狼疮性肾炎诱导治疗变迁与思考课件

郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑大一附院肾脏病中心郑大一附院肾脏病中心 河南省肾脏病防治中心河南省肾脏病防治中心狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考郑大一附院肾脏病中心 狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考1郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心自自1845年年,在认识在认识SLE/LN的路上从未停止的路上从未停止第一部分第一部分:认识认识SLE/LN自1845年,在认识SLE/LN的路上从未停止第一部分:认2郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心报道报道报道报道4 4例例例例 SLE+SLE+肾炎肾炎肾炎肾炎详细记载蝶形红斑详细记载蝶形红斑详细记载蝶形红斑详细记载蝶形红斑18451845年年年年1895-19031895-1903年年年年多系统损害特点多系统损害特点多系统损害特点多系统损害特点19221922年年年年19351935年年年年尸检尸检尸检尸检 发现发现发现发现Wire loopWire loop19481948年年年年发现发现LE细胞细胞19491949年年年年糖皮质激素的应用糖皮质激素的应用TodayToday更深的理解更深的理解更深的理解更深的理解 更高的要求更高的要求更高的要求更高的要求系统性红斑狼疮认识简史系统性红斑狼疮认识简史报道4例 SLE+肾炎详3郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心The conquerors make war upon themselvesBlood against blood,self against self Incited by the editor of Auto-immune DiseaseIncited by the editor of Auto-immune DiseaseFrom King Richard IIIWilliam Shakespeare(1592)）名人眼中的系统性红斑狼疮名人眼中的系统性红斑狼疮The conquerors make war upon 4郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心系系统性性红斑狼斑狼疮不是罕不是罕见病病估计患病率6.5/10万48/10万之间黑人与亚裔人群发病率较高，国内发病率约70/10万系统性红斑狼疮不是罕见病估计患病率6.5/10万48/105郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心p I-II型3838例例p 型148148例例p 型297297例例p V型8585例例郑州大学肾脏病理室 Data 20142011.01.01-2014.6.30p 总标本例数8614例例p 狼疮性肾炎568例例p 狼疮性肾炎占 6.59%2011-20142011-2014年病理构成年病理构成2011-20142011-2014年年LNLN病理类型构成病理类型构成郑大一附院SLE患病率 I-II型38例郑州大学肾脏病理室 Data 2014206郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心从从1986年年,LN诱导治疗的策略已几经更迭诱导治疗的策略已几经更迭第二部分第二部分:LN诱导治疗的变迁诱导治疗的变迁从1986年,LN诱导治疗的策略已几经更迭第二部分:LN7郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心认识的深入的深入带动治治疗策略的策略的变迁迁 1986年年 NIH方案方案AustinNIH欧洲改良方案欧洲改良方案2002年年 1999年年 首次证实首次证实MMF疗效疗效KDIGO指南及指南及ACR指南指南确立确立MMF在在LN治疗地位治疗地位2012年年2008年年多靶点疗法多靶点疗法生物制剂生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普贝利单抗、阿巴西普2012年年EULAR/ERA-EDTA 指南指南T2T达标治疗达标治疗2014年年 认识的深入带动治疗策略的变迁 1986年 