现代药物化学课件

LOGO先导化合物的发现与研究先导化合物的发现与研究2008-10Modern Modern Medicinal ChemistryMedicinal ChemistryContents新先导化合物的探索方法新先导化合物的探索方法药物和先导化合物的来源药物和先导化合物的来源组合化学、分子生物学的应用组合化学、分子生物学的应用计算机、网络辅助与应用计算机、网络辅助与应用Chart 2-1新先导物的探索新先导物的探索 及独自的研究方法及独自的研究方法既存药的改良既存药的改良系统筛选系统筛选生物信息的利用生物信息的利用有计划的研究及其合理方法有计划的研究及其合理方法Chart 2-2既存药的改良既存药的改良-Me-too通过对已知活性化合物进行各种化学变换，发现通过对已知活性化合物进行各种化学变换，发现活性、选择性和安全性更好的新化合物，或者选活性、选择性和安全性更好的新化合物，或者选择适当的剂型，更利于管理和使用。择适当的剂型，更利于管理和使用。以市售药物为先导化合物，通过结构修饰、物理以市售药物为先导化合物，通过结构修饰、物理和化学性质的改良，保持或提高药物的治疗效果，和化学性质的改良，保持或提高药物的治疗效果，该法因缺乏创新型经常受到谴责。该法因缺乏创新型经常受到谴责。Chart 2-3Chart 2-4IosartanDupont(1986/1994)EprosartanSmithKline Beecham(1989/1997)ValsartanNovartis(1990/1996)CandesartanTakeda(1990/1999)IrbesartanSanofi(1990/1997)TelmisartanBoehringer Ingelheim(1991/1999)血管紧张素血管紧张素AT1受体拮抗药受体拮抗药-Iosartan的早期阶段类似物的早期阶段类似物Chart 2-5MiconazoleJanssen(1968/1971)SulconazoleSyntex(1974/1985)OxiconazoleSiegfried(1975/1983)KetoconazoleJanssen(1977/1981)FluconazolePfizer(1981/1988)SetraconazoleFerrer(1984/1992)Me-too-miconazole衍生的具有抑制麦角甾醇生物合成作用的抗真菌药衍生的具有抑制麦角甾醇生物合成作用的抗真菌药无创新性无创新性弱市场竞争力弱市场竞争力低投入低投入低风险低风险有效保障性有效保障性eg.口服抗生素口服抗生素模仿模仿新药新药Chart 2-6赞！赞！否！否！系统筛选系统筛选彻底筛选彻底筛选彻底筛选彻底筛选Extensive screeningExtensive screening随机筛选随机筛选随机筛选随机筛选Random screeningRandom screening高通量筛选高通量筛选高通量筛选高通量筛选High-throughput screeningHigh-throughput screening特殊实例特殊实例特殊实例特殊实例对少数结构复杂的独特化合物进行彻底的药理评价对少数结构复杂的独特化合物进行彻底的药理评价化学方面研究少、易得、可进行大量结构变换、化学方面研究少、易得、可进行大量结构变换、具多个挑战性的化学问题、研究者的直觉与预见具多个挑战性的化学问题、研究者的直觉与预见苯并二氮卓类、紫杉醇苯并二氮卓类、紫杉醇用特定的药理学评价方法对大量化合物进行筛选用特定的药理学评价方法对大量化合物进行筛选土壤标本中发现抗菌药、他汀类药物的发现土壤标本中发现抗菌药、他汀类药物的发现彻底筛选与随机筛选的结合彻底筛选与随机筛选的结合-组合化学组合化学-化合物库化合物库结构多样性差、成功率低、质量差、成本高结构多样性差、成功率低、质量差、成本高小化合物库小化合物库-药物样化合物库药物样化合物库-计算化学计算化学合成中间体的筛选合成中间体的筛选SOSA法法Chart 2-7合成中间体在化学上与最终产物是有联系的，两者通常具有合成中间体在化学上与最终产物是有联系的，两者通常具有许多共同的官能团，故可能具有许多共同的药理活性。许多共同的官能团，故可能具有许多共同的药理活性。