特殊类型的类风湿关节炎诊治进展课件

特殊类型的类风湿特殊类型的类风湿关节炎诊治关节炎诊治进展进展特殊类型的类风湿关节炎诊治进展特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎一、未分化型关节炎 二二、RS3PE三三、反复型风湿症、反复型风湿症 四四、Felty综合征综合征五五、大颗粒淋巴细胞综合征、大颗粒淋巴细胞综合征 六六、健壮型类风湿关节炎、健壮型类风湿关节炎七、七、类风湿狼疮类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病八、成人斯蒂尔病特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎 未分化型关节炎（undifferentiated arthritis,UA）临床上常见，其确切含义未得到广泛认同，对于表现为持续性关节炎的患者，且不符合任何一种已知关节炎或弥漫性风湿病的诊断标准，可称之为未分化型关节炎。近年关于UA转归的报道越来越多:13%-54%13%-54%转归为RA，20%60%20%60%达到自然缓解。未分化型关节炎（undifferentiated arthr临床特点发病年龄与RA相似，女性多发。累及关节较少，关节肿胀数一般小于3个，伴有晨僵，非对称性。以单关节炎为常见首发症状。临床特点发病年龄与RA相似，女性多发。辅助检查 可有ESR、CRP的轻度升高，部分患者可以检测到RF及CCP抗体阳性。少部分患者可能携带HLA-DR4或HLA-B27基因。放射学检查：放射学检查：较RA表现为轻，X线多表现为软组织肿胀，部分行MR检查的患者可见骨髓水肿、关节间隙变窄和骨侵蚀。辅助检查韩国一份研究显示：对于既往诊断为UA的102名患者，使用2010 ACR/EULAR类风关分类标准后，有33名（32.4%）被新诊断为RA。在这些新诊断的患者里，全部患者为血清学反应阳性。提示血清学阳性和小指关节受累是提示血清学阳性和小指关节受累是RARA和其他关节炎和其他关节炎的一个显著区别。的一个显著区别。说明新诊断标准更有利于发现早期说明新诊断标准更有利于发现早期RARA患者。患者。Scand J Rheumatol.2012 May;41(3):192-5.Epub 2012 Mar 9韩国一份研究显示：对于既往诊断为UA的102名患者，使用20治疗鉴于UA有较高的自然缓解率和DMARDS的不良反应，目前对于UA患者是否早期使用DMARDS存在争议。一般认为，当患者有转归为RA的倾向时建议使用。*提示有可能转归为RA的危险因素：小指关节受累为主小指关节受累为主，RFRF、CCPCCP阳性阳性，携带携带HLA-DR4HLA-DR4基因基因，MRIMRI提示骨侵蚀和提示骨侵蚀和滑膜炎。滑膜炎。Autoimmun Rev.2012 Jun;11(8):589-92.Epub 2011 Oct 20治疗鉴于UA有较高的自然缓解率和DMARDS的不良反应，目前特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎一、未分化型关节炎 二二、RS3PE三三、反复型风湿症、反复型风湿症 四四、Felty综合征综合征五五、大颗粒淋巴细胞综合征、大颗粒淋巴细胞综合征 六六、健壮型类风湿关节炎、健壮型类风湿关节炎七、七、类风湿狼疮类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病八、成人斯蒂尔病特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎 RS3PE（Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征）McCarty等1985年描述,特殊类型的老年RA。RS3PERS3PE分原发性和继发性：分原发性和继发性：原发：原发：无明显病因,症状轻,疗效好,不复发,预后佳。继发继发:明确病因(风湿病,血液系统疾病,肿瘤等),较重,疗效差，预后不良。近年有研究发现，伴有肿瘤的RS3PE血清中基质金属蛋白质酶3（MMP-3）比不伴肿瘤的RS3PE显著升高。*Mod Rheumatol.2011 Nov 17RS3PE（Remitting seronegative s临床特征老年男(55岁,平均69岁),5-11月发病多,高峰10月,主要见于农村人,与HLA-B7、A2高度相关。特征性表现：特征性表现：突发手背凹陷性水肿、腕关节滑囊炎和手指屈肌腱鞘炎。