初始甲基强的松龙冲击 严重肺泡出血，眼睛受累或暴发性多发性神经炎患者也应联合免疫抑制剂(如环磷酰胺)没有威胁生命和/或威胁器官的疾病，可单独使用糖皮质激素 如不能在3-4个月内将激素减至7.5mg/d时，可考虑添加免疫抑制剂 对于复发的EGPA患者也要考虑添加免疫抑制剂 疗程：无定论(三三)诱导缓诱导缓解方案：激素和解方案：激素和/或免疫抑制或免疫抑制剂剂 疾病严重威胁生命时，可初始甲基强的松龙冲击 严42 糖皮质激素 硫唑嘌呤或甲氨蝶呤 疗程：缓解后至少18-24个月(四四)维维持治持治疗疗方案方案 糖皮质激素 硫唑嘌呤或甲氨蝶呤 疗程：缓解431.奥马珠单抗(Omalizumab)抗IgE单抗2.利妥昔单抗(rituximab)：B淋巴细胞的嵌合单克隆抗体，建议用于传统的细胞毒性药物禁忌或不适用的、肾累及或严重难治性疾病的ANCA阳性患者3.美泊珠单抗(Mepolizumab)白介素-5受体拮抗剂J Allergy Clin Immunol 2008;122:217.Mohammad AJ et al.Ann Rheum Dis 2014Ann Intern Med 2011;155:341343.(五五)靶向治靶向治疗疗1.奥马珠单抗(Omalizumab)抗IgE单抗2.441.哮喘样症状的治疗 吸入激素和2-受体激动剂的复方制剂 白三烯受体拮抗剂 茶碱缓释制剂 抗胆碱能药2.血浆置换3.静脉注射免疫球蛋白4.-干扰素J Am Soc Nephrol，2007；18(7)：2180-2188Allergol Immunopathol 1993；21(2)：47-52J Rheumatol，2017；44(6)：806-814(六六)其他治其他治疗疗1.哮喘样症状的治疗 吸入激素和2-受体激动剂的复方45EGPA诊疗诊疗的的难难点点1.慢性哮喘：哮喘发作可在整个疾病过程中反复发生，尤其是当泼尼松剂量为10mg/day和/或嗜酸性粒细胞计数超过500/mm32.心脏受累:EGPA相关死亡的主要原因，在ANCA阴性患者中更常见。早期、即时使用糖皮质激素和环磷酰胺可以使心脏功能恢复。EGPA难治性患者的心脏移植是可行的，并且预后良好3.周围神经病变频繁且致残。建议糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗方案EGPA诊疗的难点1.慢性哮喘：哮喘发作可在整个疾病过程46EGPA诊疗诊疗的的难难点点4.减少糖皮质激素的暴露并预防与治疗相关的不良事件 管理心血管危险因素和骨质疏松症 接种肺炎球菌和流感疫苗 给予低剂量免疫抑制剂EGPA诊疗的难点4.减少糖皮质激素的暴露并预防与治疗相47预预 后后06预 后0648预预后后 尽管长期生存良好，但EGPA患者经历慢性疾病过程和残疾 耳鼻喉受累是死亡率的良好预后因素，也是肾脏和心脏疾病的良好预后因素 ANCA阳性与肾脏和神经系统损害相关Arthritis Care&Research 2016；68(3)：374387预后 尽管长期生存良好，但EGPA患者经历慢性疾病过程49展展 望望07展 望0750展望展望ARTHRITIS&RHEUMATISM 2013；65(1)：270281 EGPA是少见病，是系统性疾病，诊治过程中需多学科协作 EGPA是异质性疾病，如ANCA阳性患者与ANCA阴性患者的临床表现预后存在差异 需开展深入的发病机制研究 期待新的、个体化的治疗方案展望ARTHRITIS&RHEUMATISM 2013；51感感谢谢聆听聆听感谢聆听52