AustinNIH8郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心LN诱导治治疗之之NIH方案方案生物制剂生物制剂生物制剂生物制剂方案方案方案方案多靶点多靶点多靶点多靶点方案方案方案方案19991999年年年年-MMFMMF方案方案方案方案2002-20092002-2009年年年年欧洲欧洲欧洲欧洲方案方案方案方案NIH方案方案1986-2001年年LN诱导治疗之NIH方案生物制剂多靶点2002-2009年N9郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心NIH方案之一方案之一大剂量激素（大剂量激素（n=30)(1mg/kg.d)n=30)(1mg/kg.d)口服口服CTXCTX组组(n=18)(n=18)(4mg/kg.d)4mg/kg.d)AZAAZA组组(n=20)(n=20)(4mg/kg.d)4mg/kg.d)口服口服CTX+AZA(n=23)(CTX+AZA(n=23)(均均1mg/kg.d)1mg/kg.d)静脉静脉CTXCTX组组(n=20)(0.5-1g/m(n=20)(0.5-1g/m2 2Q3m)Q3m)试试验验分分组组（0.5mg/kg.d0.5mg/kg.d）小剂量激素小剂量激素AustinAustinAustin HA et al.NEJM 1986NIH方案之一大剂量激素（n=30)(1mg/kg.d)口10郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心研究结论研究结论CTXCTX治疗治疗LNLN疗疗效显著效显著静脉优于口服静脉优于口服Austin HA et al.NEJM 1986NIH方案之一方案之一 非肾衰存活率非肾衰存活率 (%)(%)研究结论Austin HA et al.NEJM 198611郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心NIH方案方案 之二之二试验分组试验分组Lancet 1992;340:741-45 MP-6个月个月(n=25)甲强龙甲强龙 1.0g/m2/d3天天,每月每月1次次 CTX-6个月个月(n=20)CTX 0.5-1.0g/m2 每月一次每月一次CTX-30个月个月(n=20)CTX 0.5-1.0g/m 2每月一次，每月一次，6月月 后改为后改为 0.5-1.0g/m2每每3月一次月一次所有病人应用强的松所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量周后减量(-5mg/2w),至至0.25mg/kg/2d维持维持NIH方案 之二试验分组Lancet 1992;340:7412郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心P=0.006=0.006Lancet 1992;340:741-45 P=0.037=0.037研究结论研究结论应用应用CTXCTX优于优于单用激素单用激素长期应用长期应用CTXCTX优于短期应用优于短期应用NIH方案方案 之二之二ScrScr未翻倍未翻倍 (%)(%)病情稳定病情稳定 (%)(%)P=0.006Lancet 1992;340:741-45 13郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心Ann Intern Med.1996;125:549-557试试验验分分组组MP组组(n=27):甲强龙甲强龙 1.0g/m2/d3天天 每月一次每月一次 至少至少12个月个月CTX组组(n=27):CTX 0.5-1.0g/m2 每月一次每月一次 半年后半年后 每三月一次每三月一次 共共2年年联合组联合组(n=28):MP+CTX所有病人应用强的松所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量周后减量(-5mg/2w),至至0.25mg/kg/2d维持维持NIH方案方案 之三之三Ann Intern Med.1996;125:549-514郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心P=0.057P=0.028Ann Intern Med.1996;125:549-557研究结论研究结论CTXCTX优于优于MPMP联合效果更好联合效果更好NIH方案方案 之三之三ScrScr未翻倍未翻倍 (%)(%)持续缓解持续缓解 (%)(%)P=0.057P=0.028Ann Intern Med.15郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心pNIH 的一系列研究奠定了的一系列研究奠定了CTX治疗狼疮肾治疗狼疮肾炎的地位，延用至今炎的地位，延用至今.p不良反应发生率高，尤其是感染不良反应发生率高，尤其是感染p对于重症对于重症LN和严重肾功不全者效差和严重肾功不全者效差p.NIH方案启示方案启示NIH 