基本病理基本病理:滑膜炎(屈或伸肌腱鞘滑膜炎)临床特征老年男(55岁,平均69岁),5-11月发病多,高实验室检查轻度贫血(正细胞正色素),血沉高和低蛋白血症等非特异性炎症表现。RFRF和和ANAANA大多数大多数阴性阴性。放射学检查放射学检查：多数无侵蚀性改变，部分合并OA改变。实验室检查轻度贫血(正细胞正色素),血沉高和低蛋白血症等非诊断标准没有公认的，没有公认的，McCaryMcCary等多数学者共识：等多数学者共识：1、骤然起病2、发病年龄50岁3、对称性多关节炎伴指端可凹陷性水肿4、多于6-18个月内缓解，无关节损害5、RF、ANA阴性6、糖皮质激素治疗效果良好7、病情缓解后不再复发诊断标准没有公认的，McCary等多数学者共识：RS3PE,老年发病RA与年轻发病RA对比RS3PELORAYORA发病年龄发病年龄(yr)6060FFMFM突发突发(%)1002714小关节受累小关节受累(%)存在存在2446肩受累肩受累(%)普遍普遍235典型手畸形典型手畸形(%)无无2962皮下结节皮下结节(%)无无913全身表现全身表现多见多见多见多见少见少见PMR样症状样症状(%)多见多见70凹陷性水肿凹陷性水肿(%)100少见少见无无贫血贫血常见常见常常见见少见少见RF(%)阴性阴性2965放射线糜烂放射线糜烂无无有有有有DRB1无无有有有有对激素反应对激素反应极好极好好好中等中等预后预后极好极好好好中等中等Semin Arthritis Rheum,2010,40:89-94RS3PE,老年发病RA与年轻发病RA对比 RS3PE综合征与风湿性多肌痛的鉴别发病年龄发病年龄血沉高血沉高激素疗效激素疗效合并肿瘤率合并肿瘤率 性别性别 男多男多(79%)女多女多(59%)吸烟史吸烟史 39%15%手关节受累手关节受累 多多 少少滑膜炎滑膜炎 较重较重 较轻较轻凹陷性水肿凹陷性水肿 有有 无无髋髋 痛痛(大关节大关节)39%74%Kimura M.J Rheumatol,2012,39(1):148-53.Kimura M.J Rheumatol,2012,39(1):148-53.风湿性多肌痛风湿性多肌痛RS3PERS3PE综合征综合征相似相似RS3PE综合征与风湿性多肌痛的鉴别发病年龄Kimura M治疗对症处理:有人用秋水仙碱,部分24h内好转,多数2周内好转小剂量激素、NSAID和慢作用药有效激素(10mg/d)较好,NSAID略差抗疟药及小剂量激素合用选副作用小的慢作用药如MTX或SSZ,不长期用治疗对症处理:有人用秋水仙碱,部分24h内好转,多数2周内好预后良好良好：多数一旦缓解,停药仍可持续缓解,不留功能损害少数出现其他问题可有手或腕轻微屈曲挛缩(不影响功能)极少数愈后1.5-12年关节炎复发,经NSAID及小量激素控制良好 约7发展为T细胞淋巴瘤,不到5发展为MDS(对激素疗效差),有些可发展为SPA或典型RA或SS等预后良好：多数一旦缓解,停药仍可持续缓解,不留功能损害特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎一、未分化型关节炎 二二、RS3PE三三、反复型风湿症、反复型风湿症 四四、Felty综合征综合征五五、大颗粒淋巴细胞综合征、大颗粒淋巴细胞综合征 六六、健壮型类风湿关节炎、健壮型类风湿关节炎七、七、类风湿狼疮类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病八、成人斯蒂尔病特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎 反复型风湿症（palindromic rheumatism）别名：回纹型风湿回纹型风湿病病、回纹型风湿症回纹型风湿症 复发性风湿综合征复发性风湿综合征1941年,Hench等首次描述34例：复发急性关节炎、关节周围炎或关节旁炎,持续几小时、甚至几天；发作后不遗留功能障碍。反复型风湿症（palindromic rheumatism）发病机制发病机制不清楚。推测可能与免疫复合物沉积有关。韩国:易感基因 DRB1*0803 Ann Rheum Dis.2006 November;65(11):15391540发病机制不清楚。推测可能与免疫复合物沉积有关。临床特征临床特征30-60岁多见关节红肿热痛，晨僵少见，间歇性发作，起病突然，疼痛程度不一，可以突然缓解。受累最常见关节：掌指关节掌指关节、近端指间关节近端指间关节(91%),腕(78%),肩(65%)和膝(64%)。1/3伴有关节周围组织受累。临床特征30-60岁多见辅助检查ANA通常为阴性，可有一过性ESR、CPR升高。