实验流行病学研究课件

实验流行病学Experimental Epidemiology-实验流行病学-11 1、试试述述“观观察性研究察性研究”的局限性？的局限性？2 2、何、何谓实验谓实验？“实验实验”和和“观观察察”的区的区别别？3 3、如何、如何评评价某价某药药物的物的疗疗效和不良反效和不良反应应？4 4、如何、如何评评价某疫苗的价某疫苗的预预防效果？防效果？5 5、如何、如何评评价价饮饮水加氟的水加氟的预预防效果？防效果？问题与讨论-1、试述“观察性研究”的局限性？问题与讨论-第一节概述第二节实验流行病学研究的设计与实施第一节概述一、概念实验：人：人为为控制研究条件控制研究条件实验流行病学研究：是指是指在研究者的控制下在研究者的控制下，对对受受试试对对象象施加某种因素或干施加某种因素或干预预措施措施，或者，或者消除某种因素消除某种因素，以，以观观察察对发对发生疾病或者健康状生疾病或者健康状态态的影响的影响-第一节概述一、概念实验：人为控制研究条件-James Lind（1747年）：年）：证实证实了新了新鲜鲜水果如水果如柠柠檬和柑桔等可檬和柑桔等可预预防坏血病防坏血病Goldberg（1915年）：年）：否定了糙皮病系感染引起的否定了糙皮病系感染引起的观观点，点，证证实为营实为营养缺乏病的治养缺乏病的治疗试验疗试验1920-30s：美国洛克菲勒研究所的美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的及英国的Topley、Wilson、和、和Greenwood等等进进行了行了动动物流行病学的物流行病学的经经典研究典研究1948年：年：链链霉素治霉素治疗疗肺肺结结核效果的随机核效果的随机对对照照试验试验Taylor（1946-1950年）：年）：百日咳菌苗的百日咳菌苗的预预防防试验试验1955年：年：美国美国Salk脊髓灰脊髓灰质质炎炎灭灭活疫苗的活疫苗的预预防防试验试验1962年：年：南斯拉夫南斯拉夫伤伤寒石炭酸菌苗的随机寒石炭酸菌苗的随机对对照照预预防防试验试验 二、简史-JamesLind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑三、实验流行病学研究的设计原则（1）对照的原则（2）随机化的原则：随机抽样、随机分组（3）盲法的原则-三、实验流行病学研究的设计原则（1）对照的原则（2）随机化的（1）属于）属于前瞻性研究前瞻性研究，即必，即必须须直接跟踪研究直接跟踪研究对对象象（2）随机分随机分组组（3）具有均衡可比的具有均衡可比的对对照照组组，研究，研究对对象必象必须须是是来自同一来自同一总总 体的抽体的抽样样人群人群（4）有干有干预预措施措施，必，必须对实验组须对实验组（以个体或群体（以个体或群体为单为单位）位）施加一种或多种干施加一种或多种干预预措施措施四、基本特点-（1）属于前瞻性研究，即必须直接跟踪研究对象四、基本特点-1、临临床床试验试验（clinical trial）2、现场试验现场试验（field trial）3、社区干、社区干预试验预试验（community intervention trial）五、实验流行病学研究分类（一）按研究场所划分-1、临床试验（clinicaltrial）五、实验1、临床实验（clinicaltrial）研究对象：以以病人个体病人个体为单为单位；包括住院和未住院病人位；包括住院和未住院病人研究目的：某种某种药药物或治物或治疗疗方法的效果方法的效果检验检验和和评评价价设计模式：研究研究对对象象随机分随机分组组实验组实验组对对照照组组有效有效应应无效无效应应有效有效应应无效无效应应-1、临床实验（clinicaltrial）研究对象随机分组2、现场试验（fieldtrial）也称也称人群人群预预防防试验试验 研究对象：以以人群个体人群个体为为基本基本观观察察单单位，可以是正常人群位，可以是正常人群 或未患所研究疾病者或未患所研究疾病者 研究目的：一般在一般在高危人群高危人群中中进进行，以行，以评评价价预预防措施的效防措施的效 果，属于第一果，属于第一级预级预防。常用于防。常用于预预防接种、防接种、药药物物 预预防等措施的效果防等措施的效果评评价。价。-2、现场试验（fieldtrial）也称人群预防试验-3、社区干预试验（communityinterventiontrial）研究对象：以以人群作人群作为为整体整体进进行干行干预预研究目的：对对某种某种预预防措施或方法防措施或方法进进行考核或行考核或评评价价-3、社区干预试验（communityinterventio1.1.