的一系列研究奠定了CTX治疗狼疮肾炎的地位，延用至今16郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心LN诱导治治疗之之欧洲方案欧洲方案生物制剂生物制剂生物制剂生物制剂方案方案方案方案多靶点多靶点多靶点多靶点方案方案方案方案19991999年年年年-MMFMMF方案方案方案方案欧洲欧洲方案方案NIHNIH方案方案方案方案1986-2001年年2002-2009年年LN诱导治疗之欧洲方案生物制剂多靶点欧洲NIH1986-2017郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心欧洲方案欧洲方案 Arthritis&Rheumatism 2002,46,2121-2137 大剂量大剂量CTX CTX 0.5-1.0g/m2每月一次每月一次6 次，每三月一次次，每三月一次2次次 AZA（2mg/kg/d）维持）维持2年以上年以上小剂量小剂量CTX CTX 0.5g 每每2周一次周一次6 次，次，AZA(2mg/kg/d）维持）维持2年以上年以上试试验验分分组组甲强龙甲强龙0.75g/d3天天，强的松强的松0.5mg/kg/d，4周后减量周后减量(-5mg/月月),5-7.5mg/d维持维持Arthritis&Rheumatism欧洲方案 Arthritis&Rheumatism 2018郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心P=0.80Arthritis&Rheumatism 2002,46,2121-2137 P=0.36 缓解率缓解率 (%)(%)非肾脏复发非肾脏复发 (%)(%)研究结论研究结论两组疗效无差异两组疗效无差异欧洲方案欧洲方案 Arthritis&RheumatismP=0.80Arthritis&Rheumatism 219郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心Ann Rheum Dis 2009两组间死亡两组间死亡,ESRD,肌酐翻倍的发生率无统计学差异肌酐翻倍的发生率无统计学差异欧洲方案十年结果欧洲方案十年结果 Ann Rheum Dis 2009两组间死亡,ESRD,肌20郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心p欧洲方案是改良的欧洲方案是改良的NIH方案方案p小剂量小剂量CTX与大剂量与大剂量CTX疗效相当疗效相当p长期安全性可能较好长期安全性可能较好p病例选择主要为白人病例选择主要为白人、病情轻，在其他人种中、病情轻，在其他人种中的疗效有待论证的疗效有待论证p临床应用不甚广泛临床应用不甚广泛p.欧洲方案启示欧洲方案启示欧洲方案是改良的NIH方案欧洲方案启示21郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心LN诱导治治疗之之MMF方案方案生物制剂生物制剂生物制剂生物制剂方案方案方案方案多靶点多靶点多靶点多靶点方案方案方案方案MMF方案方案欧洲欧洲欧洲欧洲方案方案方案方案NIHNIH方案方案方案方案1986-2001年年2002-2009年年1999年年-LN诱导治疗之MMF方案生物制剂多靶点MMF欧洲NIH19822郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心曾曾经的的预言言MMF问世对狼疮治疗具有划时代意义问世对狼疮治疗具有划时代意义未来必将成为狼疮治疗的一个里程碑！未来必将成为狼疮治疗的一个里程碑！中国工程院黎磊石院士曾经的预言MMF问世对狼疮治疗具有划时代意义中国工程院23郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心MMF方案方案1NEJM,2000.343:1156-1162研究结论：研究结论：随访随访1年，年，MMF与与CTX诱导疗效相当诱导疗效相当 随访随访5年，两组疗效依然无差异年，两组疗效依然无差异J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-1084MMF方案1NEJM,2000.343:1156-116224郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心NEJM 353.2005 激素激素(1.0mg/kg/d)+MMF(0.5 bid 至至 1.0 tid)共共24周周 激素激素(1.0mg/kg/d)+CTX(0.5-1.0/m2每月每月1次次)共共24周周MMF组组CTX组组试试验验分分组组MMF 方案方案2研究结论：诱导缓解，研究结论：诱导缓解，MMF优于优于CTXNEJM 353.2005 MMF组CTX组试MMF 方案225郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心MMF方案方案-序序贯疗法法NEJM Mar 4,2004 vol.350 NO 10诱导治疗诱导治疗 CTX（0.5-1.0 