部分患者出现RF和（或）CCP阳性时，转归为RA的几率增大。*X线：发作期软组织肿胀。J Rheumatol 2006;33:12401242辅助检查ANA通常为阴性，可有一过性ESR、CPR升高。复发性风湿症诊断标准(Pierre-AndreGuerne)6 6个月短时突发的复发性关节炎个月短时突发的复发性关节炎(常单关节常单关节)或关节附近或关节附近软组织炎病史软组织炎病史医生至少亲自观察到医生至少亲自观察到1 1次发作次发作不同发作过程至少有不同发作过程至少有3 3个部位累及个部位累及X X线片无关节面侵蚀线片无关节面侵蚀排除其它类型关节炎包括晶体性关节炎、反应性关节排除其它类型关节炎包括晶体性关节炎、反应性关节炎及嗜酸性滑膜炎等炎及嗜酸性滑膜炎等AmJMed,1992,93:451-460AmJMed,1992,93:451-460 复发性风湿症诊断标准(Pierre-Andre Guerne治疗发作时发作时可服NSAID和小量激素,但很少能长期缓解用小剂量秋水仙碱疗效较好关节炎持续较久者用二线药关节炎持续较久者用二线药HCQ(15%80%有效)或金制剂(2/3有效)较好 SSZ对半数有效LEF和MTX联合有效青霉胺有效性有争论治疗发作时预后发作后临床缓解（15%15%）反复发作，但无持续性关节受累（48%48%）进展为慢性关节炎（33%33%，多数演变为，多数演变为RARA）预后发作后临床缓解（15%）301医院：63例反复型风湿症患者1.5-3年的随诊结果主要表现为复发性急性关节炎和(或)关节周围软组织炎症，全身大多数关节可累及。4646有发作诱因（受凉7272；劳累2121；饮酒2121）6767患者发作频率逐年增加。非甾体类抗炎药和改变病情的抗风湿药对本症有不同程度的疗效。青霉胺青霉胺和磷酸氯喹磷酸氯喹对本症有效。5 5患者的症状完全消失，9090长期反复发作,还有5 5进展为RA。中华风湿病学杂志 2007 年11卷07期 301医院：63例反复型风湿症患者1.5-3年的随诊结果主要特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎一、未分化型关节炎 二二、RS3PE三三、反复型风湿症、反复型风湿症 四四、Felty综合征综合征五五、大颗粒淋巴细胞综合征、大颗粒淋巴细胞综合征 六六、健壮型类风湿关节炎、健壮型类风湿关节炎七、七、类风湿狼疮类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病八、成人斯蒂尔病特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎 Felty综合征（feltysyndrome）1924年Felty最先描述5例类风湿类风湿关节炎关节炎伴脾大脾大及白细胞减少白细胞减少者（三联征）,称之为Felty综合征。在RA患者中的发病率约1-3%。往往发生在RA病程较长的重症患者(严重关节破坏和关节外表现),有人称“super RAsuper RA”。Felty综合征（felty syndrome）1924年F发病机制未明。与与DR4DR4高度相关高度相关,78%DR4*0401,78%DR4*0401抗原抗原(+)(+)脾功能亢进、G-CSF自身抗体、细胞免疫、体液免疫等因素单独或联合作用引起骨髓抑制。发病机制未明。临床特征多伴因组织炎细胞浸润和血管炎而导致的症状和体征多伴因组织炎细胞浸润和血管炎而导致的症状和体征严重关节破坏但仅有轻度或无滑膜炎。严重关节外表现:脾大脾大(并非诊断所必须,因普通RA无粒细胞减少者亦可),肝大肝大(结节性增生),贫血贫血,血小板血小板减少,难以解释的粒细胞减少粒细胞减少,反复感染。临床特征多伴因组织炎细胞浸润和血管炎而导致的症状和体征Felty综合征的关节外表现发生率 RA结节结节 76%体重减轻体重减轻 68%继发继发SS 56%淋巴结肿大淋巴结肿大 34%胸膜炎胸膜炎 19%下肢溃疡下肢溃疡 12 25%皮肤色素沉着皮肤色素沉着 17%神经病变神经病变 17%巩膜炎巩膜炎 8%Felty综合征的关节外表现发生率 RA结节 实验室检查中性粒细胞减少中性粒细胞减少（最常见最重要特征最常见最重要特征）定义定义:绝对值2.0 109/L(当90%）都共同携带基因HLA-DR4，故有学者认为它们可能是同一种疾病*。