随机化随机化对对照照试验试验（Randomized Controlled TrialRandomized Controlled Trial，RCTRCT）2.2.类实验类实验（quasi-experimentquasi-experiment）（二）按所具备设计的基本特征划分-随机化对照试验（RandomizedControlled 前瞻前瞻 干干预预 对对照照 随机随机Randomized Controlled Trial，RCT-前瞻RandomizedControlledTrialquasi-experiment 前瞻前瞻 干干预预 对对照照 随机随机/-quasi-experiment前瞻/-一、明确实验研究目的首先要明确首先要明确实验实验目的，目的，这项实验这项实验解决什么解决什么问题问题：第二节实验流行病学研究的设计与实施 单纯单纯验证验证病因病因？考核考核评评价价预预防措施的防措施的效果效果？预预防性防性实验实验？治治疗疗性性实验实验？控制个体控制个体发发病？病？控制疾病流行？控制疾病流行？原则：一次一次实验实验最好解决一个最好解决一个问题问题-一、明确实验研究目的第二节实验流行病学研究的设计与实Example抗氧化抗氧化剂预剂预防先兆子防先兆子痫痫的国的国际际性性试验试验(INTAPP)研究目的：评评价价补补充抗氧化充抗氧化剂对预剂对预防妊高征及其不防妊高征及其不 利状况的潜在效益。利状况的潜在效益。-Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验研究目的根据研究目的和研究的根据研究目的和研究的实际实际条件等，条件等，选择选择合适的研究合适的研究 类类型和型和设计类设计类型型二、确定研究类型和设计类型-根据研究目的和研究的实际条件等，选择合适的研究二、确定研究1、实验现场实验现场人口要相人口要相对稳对稳定定，流，流动动性小，性小，数量数量 要足要足够够2、实验实验研究的研究的预预期期结结局事件在局事件在该该地区有地区有较较高而高而稳稳定的定的 发发生率生率3、评评价疫苗价疫苗时时，应选择应选择近期内未近期内未发发生生该该病流行病流行的地区的地区4、实验实验地区有地区有较较好的医好的医疗卫疗卫生条件生条件应应能保能保证实验证实验的的顺顺 利利实实施施5、该该地区地区领导领导重重视视，群众愿意接受，群众愿意接受三、确定实验现场根据根据实验实验目的确定目的确定-1、实验现场人口要相对稳定，流动性小，数量三、确定实验现场根据研究目的根据研究目的选择选择研究人群，包括研究人群，包括实验组实验组和和对对照照组组 入入选标选标准准和和排除排除标标准准必必须须明确明确四、选择研究对象减少减少结结果偏倚果偏倚(保保证证内部真内部真实实性性)影响影响结结果外推果外推(影响外部真影响外部真实实性性)排除(exclusions)-根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组四、选择研究对纳入标准：成年女性成年女性怀孕孕1212到到1818周周 排除标准：规律性服用维生素C超过200mg/日和（或）维生素E超过50IU/日者 服用沃法令（warfarin）阻凝药者（因为理论上维生素E可以增强沃法 令的作用）本次怀孕中已知胎儿畸形（如葡萄胎）或已知胎儿染色体或器官畸形 者 有以下并发症史者：内分泌疾病如甲状腺疾病、肾病影响了肾功能、癫痫、结缔组织疾病如红斑狼疮和硬皮病、活动 性和慢性肝病（肝炎）、心脏疾病、严重肺部疾 病、肿瘤、血液系统疾病（贫血或凝血功能异 常，病人可被纳入）重复性自然流产者。如果证明在补充的时间里宫内可以养活胎儿，则 即使早期妊娠有过出血者也可以被纳入。在孕期经常服用违禁药品和酒精者。吸烟者为合格研究对象，我们将 掌握病人每天吸烟量，另外，也将收集间接吸烟的信息。-纳入标准：成年女性怀孕12到18周-选择选择研究研究对对象的主要原象的主要原则则：1、选择对选择对于于干干预预措施有效措施有效的人群的人群 2、要注意、要注意研究研究对对象的代表性象的代表性 3、选择选择预预期期结结局事件局事件发发生率生率较较高高的人群的人群 4、容易随容易随访访的人群的人群 5、选择选择干干预预措施措施对对其有益或至少无害其有益或至少无害的人群的人群 6、选择选择依从性好、依从性好、乐乐于接受并于接受并坚坚持持试验试验的人群的人群-研究研究计计划中划中应应列出具体干列出具体干预预措施措施五、确定干预措施-研究计划中应列出具体干预措施五、确定干预措施-1、决定因素事件在一般人群中的事件在一般人群中的发发生率生率 