g/m2/m)+激素激素CTX(0.5-1g/m2/3月月)+激素激素AZA()1-3mg/kg/d +激素激素MMF(0.5-3g/d)+激素激素 无复发生存率无复发生存率MMFCTX累积生存率累积生存率AZACTX7mMMF方案-序贯疗法NEJM Mar 4,2004 vol.26郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心2012年年 MMF被写入被写入三大指南三大指南1986年年 NIH方案方案AustinNIH欧洲改良方案欧洲改良方案2002年年 1999年年 首次证实首次证实MMF疗效疗效KDIGO指南及指南及ACR指南指南确立确立MMF在在LN治疗地位治疗地位2012年年2008年年多靶点疗法多靶点疗法生物制剂生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普贝利单抗、阿巴西普2012年年EULAR/ERA-EDTA 指南指南2012年 MMF被写入三大指南1986年 AustinNI27郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心 初始治疗推荐初始治疗推荐激素联合环磷酰胺或激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯霉酚酸酯维持治疗推荐维持治疗推荐小剂量激素联合小剂量激素联合AZA或或霉酚酸酯霉酚酸酯或IV型为代表的弥漫增殖性LN治疗：分为初始治疗和维持治疗 2012年年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南肾小球肾炎临床实践指南 初始治疗推荐激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯维持治疗推荐小剂28郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心主张根据不同病理类型确定LN分型治疗方案抗抗CD20单抗单抗或加用钙调蛋或加用钙调蛋白抑制剂白抑制剂交叉治疗交叉治疗MMF或或CTX+静脉激素静脉激素建议对或IV型LN进行诱导治疗ACR狼疮性肾炎诊治指南狼疮性肾炎诊治指南Arthritis Care Res(Hoboken).2012;64(6):797-808.主张根据不同病理类型确定LN分型治疗方案抗CD20单抗交叉治29郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心 IV(A)或或IV(A/C)及伴有及伴有(V型型)病变患者，病变患者，推荐采用推荐采用MMF或或CTX作为初始治疗首选作为初始治疗首选V型型LN伴大量蛋白尿患者，可采用伴大量蛋白尿患者，可采用MMF联合激素治疗联合激素治疗初始治疗有效患者建议使用初始治疗有效患者建议使用MMF或或AZA维持治疗维持治疗3年年EULAR/ERA-EDTA LN治疗指南治疗指南Ann Rheum Dis.2012 Nov;71(11):1771-82.IV(A)或IV(A/C)及伴有(V型)病变患者30郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心MMF方案方案 ALMS试验J Am Soc Nephrol 20:1103-1112,2009试试验验分分组组 MMF 3.0g/d+激素激素 24周周(n=185)CTX 0.5-1.0g/m2 +激素激素24周周(n=185)MMF组组CTX组组研究结论：研究结论：退组率、感染率、退组率、感染率、死亡率显著高于死亡率显著高于CTXMMF方案 ALMS试验J Am Soc Nephrol 231郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心研究对象：56例不同肾功能状态LN患者分组：Group1(n=38)：eGFR60ml/(min*1.73m2)Group2(n=18)：eGFR 60ml/(min*1.73m2)Am J Nephrol 2013;37:509517新新的循证的循证1:MMF治疗不同肾功治疗不同肾功LN研究对象：56例不同肾功能状态LN患者Am J Nephro32郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心研究研究结果果复发率比较：组1 vs 组2 6个月:20.6%vs 23.5%P=0.81 12个月:25.0%vs 17.6%P=0.72Am J Nephrol 2013;37:509517研究结果复发率比较：组1 vs 组2 Am J Nephro33郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心不良事件不良事件发生率比生率比较无差异无差异P=0.85不良事件发生率无差异结论：结论：无无论论肾肾功功能能正正常常或或肾肾功功能能不不全全的的LNLN，接接受受MMFMMF治治疗疗是是安安全全、有效的。