Curr Opin Hematol.2011 Jul;18(4):254-9.Review大颗粒淋巴细胞综合征（Large granular lymp大颗粒淋巴细胞占外周血单核细胞的占外周血单核细胞的5-10%5-10%直径直径12-2012-20m,m,淡蓝色胞浆淡蓝色胞浆,偏偏心核仁心核仁,胞浆中含嗜天青颗粒胞浆中含嗜天青颗粒组化染色：磷酸酶组化染色：磷酸酶(+),(+),髓过氧髓过氧化物酶化物酶(-),(-),提示为淋巴来源提示为淋巴来源大颗粒淋巴细胞占外周血单核细胞的5-10%LGL综合征和Felty综合征特点的比较 特特 点点LGL综合征综合征Felty综合征综合征 大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞+粒细胞减少时间粒细胞减少时间(年年)0-310-15 关节破坏关节破坏少见少见常见常见 关节外表现关节外表现少见少见常见常见 脾肿大脾肿大常见常见常见常见 反复感染反复感染常见常见常见常见 演变为白血病演变为白血病3%-14%少见少见 自发性缓解自发性缓解0%-14%0%-22%白细胞总数白细胞总数正常或升高正常或升高减低减低 淋巴细胞增多淋巴细胞增多可见可见无无 CD4/CD8细胞比值细胞比值下降下降正常正常 CD3、CD16、CD57细胞细胞可见可见无无 TCR基因异常基因异常可见可见少见少见 类风湿因子阳性类风湿因子阳性+抗核抗体阳性抗核抗体阳性+中性粒细胞相关免疫球蛋白中性粒细胞相关免疫球蛋白+骨髓骨髓LGL浸润浸润正常或反应性改变正常或反应性改变 脾切除效果脾切除效果无效或恶化无效或恶化有效有效LGL综合征和Felty综合征特点的比较 特 治疗无特殊无特殊脾脏切除无效脾脏切除无效有有Felty综合征合并综合征合并LGL者用者用GCF治疗后粒细胞数反治疗后粒细胞数反而减少而减少治疗无特殊特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎一、未分化型关节炎 二二、RS3PE三三、反复型风湿症、反复型风湿症 四四、Felty综合征综合征五五、大颗粒淋巴细胞综合征、大颗粒淋巴细胞综合征 六六、健壮型类风湿关节炎、健壮型类风湿关节炎七、七、类风湿狼疮类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病八、成人斯蒂尔病特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎 健壮型类风湿关节炎（robusttypetheumatoidarthritis，RRA）RA中很少见的一种类型。迄今为止，对其认识来自于早期的少数个案报道。最早在1974年由荷兰学者de Haas等提出。健壮：患者体质健壮，可以从事日常体力劳动。多见于从事体力劳动多见于从事体力劳动精力充沛精力充沛男性男性。关节受累关节受累无痛或痛轻无痛或痛轻(体力工作和体力工作和/或对痛敏感性较差或对痛敏感性较差),很少关节畸形很少关节畸形大部分有肩胛带受累大部分有肩胛带受累皮下皮下类风湿类风湿结节较常见结节较常见健壮型类风湿关节炎（robust type theumato类风湿狼疮(Rhupus)约约1%1%的狼疮患者可合并的狼疮患者可合并RARAPanushPanush等等19881988年首次报道年首次报道侵蚀性多关节炎侵蚀性多关节炎(典型典型RA)+SLERA)+SLE面部红斑、口溃疡、脱发、面部红斑、口溃疡、脱发、肾损害及浆膜炎等肾损害及浆膜炎等血清血清:ANA:ANA、SSASSA、SmSm、ds-DNAds-DNA、RFRF及低补体血症及低补体血症DR4DR4及及DR3DR3的阳性率明显增高的阳性率明显增高符合符合RARA和和SLESLE双重诊断条件双重诊断条件(Arch Intern Med,1988,148(7):1633-6)类风湿狼疮(Rhupus)约1%的狼疮患者可合并RA(Arc特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎一、未分化型关节炎 二二、RS3PE三三、反复型风湿症、反复型风湿症 四四、Felty综合征综合征五五、大颗粒淋巴细胞综合征、大颗粒淋巴细胞综合征 六六、健壮型类风湿关节炎、健壮型类风湿关节炎七、七、类风湿狼疮类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病八、成人斯蒂尔病特殊类型的类风湿关节炎的种类一、未分化型关节炎 成人斯蒂尔病（adultonsetstillsdisease,AOSD）概述概述1897年英国医生Georger Still报道22例儿童RA为全身型。1924年后，以全身型起病的幼年RA被称为stills病。