试验组试验组和和对对照照组组数数值值差异的大小差异的大小 检验检验的的显显著性水平（著性水平（）和）和检验检验效率（效率（1-）单侧还单侧还是双是双侧检验侧检验 研究研究对对象分象分组组数量数量六、估计样本含量-1、决定因素六、估计样本含量-2、计算公式P1 ：对照组发病率p2：试验组发病率；由既往资料和有关文献查得Z：水平相应的标准正态离差Z：1水平相应的标准正态离差非连续性变量样本大小计算公式-2、计算公式P1：对照组发病率非连续性变量样本连续性变量样本大小计算公式（适用于N30时）：为估计的标准差 d：为两连续性变量的差值Z：水平相应的标准正态离差Z：1水平相应的标准正态离差-连续性变量样本大小计算公式（适用于N30时）：为估计实实例例计计数数资资料料假假设对设对照照组组的的发发病率病率为为40%，通，通过过干干预预措施措施发发病率下降到病率下降到20%才有推广使用价才有推广使用价值值，规规定定=0.01（双（双侧侧），），=0.05，问问两两组组要要观观察多少人察多少人？干干预预措施措施实实施前后的施前后的变变化化(1-)单侧检验单侧检验或双或双侧检验侧检验研究研究对对象分象分组组数量数量-实例计数资料干预措施实施前后的变化-EpiCalc 2000-EpiCalc2000-EpiCalc 2000-EpiCalc2000-实实例例计计量量资资料料假假设对设对照照组组血清胆固醇水平血清胆固醇水平为为215mg/dl，合，合理膳食可以使干理膳食可以使干预组较对预组较对照照组组降低降低15mg/dl，已知，已知从其他从其他资资料料获获得胆固醇得胆固醇标标准差准差为为25mg/dl，规规定定=0.05（双（双侧侧），），=0.05，计计算各算各组样组样本数？本数？-实例计量资料-EpiCalc 2000-EpiCalc2000-EpiCalc 2000-EpiCalc2000-Example抗氧化抗氧化剂预剂预防先兆子防先兆子痫痫的国的国际际性性试验试验(INTAPP)1 1、无任何危、无任何危险因素的未生育因素的未生育过的的妇女（女（层）根据根据NICHD MFMU NetworkNICHD MFMU Network在高危女性中关于阿司匹林在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从两表的数据和从两个合作的三个合作的三级产科中心（科中心（the Royal Alexandrathe Royal Alexandra医院，埃德蒙医院，埃德蒙顿（RAHRAH，19961996）和和St-Francois dAssise St-Francois dAssise 医院，魁北克（医院，魁北克（HSFAHSFA，19991999）得到的一年分娩）得到的一年分娩记录，我，我们估估计主要主要结果果发生率生率为4 4。为了了发现危危险度降低度降低3030（从（从4.04.0到到2.82.8）需要）需要99129912名参加者（每名参加者（每组49564956人），此人），此时效能效能为9090，错误为5 5。我。我们将在将在层中每中每组招募招募50005000病人，共病人，共1000010000人。人。2 2、有危有危险因素的因素的妇女（女（层）根据根据NICHD MFMU NetworkNICHD MFMU Network在高危女性中关于阿司匹林在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从上表的数据和从上述两个合作的三述两个合作的三级产科中心得到的数据，我科中心得到的数据，我们估估计在在这层中主要中主要结果得果得发生率生率将将为1515。同。同样，我，我们假假设主要主要结果的果的发生率将下降生率将下降3030。在。在错误为5 5，效，效能能为9090的情况下，需要的情况下，需要23922392名女性（每名女性（每组11961196人）来人）来证明主要明主要结果的危果的危险度度下降下降3030（从（从15.015.0到到10.510.5）。我）。我们将在将在层每每组招募招募12501250人，共人，共25002500人。人。-Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验1、无任七、随机来自来自总总体的随机抽体的随机抽样样人群人群随机分配到随机分配到实验组实验组和和对对照照组组-七、随机来自总体的随机抽样人群-控制混控制混杂杂的方法的方法研究研究设计阶设计阶段段随机化随机化限制限制匹配匹配资资料分析料分析阶阶段段分分层层分析分析多多变变量分析量分析-控制混杂的方法-常常见见的随机分的随机分组组方法包括：方法包括：单纯单纯随机分随机分组组（simple randomization）分分层层随机分随机分组组（stratified randomization）区区组组（整群）随机分（整群）随机分组组（cluster randomization）-常见的随机分组方法包括：-Simple Randomization-SimpleRandomization-EpiCalc 2000-EpiCalc2000-Stratification RandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist-StratificationRandomization-总总体体层层层层层层可按年可按年龄龄、性、性别别、种族、教育水平种族、教育水平等分等分层层在各在各层层内再内再进进行前行前述的述的简单简单随机分随机分组组-总体层层层可按年龄、性别、种族、教育水平等分层在各层内再进行Example抗氧化抗氧化剂预剂预防先兆子防先兆子痫痫的国的国际际性性试验试验(INTAPP)危危险度分度分层参加者参加者 低危低危险层正正处于于怀孕且未生育孕且未生育过的的妇女女高危高危险层正正处于于怀孕且未生育孕且未生育过的的妇女或生育女或生育过的的妇女，她女，她们至少存在以下一种情况：妊前慢性高血至少存在以下一种情况：妊前慢性高血压 (在孕在孕2020周或使用抗高血周或使用抗高血压药物以前舒物以前舒张压90mmHg)90mmHg)，妊，妊前糖尿病（胰前糖尿病（胰岛素依素依赖型或胰型或胰岛素替代型），多素替代型），多产，或妊娠前有先兆子或妊娠前有先兆子痫史史-Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验危险度分以家庭、学校、医院、村庄或居民区以家庭、学校、医院、村庄或居民区等等为单为单位随机分位随机分组组要保要保证组间证组间可比性可比性(群群间变间变异越小越好异越小越好)Cluster randomization-以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组Clust随机分组的注意事项对对照照组组与与实验组实验组的的基本条件要均衡可比基本条件要均衡可比 两两组组成成员员的的易感性要有可比性易感性要有可比性 两两组组成成员员感染疾病的机会要可比感染疾病的机会要可比 两两组组发现发现病例的方法、病例的方法、诊诊断断标标准、措施等要一致准、措施等要一致 对对两两组组的的调查应调查应同同样样重重视视 最好用最好用“双盲法双盲法”处处理理实验组实验组和和对对照照组组-随机分组的注意事项-设立立对照的意义1、通、通过对过对照照组组可可获获得研究指得研究指标标的数据差异的数据差异 2、可排除被、可排除被试试因素以外其它因素因素以外其它因素对实验结对实验结局的影响局的影响八、设立对照影响干预结局的因素1、不能、不能预预知的知的结结局（局（unpredicable outcome）2、疾病的自然史、疾病的自然史 3、霍桑效、霍桑效应应（Hawthorne effect）4、安慰、安慰剂剂效效应应（placebo effect）5、潜在的未知因素的影响、潜在的未知因素的影响-设立立对照的意义八、设立对照影响干预结局的因素-1、标标准方法准方法对对照照2、安慰、安慰剂对剂对照照3、自身、自身对对照照4、交叉、交叉对对照照对照的种类-1、标准方法对照对照的种类-概念：指指实验实验研究中，不研究中，不让让受受试试者、研究者或其他有关人者、研究者或其他有关人 员员知道受知道受试试者接受的是何种者接受的是何种处处理，从而避免他理，从而避免他们们的的 行行为为和决定干和决定干扰试验结扰试验结果果目的：减少研究减少研究对对象和研究者主象和研究者主观观因素的影响控制信息偏因素的影响控制信息偏 倚倚种类：受受试试者、研究者、者、研究者、设计设计和和资资料分析者料分析者九、盲法的应用-概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人九、盲法的单单盲盲(single blind)-单盲(singleblind)-双盲双盲(double blind)-双盲(doubleblind)-三盲三盲(triple blind)-三盲(tripleblind)-Example抗氧化抗氧化剂预剂预防先兆子防先兆子痫痫的国的国际际性性试验试验(INTAPP)盲法：盲法：通通过电过电子数据管理平台（子数据管理平台（GEREQGEREQ）在随机分）在随机分组时给组时给每个病人一个每个病人一个编编号和一个研究治号和一个研究治疗药疗药物批号。