有效的。肾功能变化反应时间无差异Am J Nephrol 2013;37:509517不良事件发生率比较无差异P=0.85不良事件发生率无差异结论34郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心分组：MMF组20例：MMF 3 g/dCTX 组12例：CTX 0.5-1 g/m2结果：治疗反应无差异：MMF组 vs CTX组：20.0%vs 16.7%(P=0.9)MMF组 eGFR 改善快：1.51 mL/min/week(P 0.001).不良事件无差异：MMF组 vs CTX组：9(45.0%)vs 7(63.6%)(P=0.5)结论：结论：与与CTX组相比，组相比，MMF组组eGFR改善更快，严重不良事件发生率低改善更快，严重不良事件发生率低 MMF组CTX组eGFR变化Am J Kidney Dis.2013 May;61(5):710-5.新新的循证的循证2:MMF治疗肾功较差的治疗肾功较差的LN分组：结论：MMF组CTX组eGFR变化Am J Kidne35郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心 2013年3月，香港学者发表于风湿病学(Rheumatology)杂志的一项回顾性研究，分析了经激素联合MMF诱导与维持治疗增殖性LN的远期疗效Rheumatology(Oxford).2013 Mar;52(3):480-6新新的循证的循证3:MMF与与增殖性增殖性LN诱导诱导和维持和维持 2013年3月，香港学者发表于风湿病学(Rheumat36郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心研究对象与分组研究对象:65例经激素联合MMF诱导后增殖性LN患者分组:MMF-MMF组(n=31)：MMF维持治疗 MMF-AZA组(n=23)：MMF换为AZA维持治疗 MMF-CNI组(n=11)：MMF换为CNI维持治疗Rheumatology(Oxford).2013 Mar;52(3):480-665例激素联合MMF诱导治疗MMF-MMF组(n=31)MMF-AZA组(n=23)MMF-CNI组(n=11)研究对象与分组研究对象:65例经激素联合MMF诱导后增殖性37郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心研究结果与结论MMF-MMF组 vs MMF-AZA组vs MMF-CNI组 5年无复发生存率:76%vs 56%vs 43%P 0.05 10年无复发生存率:69%vs 32%vs 0%P 24个月vs MMF疗程24个月 5年无复发生存率:88%vs 48%P 0.001 10年无复发生存率:81%vs 28%P 0.001 MMF-MMF组患者的10年肾功能水平优于其他两组3组间不良事件无差异 结论：激素联合结论：激素联合MMF诱导及长期维持治疗显著降低诱导及长期维持治疗显著降低 LN的复发率的复发率,并改善肾功能并改善肾功能Rheumatology(Oxford).2013 Mar;52(3):480-6研究结果与结论MMF-MMF组 vs MMF-AZA组vs38郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心pMMF疗效相当疗效相当或优于或优于CTXpMMF不受肾功能影响不受肾功能影响pMMF对肾功能改善较对肾功能改善较CTX迅速迅速pMMF副作用较副作用较CTX减少减少p远期预后和不良反应仍需长期随访远期预后和不良反应仍需长期随访p.MMF方案启示方案启示MMF疗效相当或优于CTXMMF方案启示39郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心LN诱导治治疗之之多靶点方案多靶点方案生物制剂生物制剂生物制剂生物制剂方案方案方案方案多靶点多靶点多靶点多靶点方案方案方案方案MMFMMF方案方案方案方案欧洲欧洲欧洲欧洲方案方案方案方案NIHNIH方案方案方案方案1986-2001年年2002-2009年年1999年年-2008年年-LN诱导治疗之多靶点方案生物制剂多靶点MMF欧洲NIH19840郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心多靶点多靶点诱导治治疗问世世2008年年 JASN多靶点诱导治疗多靶点诱导治疗+LN疗效显著疗效显著不良反应小不良反应小安全性较高安全性较高黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案多靶点诱导治疗问世2008年 