当时并用的名称：成人变应性亚败成人变应性亚败血症血症、超敏性亚败血症超敏性亚败血症、will-fanconiwill-fanconi综合征综合征或wisslerwissler综合征综合征。直到1987年国际上统一命名为成人斯蒂尔病。成人斯蒂尔病（adult onset stillsdise概述概述病因、病机：病因、病机：尚不清楚，一般认为与感染、遗传、免疫异常有关。发病率发病率：2-10/百万，女性多于男性，高发年龄：1635岁（70=39 97%咽痛咽痛 92%典型皮疹典型皮疹 88%肌痛肌痛 84%淋巴结大淋巴结大 63%脾大脾大 52%肝大肝大 42%心包炎心包炎 30%临床表现特点 关节痛 10典型皮疹典型皮疹典型皮疹皮肤活检皮肤活检血管周围单核细胞浸润血管周围单核细胞浸润在持续出现的斑丘疹中可见在持续出现的斑丘疹中可见坏死的角质细胞和中性粒细胞浸润坏死的角质细胞和中性粒细胞浸润Lee J.Y.et al.,2006皮肤活检血管周围单核细胞浸润Lee J.Y.et al.,实验室检查特点 血沉增快血沉增快 99%白细胞白细胞=10*109/L 92%=15*109/L 81%中性粒中性粒=80%88%肝酶升高肝酶升高 73%白蛋白白蛋白=400*109/L 62%ANA(-)92%RF(-)93%实验室检查特点 血沉增快 血清铁蛋白血清铁蛋白显著升高(1000 ng/ml),CRP显著升高。糖基化铁蛋白糖基化铁蛋白 20%（正常值 50-80%）更为特异IL-18IL-18在不久的将来可用于AOSD诊断和监测血清铁蛋白显著升高(1000 ng/ml),CRP显著升血红素氧合酶（血红素氧合酶（HOHO）对对AOSDAOSD有诊断意义有诊断意义是HO的一种可诱导类型（分子量32000）的热休克蛋白表达于巨噬细胞和内皮细胞有研究证实活动期AOSD患者的HO值显著高于其他疾病（肝病、风湿性疾病等）血清血清HO-1HO-1可能可以作为诊断标记或疾病活动及严重性的指标 arthritis res ther,2005,7血红素氧合酶（HO）对AOSD有诊断意义诊断标准一诊断标准一必备条件：必备条件：发热发热3939 关节痛或关节炎关节痛或关节炎 类风湿因子类风湿因子11：8080 抗核抗体抗核抗体18080 糖基化铁蛋白糖基化铁蛋白20101010109 9/L/L符合符合4 4条主要条件或者条主要条件或者3 3条主要条件条主要条件2 2条次要条件可诊断条次要条件可诊断Fautrel et al.,2002诊断标准三主要条件Fautrel et al.,2002诊断要点诊断要点如出现下列表现及阳性实验室结果，应疑及本病：发热是本病最突出的症状。发热是本病最突出的症状。出现也最早，典型的热型呈弛张热弛张热，一般每日1次。皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性呈一过性。通常有关节痛和(或)关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。外周血白细胞显著增高外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血堵养阴性。血清学检查：多数患者RFRF和和ANAANA均阴性。均阴性。多种抗生素治疗无效抗生素治疗无效，而糖皮质激素治疗有效。2010，中华医学会风湿病学分会，成人斯蒂尔病诊断及治疗指南诊断要点如出现下列表现及阳性实验室结果，应疑及本病：鉴别诊断鉴别诊断感染感染恶性实体肿瘤恶性实体肿瘤其他结缔组织病其他结缔组织病血液系统肿瘤血液系统肿瘤噬血细胞综合症噬血细胞综合症鉴别诊断感染治疗治疗NSAIDsNSAIDs糖皮质激素糖皮质激素DMARDsDMARDs（最常用（最常用MTXMTX）IVIGIVIG生物制剂生物制剂 (anti-IL-1,anti TNF-)(anti-IL-1,anti TNF-)实验性治疗实验性治疗 (anti-IL-6)(anti-IL-6)治疗NSAIDsAOSD的临床表现有明显的异质性且预后差异也较大。国内有学者建议关注临床表型和治疗的个体化。一般把AOSD分为3种临床表型或类型：自限型或单发型：自限型或单发型：主要表现为发热、皮疹、浆膜炎和肝脾及淋巴结的肿大等系统表现，症状一般1年内缓解；间断发作或多次发作型：间断发作或多次发作型：表现为系统症状的多次发作，关节炎的症状较少；慢性关节炎型：慢性关节炎型：表现为慢性、严重的关节炎，关节炎常为致残性的。杨程德,成人斯蒂尔病：关注不同的临床表型和治疗中华风湿病学杂志 2010年10期AOSD的临床表现有明显的异质性且预后差异也较大。国内有学者谢谢！谢谢！