物批号。-Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验盲法：通开放开放试验试验(open trial)不可能不可能实现实现盲法盲法外科手外科手术术锻炼锻炼饮饮食食教育教育-开放试验(opentrial)不可能实现盲法-对对照照可比的可比的对对照照有效的有效的对对照照组间组间非非处处理因素可比理因素可比组间组间效效应测应测量可比量可比随机分配随机分配盲法盲法保保证证基基线组间线组间平衡平衡保保证证随随访过访过程中程中组间组间平衡平衡-对照可比的对照组间非处理因素可比随机分配保证基线组间平衡-1、实验措施的标准化十、实验流行病学研究的质量控制2、确定实验的观察期限 进进行人群行人群实验实验研究研究应应用用统统一的措施、方法和一的措施、方法和标标准准 指指标应标应有特异性，能客有特异性，能客观观衡量衡量 要要统统一培一培训调查员训调查员，按照，按照统统一的方法和一的方法和标标准准进进行行观观察察 在正式在正式试验试验前要前要进进行必要的行必要的检查检查和考核和考核 要有科学的要有科学的质质量控制措施量控制措施-1、实验措施的标准化十、实验流行病学研究的质量控制2、确定实在制定在制定实验设计时实验设计时，就，就应规应规定定资资料收集、整理料收集、整理分析及效果考核的指分析及效果考核的指标标和方法和方法在在观观察察结结束束时时，将收集的，将收集的资资料料进进行分行分组组，并按，并按观观察目的整理分析察目的整理分析先先进进行行统计统计描述，然后用描述，然后用2 2检验检验，t t检验检验及保及保护护率等率等计计算算进进行效果分析行效果分析第三节研究资料的收集和分析-在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标Example抗氧化抗氧化剂预剂预防先兆子防先兆子痫痫的国的国际际性性试验试验(INTAPP)统计分析分析:根据研究目的来根据研究目的来进行分析。每一行分析。每一层以以对照照组为基基础计算主要算主要结果相果相对危危险度（度（RRRR）和）和9595CICI。-Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验统计分析一、研究对象的排除和退出1、排除（exclusion）2、退出（withdrawal）退出的原因退出的原因 （1）不合格（）不合格（ineligibility）（2）不不依依从从（noncompliance）包包括括drop-out和和drop-in （3）失）失访访（loss to follow-up）一般要求失）一般要求失访访率率10%-一、研究对象的排除和退出-研究研究对象退出象退出:研究研究对象可能在任何象可能在任何时候退出研究，或者根据候退出研究，或者根据调查者判者判断而被从研究中排除。另外，如果研究断而被从研究中排除。另外，如果研究对象干象干扰研究研究计划划或由于管理和（或）安全原因，或由于管理和（或）安全原因，则她可能被迫退出。一旦她可能被迫退出。一旦研究研究对象由于出象由于出现有害事件而放弃或退出研究，研究有害事件而放弃或退出研究，研究调查者或研究者或研究协调者必者必须立即通立即通报TCCTCC，传真一份完整的有害真一份完整的有害经历工作表，同工作表，同时有有调查者的者的签名。任何出名。任何出现在放弃或退出在放弃或退出研究研究时出出现的有害事件的有害事件应按照按照G G部分所述的安全需求部分所述的安全需求进行随行随访。如果研究。如果研究对象的放弃或退出象的放弃或退出发生在研究完成之前，生在研究完成之前，则相关信息必相关信息必须输入入电子数据管理平台。从研究中退出的病子数据管理平台。从研究中退出的病人将仍放在她人将仍放在她们所在的所在的组中以便中以便进行行意向性分析意向性分析。