JASN多靶点诱导治疗黎磊石、41郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心Th0Th1BMacTh2T细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞IgG1+IgG3IgG4免疫沉积免疫沉积IL-12IL-4增殖增殖IL-4IL-10IFN-Th1及及Th2淋巴细胞可能带来两种不同的肾组织免疫反应淋巴细胞可能带来两种不同的肾组织免疫反应Th1占优势：新月体形成占优势：新月体形成 Th2占优势：膜性病变占优势：膜性病变膜性膜性MMF（-）FK506（-）多靶点方案机制多靶点方案机制黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案Th0Th1BMacTh2T细胞IgG4IL-12IL-4增42郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心实验分组实验分组多靶点组多靶点组CTXCTX组组甲强龙甲强龙0.5g强的松强的松(0.6mg/kgd)FK506(4mg/d）MMF (1g/d)强的松强的松(0.6mg/kgd)CTX针针(1g/月月6次次)实验分组多靶点组CTX组甲强龙强的松(0.6mg/kgd)43郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心对对+型型LN多靶点明多靶点明显优于静脉用显优于静脉用CTX结论结论对+型LN多靶点明显优于静脉用CTX结论442014年中华医学会肾脏病学分会年会 西安郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心全国多中心研究全国多中心研究-多靶点多靶点多靶点治疗组多靶点治疗组(n=30)0 05 5101015150 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9随访时间随访时间尿蛋白定量尿蛋白定量0 05 5101015150 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9随访时间随访时间尿蛋白定量尿蛋白定量CTXCTX治疗组治疗组(n=28)（月）（月）（g/d）（g/d）郑州大学肾脏病中心共入组郑州大学肾脏病中心共入组58例患者，排名第二例患者，排名第二未发表全国多中心研究-多靶点多靶点治疗组(n=30)05101545郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心p2008年我国两院士率先提出用于年我国两院士率先提出用于LN诱导治疗诱导治疗p多中心研究已经证实了该方案的疗效和优势多中心研究已经证实了该方案的疗效和优势p多靶点维持治疗研究结果拭目以待多靶点维持治疗研究结果拭目以待p肾脏及死亡肾脏及死亡远期预后正在长期随访远期预后正在长期随访p.多靶点方案启示多靶点方案启示2008年我国两院士率先提出用于LN诱导治疗多靶点方案启示46郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心LN诱导治治疗之之生物制生物制剂方案方案生物制剂生物制剂生物制剂生物制剂方案方案方案方案多靶点多靶点多靶点多靶点方案方案方案方案MMFMMF方案方案方案方案欧洲欧洲欧洲欧洲方案方案方案方案NIHNIH方案方案方案方案1986-2001年年2002-2009年年1999年年-2008年年-LN诱导治疗之生物制剂方案生物制剂多靶点MMF欧洲NIH1947郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心利妥昔利妥昔单抗抗联联合合静脉激素静脉激素 2013年8月，发表在风湿病年鉴(Ann Rheum Dis)杂志的一项研究尝试采用利妥昔单抗诱导和MMF维持治疗LNAnn Rheum Dis.2013 Aug;72(8):1280-6 利妥昔单抗联合静脉激素 2013年8月，发表在风湿病年鉴48郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心研究研究对象象研究对象：50例、和型LN患者。用药方法：第1及第15天静脉使用1g利妥昔单抗及500mg甲泼尼龙诱导，MMF维持治疗，不使用口服激素的治疗方案Ann Rheum Dis.2013 Aug;72(8):1280-6 研究对象研究对象：50例、和型LN患者。