巯基嘌呤、巯唑嘌呤巯基嘌呤、巯唑嘌呤-免疫抑制剂，别嘌呤醇免疫抑制剂，别嘌呤醇-痛风痛风Chart 2-8SOSA法法-副作用选择性优选法副作用选择性优选法Prestwick chemical library(880个生物活性化合物个生物活性化合物)从磺胺噻唑从磺胺噻唑(抗菌药抗菌药)-硫代异恶唑硫代异恶唑-BMS-182874(内皮素内皮素ETA受体拮抗剂，降压受体拮抗剂，降压)Chart 2-9在人体观察到的作用在人体观察到的作用民间药、临床观察到的药物副作用、老药新用途、工业用化学物质从动物观察到的作用从动物观察到的作用从植物和微生物得到的从植物和微生物得到的生理活性物质生理活性物质生物信息生物信息的利用的利用Chart 2-10在人体观察到的作用在人体观察到的作用民间药民间药副作用副作用老药新用老药新用工业用品工业用品洋地黄强心苷洋地黄强心苷阿片生物碱阿片生物碱金鸡纳生物碱金鸡纳生物碱利血平利血平阿托品阿托品毛果芸香碱毛果芸香碱麻黄碱麻黄碱可卡因可卡因反应停反应停西地那非西地那非硝酸甘油硝酸甘油双硫醒双硫醒普罗布可普罗布可Chart 2-11合理药物研究方法合理药物研究方法Structure-based drug designMechanism-based drug designComputer aided drug design CADD 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 H2受体拮抗剂受体拮抗剂Chart 2-12Chart 2-13Chart 2-14天然物的过去、现在与未来天然物的过去、现在与未来天然物对新药研究开发的贡献天然物对新药研究开发的贡献天然物作为新药研究方法的前景天然物作为新药研究方法的前景Chart 2-15历史悠久历史悠久重磅炸弹重磅炸弹资源丰富资源丰富结构多样结构多样优秀先导物优秀先导物作用独特作用独特重要性重要性贡献贡献Chart 2-16Chart 2-17挑战与未来挑战与未来Chart 2-18HTS、组合化学、组合化学的冲击的冲击物质分离复杂物质分离复杂大量生物材料的获得大量生物材料的获得成功率的高低成功率的高低基因药物，蛋白药物的竞争基因药物，蛋白药物的竞争高效新型分离方法高效新型分离方法组织培养与发酵组织培养与发酵高效多能筛选方法高效多能筛选方法新生物资源的探索新生物资源的探索现有资源的深度开发现有资源的深度开发组合化学组合化学固相合成固相合成高分子载体试剂高分子载体试剂平行均相合成平行均相合成固相萃取固相萃取分析方法分析方法 Sucholeiki,I.,Editor(2001)High-throughput synthesis.Marcel Decker,New York,NY.;Jung,G.,Editor(2001)Combinatorial Chemistry:Synthesis,Analysis and Screening,Wiley-VCH:Weinheim.Chart 2-19分子生物学与新药开发分子生物学与新药开发序号序号项目项目1病因的探索病因的探索2分子诊断分子诊断3靶分子的鉴定与确认靶分子的鉴定与确认4医用蛋白质和单克隆抗体医用蛋白质和单克隆抗体5蛋白质结构的确定蛋白质结构的确定6筛选用试剂的生产筛选用试剂的生产7筛选用微生物筛选用微生物8转基因动物转基因动物9药物代谢的研究药物代谢的研究10毒性的研究毒性的研究Chart 2-20例：例：用大肠杆菌表达生产用大肠杆菌表达生产HIV蛋白分解酶，用于蛋白分解酶，用于HTS失败失败？在基因表达诱导阶段细胞停止了繁殖在基因表达诱导阶段细胞停止了繁殖若诱变该基因，则细胞生长不受影响，且不产生有活性的分若诱变该基因，则细胞生长不受影响，且不产生有活性的分解酶解酶HIV蛋白分解酶的产生会抑制细胞的生长蛋白分解酶的产生会抑制细胞的生长HIV蛋白分解酶基因重组的大肠杆菌用于该酶抑制剂的筛选蛋白分解酶基因重组的大肠杆菌用于该酶抑制剂的筛选Chart 2-21单核苷酸多态性单核苷酸多态性代谢产物、活性、毒性代谢产物、活性、毒性蓄积中毒蓄积中毒代谢过速代谢过速对症下药、用药个体化对症下药、用药个体化P450代谢系统代谢系统代谢酶代谢酶药物代谢药物代谢Chart 2-22高速化学库高速化学库-类药性评价类药性评价避免已知的危险避免已知的危险模仿已知药物模仿已知药物直接性质预测直接性质预测Chart 2-23排除已知的不合适的官能团排除已知的不合适的官能团Chart 2-24在体外易产生假阳性的活性官能团在体外易产生假阳性的活性官能团(X=F,Cl,Br,I,甲苯磺酰基，甲磺酰基等，甲苯磺酰基，甲磺酰基等，R=烷基，芳基，杂原子脂肪链，杂原子芳香环等烷基，芳基，杂原子脂肪链，杂原子芳香环等致癌结构致癌结构芳胺、环氧基团、烷烃磺酸盐基团、芳香硝基、偶氮基团、芳胺、环氧基团、烷烃磺酸盐基团、芳香硝基、偶氮基团、环氮氧化物环氮氧化物NMe2基团基团羟甲基、脂肪醛羟甲基、脂肪醛与芳香环连接的乙烯基、氯丙啶、氮芥氯胺、苄卤、烷基与芳香环连接的乙烯基、氯丙啶、氮芥氯胺、苄卤、烷基亚硝胺、烷基尿烷亚硝胺、烷基尿烷Chart 2-25利平斯基规则利平斯基规则(Rule-of-five)分子量分子量500Da；氢键给体氢键给体(OH或或NH)5；氢键受体氢键受体10；LgP5 若违背了上述规则中的任意两条，化合物出现口服生物若违背了上述规则中的任意两条，化合物出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就会利用度差或代谢分布差的可能性就会 90%90%。