Example抗氧化抗氧化剂预剂预防先兆子防先兆子痫痫的国的国际际性性试验试验(INTAPP)-研究对象退出:Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际 实验结实验结果的分析方法果的分析方法 同同队队列研究基本相同列研究基本相同 指指标选择标选择的要求的要求二、实验效果的主要评价指标和方法 （1）不但用定性指）不但用定性指标标，并尽可能用定量指，并尽可能用定量指标标 （2）测测定方法具有定方法具有较较高的灵敏度和特异度高的灵敏度和特异度 （3）要易于）要易于观观察和察和测测量，且易量，且易为为受受试试者接受者接受-实验结果的分析方法同队列研究基本相同二、实验效果的主要频频率指率指标标治治疗疗措施措施有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率生存率生存率复复发发率率预预防措施防措施抗体阳性率抗体阳性率发发病率病率感染率感染率结结局指局指标标p频频率指率指标标p计计量指量指标标计计量指量指标标治治疗疗措施措施血血压压胆固醇胆固醇预预防措施防措施抗体几何平抗体几何平均滴度均滴度-频率指标结局指标计量指标-1、评价治疗措施效果的主要指标（1）有效率（2）治愈率（3）N 年生存率-1、评价治疗措施效果的主要指标（1）有效率-（1）保护率（P.R）（2）效果指数（IndexofAffectiveness，IE）（3）抗体阳转率（4）抗体几何平均滴度（GMT）2、评价预防措施效果的主要指标-（1）保护率（P.R）2、评价预防措施效果的主要指标-（5）人群认知、态度、行为的改变：（6）行为危险因素的变化：（7）生存质量的变化（8）干预投入、产出效果评价慢性非传染性疾病评价指标-中间结局变量-（5）人群认知、态度、行为的改变：慢性非传染性疾病评价指标-Example抗氧化抗氧化剂预剂预防先兆子防先兆子痫痫的国的国际际性性试验试验(INTAPP)统计方法方法分析将基于分析将基于“干干预治治疗”来来进行。行。对于主要于主要结果，果，维生素生素C C和和维生素生素E E的效果将分的效果将分别在两个危在两个危险层进行行评估：估：1 1）无任何危）无任何危险因素的因素的未生育未生育过的的妇女，女，2 2）有危）有危险因素的因素的妇女。首先，我女。首先，我们将比将比较干干预组和安慰和安慰剂组基基线病情病情预断断变量之量之间的差异。如果在的差异。如果在这些基些基线变量量中无差异，中无差异，则计算它算它们的的RRRR值和和9595CICI。另外，。另外，应用分用分层分析分析计算算各各层RRRR值（MantelMantelHaenszelHaenszel法）或者法）或者应用多因素回用多因素回归分析分析计算各算各层OROR值，调整其中可能存在的混整其中可能存在的混杂变量。量。对于次要于次要结果，二果，二项变量（如先兆子量（如先兆子痫，早，早产）将用）将用CochranCochranHaenszelHaenszel分析。分析。连续结果果变量（如出生体重，孕量（如出生体重，孕龄）将采用）将采用T T检验，ANOVAANOVA或或线性回性回归分析（如有需要）以分析（如有需要）以调整其他整其他协变量。量。-Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验统计方法间歇分析歇分析当每当每组有有100100个文件和个文件和200200病例后，将用病例后，将用“Peto”Peto”标准完成准完成间歇分析。歇分析。有害事件率将有数据有害事件率将有数据监控和安全委控和安全委员会（会（DMSCDMSC）定期）定期监控。控。亚组分析分析我我们将将检验以下情况的不同是否影响了以下情况的不同是否影响了维生素生素C C和和维生素生素E E对主要主要结果果和先兆子和先兆子痫发生率的效果，生率的效果，这些情况包括：些情况包括：a a）国家，）国家，b b）种族和社会）种族和社会经济地位，地位，c c）吸烟与否，）吸烟与否，d d）年）年龄（2020，3535，等）在随机分，等）在随机分组前前和孕和孕2626周周时饮食食规定和商定和商业维生素生素C C和和维生素生素E E的消的消费量，量，f f）病人依）病人依从性（服用的从性（服用的药片百分比）。用分片百分比）。用分层分析和多因素回分析和多因素回归分析来估分析来估计各各层OROR值和它和它们的的9595CICI，以，以调整混整混杂变量和量和评价交互作用。价交互作用。Example抗氧化抗氧化剂预剂预防先兆子防先兆子痫痫的国的国际际性性试验试验(INTAPP)-间歇分析Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验偏倚偏倚问题问题偏倚偏倚(bias)使使实验实验流行病学研究的流行病学研究的结结果系果系统统的偏离的偏离真相，即低估或高估某干真相，即低估或高估某干预预措施的效果。措施的效果。