Ann Rhe49郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心研究结果36例(72%)完全缓解,中位缓解时间为36周(1158周)9例(18%)获部分缓解,中位缓解时间为32周(1958周)11例复发,中位复发时间为65.1周(20112周)Ann Rheum Dis.2013 Aug;72(8):1280-6 研究结果36例(72%)完全缓解,中位缓解时间为36周(150郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心研究研究结论与启示与启示p利妥昔单抗诱导联合利妥昔单抗诱导联合MMF维持，具有较高的缓解率维持，具有较高的缓解率p此研究此研究LN的治疗方案中可避免使用口服糖皮质激素的治疗方案中可避免使用口服糖皮质激素p如该结论被进一步证实，如该结论被进一步证实，LN治疗策略将有巨大进步治疗策略将有巨大进步副反应不常见总体发生率18%其中10%为感染 Ann Rheum Dis.2013 Aug;72(8):1280-6 研究结论与启示利妥昔单抗诱导联合MMF维持，具有较高的缓解率51郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心达标治疗的发布让未来达标治疗的发布让未来LN的预后可期的预后可期第三部分第三部分:LN诱导治疗的思考诱导治疗的思考达标治疗的发布让未来LN的预后可期第三部分:LN诱导治疗的52郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心 思考一思考一:免疫抑制剂的未来与免疫抑制剂的未来与LNLN免疫抑制剂的发展丰富了 LN 诱导治疗让狼疮性肾炎诱导治疗有了更多的选择？思考一:免疫抑制剂的未来与LN免疫抑制剂53郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心 多靶点多靶点MMF欧洲欧洲方案方案NIH思考二思考二:循证依据的未来与循证依据的未来与LNLN？多靶点MMF欧洲NIH思考二:循证依据的未来与LN？54郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心思考三思考三:治治疗变迁将迁将进一步改善一步改善LN预后？后？491 例LN患者随访时间：2003-2010年47(10.3%)患者到达死亡终点5,10,15 和20 年生存率分别为88%,77%,53%和和 45%.Lupus.2012,21,10491056.思考三:治疗变迁将进一步改善LN预后？491 例LN患者L55郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心T2T/SLE 初现端倪Ann Rheum Dis 2014;00:110T2T/SLE 初现端倪Ann Rheum Dis 201456郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心T2T/SLE“坚持四项基本原则”1：尊重患者的自主权，由患者和医生共同抉择制订治疗方案2：治疗目的是提高长期生存、保护器官功能、提高生活质量3：认识到SLE多器官多样化损伤特征，多学科共同参与治疗4：定期监测病情和调整治疗方案，平衡病情控制与治疗毒性Ann Rheum Dis 2014;00:110T2T/SLE“坚持四项基本原则”1：尊重患者的自主权，由57郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心Ann Rheum Dis 2014;00:11011 recommendations in T2T/SLEAnn Rheum Dis 2014;00:11011 r58郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心建议:1.SLE的治疗目标应是完全缓解,如不能达到缓解，尽可能降低疾病活动2.预防复发(尤其是严重复发)在SLE是一个现实的目标,更是治疗的目的3.对于临床无症状患者，不推荐仅根据血清学活动而给予升级治疗4.防治器官损伤是一个主要的治疗目标5.解决负面因素影响健康相关的生活质量(HRQOL),如疲劳、疼痛和抑郁等6.强烈推荐早期发现与治疗系统性红斑狼疮患者肾损伤7.对于狼疮肾炎，推荐诱导治疗后至少给予3年的免疫抑制维持治疗8.狼疮维持治疗的目标是应用最低剂量激素控制疾病,如果可能,应完全撤掉9.抗磷脂抗体综合征(APS)的预防和治疗是系统性红斑狼疮的一个治疗目标10.着重考虑使用抗疟药物11.综合考虑相关的辅助治疗方法控制系统性红斑狼疮患者的合并症T2T/SLE 尊重“十一条目标推荐”-(中文)Ann Rheum Dis 2014;00:110建议:T2T/SLE 尊重“十一条目标推荐”-(中文)Ann59郑州大学肾脏病研究所郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心郑州大学第一附属医院肾脏病中心小小 结结 从最初的激素独奏独演从最初的激素独奏独演到后来的到后来的CTX演绎经典演绎经典再至再至MMF成功晋级一线成功晋级一线乃至多靶点的闪耀世间乃至多靶点的闪耀世间生物制剂将是未来焦点生物制剂将是未来焦点关于变迁关于变迁疾病认知在深入疾病认知在深入药物发展在继续药物发展在继续循证依据在增加循证依据在增加指南更新在加速指南更新在加速预后改善更可期预后改善更可期关于思考关于思考小 结 从最初的激素独奏独演关于变迁疾病认知在深入关于思60