Chart 2-26药效团过滤法则药效团过滤法则具有少于具有少于2个药效点的分子是非类药分子；个药效点的分子是非类药分子；具有具有7个以上药效点的分子是非类药分子；个以上药效点的分子是非类药分子；基本药效点包括：胺、氨基化合物、醇、酮、砜、磺胺、羧酸、胺基基本药效点包括：胺、氨基化合物、醇、酮、砜、磺胺、羧酸、胺基甲酸盐、胍、脒尿、酯；甲酸盐、胍、脒尿、酯；如果药效团的杂原子没有被如果药效团的杂原子没有被1个以上碳原子所分割则药效团数目视为个以上碳原子所分割则药效团数目视为1；同环多氨同环多氨(如哌嗪如哌嗪)为一个药效团；为一个药效团；一级、二级、三级胺为药效团，而氮杂环不是；一级、二级、三级胺为药效团，而氮杂环不是；具有具有1个以上羧基的化合物是非类药分子；个以上羧基的化合物是非类药分子；无环结构的化合物是非类药分子。无环结构的化合物是非类药分子。Chart 2-27模仿已知药物模仿已知药物1优先结构优先结构3从非药物中鉴从非药物中鉴别药物的人工别药物的人工智能分类法智能分类法2从药物数据库从药物数据库中提取优先的中提取优先的子结构子结构Chart 2-28直接性质预测直接性质预测溶解性溶解性亲脂性、氢键、亲脂性、氢键、晶型晶型QikProp口服利用度口服利用度溶解性、稳定性、溶解性、稳定性、膜渗透性膜渗透性Logp血脑屏障穿透血脑屏障穿透Logp、氢键、氢键、离子化状态、离子化状态、大小、柔性大小、柔性QSAR代谢稳定性代谢稳定性化学结构化学结构MetabolExpertMETA毒性毒性化学反应性化学反应性RTECS TOXSYSChart 2-29网络快递网络快递化学药品信息化学药品信息 http:/stnweb.cas.org/(收费收费)http:/chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus(350000)http:/ 2-30化学药品命名化学药品命名 http:/ http:/ 2-31化学药品合成化学药品合成 http:/www.orgsyn.org/http:/orgchem.chem.uconn.edu/namereact/named.html http:/www.pmf.ukim.edu.mk/PMF/Chemistry/reactions/rindex.htm Chart 2-32化学药品分析化学药品分析 http:/ http:/ 2-33与药物化学有关的重要期刊杂志与药物化学有关的重要期刊杂志Journal of Nature Products(ACS)Journal of Pharmaceutical Sciences(ACS)Journal of Medicinal Chemistry(ACS)Modern Drug Discovery(ACS)Organic Process Research and Development(ACS)Bioorganic and Medicinal Chemistry(Elsevier)Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Elsevier)Drug Discovery Today(Elsevier)European Journal of Medicinal Chemistry(Elsevier)Chart 2-34化学专利信息化学专利信息 http:/ Chart 2-35生物活性生物活性&毒性预测毒性预测 The Emerging role of A.D.M.E.in Optimising Drug Discovery and Design http:/www.ibmh.msk.su/PASS http:/www.labmed.umn.edu/umbbd/index.html http:/sis.nlm.nih.gov/toxtutor.htm http:/sis.nlm.nih.gov/sis1/Chart 2-36