-偏倚问题偏倚(bias)-偏倚偏倚问题问题选择选择偏倚偏倚信息偏倚混杂偏倚研究初期研究初期严严格、正确地格、正确地执执行随机化分配及盲行随机化分配及盲法法(隐瞒隐瞒分分组组情况情况)，可以最大限度，可以最大限度地减少地减少实验实验流行病学研究中的流行病学研究中的选择选择偏倚偏倚反之，反之，实验实验流行病学研究同流行病学研究同样样不能不能幸免幸免选择选择偏倚偏倚-偏倚问题选择偏倚研究初期-偏倚偏倚问题问题选择选择偏倚偏倚信息偏倚混杂偏倚随机分配后随机分配后实验实验流行病学研究中涉及的流行病学研究中涉及的选择选择偏偏倚主要来自于随机分配后的倚主要来自于随机分配后的“退出退出”(withdrawal)不合格不合格(ineligibility)不依从不依从(noncompliance)失失访访(loss to follow-up)降低效率降低效率易引入易引入选择选择偏倚偏倚-偏倚问题选择偏倚随机分配后降低效率-偏倚偏倚问题问题选择选择偏倚偏倚信息偏倚混杂偏倚随机分配后随机分配后“退出退出”引起偏倚的原因引起偏倚的原因退出者退出者发发生生结结局事件的概率不局事件的概率不同于同于继续继续随随访访者者(信息截尾信息截尾)信息截尾的程度在不同干信息截尾的程度在不同干预组预组间间不同不同意向性分析(intention to treat analysis)-偏倚问题选择偏倚随机分配后意向性分析-Example意向性分析(intention to treat analysis)-Example意向性分析-偏倚偏倚问题问题选择偏倚信息偏倚信息偏倚混杂偏倚确定偏倚确定偏倚(ascertainment bias)施加干施加干预预的人的人被干被干预预的人的人判断判断结结局的人局的人分析数据的人分析数据的人(安慰剂)+-偏倚问题选择偏倚确定偏倚(ascertainmentbia选择偏倚信息偏倚混混杂杂偏倚偏倚随机化偏倚偏倚问题问题-选择偏倚随机化偏倚问题-Randomization beautifully solved the problem of confounding 随机分随机分组组以最美以最美丽丽最最简单简单的方式解决了混的方式解决了混杂杂的的问题问题Placebo and blinding reduce selection and information bias 安慰安慰剂剂和盲法和盲法协协助控制助控制选择选择偏倚和信息偏倚偏倚和信息偏倚The scientifically most rigorous method of establishing causal relationship and forms the gold standard for evaluation of clinical effectiveness.随机随机对对照照临临床床试验试验是在人群中建立因果关系最可靠的方式是在人群中建立因果关系最可靠的方式,因因而成了而成了评评估医学干估医学干预预效果的金效果的金标标准准-Randomizationbeautifullysolv第四节流行病学实验研究中的伦理问题伦理道德问题（problemsofethics）研究研究对对象人象人 研究必研究必须须具有科学依据具有科学依据 公平公平选择选择研究研究对对象象 获获得知情同意得知情同意(informed consent)对对照照组组的的选择选择和和“善后善后”处处理理 较长试验较长试验期限期限导导致致“延延误误”问题问题-第四节流行病学实验研究中的伦理问题伦理道德问题（prob1 1、随机化分随机化分组组，提高了可比性，提高了可比性，较较少了偏倚少了偏倚 2、作作为为前前瞻瞻性性研研究究，实实验验组组和和对对照照组组同同步步比比较较，能能最最 终终作出肯定作出肯定结论结论 3、有助于、有助于了解疾病的自然史了解疾病的自然史第五节实验流行病学研究的优缺点一、主要优点-11、随机化分组，提高了可比性，较少了偏倚第五节1、研究人群的、研究人群的依从性依从性问题问题不易把握不易把握2、受、受干干预预措施适用范措施适用范围围的的约约束束，所，所选择选择的研究的研究对对象代象代 表性不表性不够够3、观观察察时间长时间长、现场现场范范围围广的研究容易广的研究容易失失访访4、费费用用较观较观察性研究高察性研究高5、有、有时时涉及到涉及到伦伦理道德理道德问题问题二、主要局限性-1、研究人群的依从性问题不易把握二、主要局限性-与与队队列研究、病例列研究、病例对对照研究、照研究、现现况研究况研究进进行比行比较较-与队列研究、病例对照研究、现况研究进行比较-伤伤寒疫苗自寒疫苗自1896年开始被年开始被应应用，此后用，此后对对其其预预防效果存有争防效果存有争论论。1962年南斯拉夫年南斯拉夫伤伤寒委寒委员员会会报报告了在人群中告了在人群中预预防防实验结实验结果后，果后，才首次肯定了其才首次肯定了其预预防效果。防效果。受受试试者随机分三者随机分三组组：第一第一组组接种接种伤伤寒石炭酸死菌苗寒石炭酸死菌苗 第二第二组组接种接种伤伤寒乙醇死菌苗寒乙醇死菌苗 第三第三组组未接种未接种为对为对照照组组第六节实验流行病学研究举例现场试验：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验-伤寒疫苗自1896年开始被应用，此后对其预防效果存有争论。石炭酸菌苗石炭酸菌苗组组乙醇菌苗乙醇菌苗组组对对照照组组1954年接种人数年接种人数1150312012711988发病例数71723罹患率(1/万)6.114.119.21955年接种人数年接种人数859589139200发病例数268罹患率(1/万)2.36.78.9病例数合病例数合计计92331接种组与对照组伤寒罹患率比较引自PollockT.M：TrialsofProphylaiticAgentsfortheControlCommunicableDisease.WHO,Geneve,1961.-石炭酸菌苗组乙醇菌苗组对照组1954年接种人数1150312社区干预试验：New-burgh-Kingston龋齿与饮水加氟试验 背景背景 美国美国纽约纽约州的两个城市州的两个城市New-burgh和和Kingston，位，位于哈德于哈德逊逊河畔，相距河畔，相距约约35公里，人口公里，人口约约3万左右，万左右，龋齿发龋齿发病病率相似。于率相似。于1945年在年在这这两个城市两个城市进进行了供水系行了供水系统统中加中加NaF预预防防龋齿龋齿的社区干的社区干预试验预试验（类实验类实验）。）。分分组组和干和干预预措施措施 由于人群无法随机分由于人群无法随机分组组，对对New-burgh作作为为氟氟处处理区理区，于，于1954年年5月月2日开始在供水系日开始在供水系统统中加入中加入NaF，把氟的把氟的浓浓度从原来的度从原来的0.15ppm提高到提高到1.2ppm。Kingston同同意作意作为对为对照区，照区，饮饮水中的氟水中的氟浓浓度保持不度保持不变变，仍，仍为为0.05ppm。-社区干预试验：New-burgh-Kingston龋齿与 随随访访 在在实验连续进实验连续进行了行了10年以后，年以后，进进行最行最终评终评价。价。每个地区有每个地区有2000名左右的儿童接受牙科名左右的儿童接受牙科检查检查。虽虽然然临临床床检查检查不是以不是以“盲法盲法”进进行，但行，但X线检查线检查以及以及X片的分配是在片的分配是在州州卫卫生部生部门门随机随机进进行的，行的，读读片的医生并不了解他片的医生并不了解他读读的是的是来自上述哪个城市的片子。来自上述哪个城市的片子。评评价指价指标标 衡量衡量龋齿发龋齿发生率的指生率的指标标之一是之一是100个生成恒个生成恒齿齿中，中，龋齿龋齿、缺失、缺失齿齿或修或修补齿补齿（DMF）的数目。）的数目。-随访在实验连续进行了10年以后，进行最终评价。每个地在在6-9岁岁儿童儿童组组中，中，Kingston为为23.1，New-burgh为为10.0，比，比Kingston相相对对下降了下降了57%。New-burgh各年各年龄组龄组儿童儿童龋齿龋齿都下降，都下降，但在年但在年龄较龄较大的儿童中下降程度不如年幼儿童大的儿童中下降程度不如年幼儿童组组。16岁岁年年龄龄儿童的儿童的DMF发发生率生率Kingston为为56.9，New-burgh为为34.8，比，比Kingston下降下降41%。实验实验中中对对氟化水的有害效氟化水的有害效应进应进行了行了观观察，没有察，没有发现发现致畸牙、氟致畸牙、氟中毒或斑釉。中毒或斑釉。比比较较了两市居民的健康状况，没有了两市居民的健康状况，没有发现发现由于氟供水引起有关医由于氟供水引起有关医学指学指标标和生命和生命统计统计指指标标的的显显著性差异。著性差异。伊利伊利诺诺斯州的斯州的Aurora地区的地区的龋齿发龋齿发生少，生少，该该地区水中天然含氟地区水中天然含氟量量为为1.2ppm。在。在New-burgh和其它和其它实实施供水加氟地区施供水加氟地区龋齿发龋齿发生率下生率下降到与降到与Aurora地区相同水平。地区相同水平。结结果与果与评评价价-在6-9岁儿童组中，Kingston为23.1，New-3020100123456789101945年5月2日后年数DME数1/100生成恒齿New-burgh和Kingston6-12岁儿童生成恒齿中龋齿数（1944-1945）New-burghKingston-302010012总结RCTIS The Gold Standard of Study Design-总结RCT-