循证医学与心衰治疗课件

循循证医学与心衰治医学与心衰治疗决策的演决策的演变回回顾与展望与展望循证医学与心衰治疗决策的演变 充血性心衰（充血性心衰（CHF）增加的原因）增加的原因 -人口老人口老龄化化 -AMI的存活率增加的存活率增加 -心衰患者寿命的延心衰患者寿命的延长循证医学与心衰治疗课件50年来年来CHF的变迁的变迁 50年代年代 2000年年 病因病因 高血高血压 缺血性心缺血性心脏病病 瓣膜病瓣膜病 增加增加 机制机制 心心脏负荷荷过重重 神神经体液的激活体液的激活 基因表达异常基因表达异常 50年来CHF的变迁 50年来年来CHF的变迁的变迁CHF机制机制认识的更新：的更新：50年代年代 60、70年代年代 心肌心肌损伤 心功能心功能 代代偿 慢性加重慢性加重 交感交感兴奋50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：50年来年来CHF的变迁的变迁CHF机制机制认识的更新：的更新：-2000年年 心肌心肌损伤 心功能心功能 急性期急性期 慢性期慢性期 （代（代偿）（心（心脏重塑）重塑）刺激刺激SNS RAS ANP 炎症活性炎症活性 细胞因子分泌胞因子分泌 50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：50年来年来CHF的变迁的变迁 50年代初年代初60年代后期年代后期 强心心剂与利尿与利尿剂 60年代后期年代后期 70年代末年代末 血管血管扩张剂 -发现心衰心衰 伴伴NE 、交感活性、交感活性、RAS过度激活度激活 80年代后期年代后期90年代年代 ACEI、-阻滞阻滞剂 90年代以后年代以后 ARB 醛固固酮拮抗拮抗剂？CHF药物治物治疗策略的改策略的改变50年来CHF的变迁 50年代初60年代后期 *心力衰竭心力衰竭 一般一般药物治物治疗 利尿利尿剂：改善症状；但不改善左心功能和：改善症状；但不改善左心功能和死亡率死亡率强心心药：降低：降低总住院率，提高生活住院率，提高生活质量；量；但不降低死亡率但不降低死亡率 ACEI：改改善善症症状状，减减少少住住院院率率，提提高高生生活活质量和生存率量和生存率尚无尚无证据降低其心性猝死的危据降低其心性猝死的危险性性硝酸硝酸酯类与利尿与利尿剂合用：适于合用：适于对ACEI不能不能耐受者耐受者 心力衰竭 一般药物治疗*心力衰竭的利尿剂治疗心力衰竭的利尿剂治疗*利尿利尿剂与与ACE抑制抑制剂联合使用比合使用比单一用一用药有效有效*刺激随机内分泌活性，可能促使心力衰竭刺激随机内分泌活性，可能促使心力衰竭进展展*对死亡率的作用尚不清楚死亡率的作用尚不清楚心力衰竭的利尿剂治疗利尿剂与ACE抑制剂联合使用比单一用药有*强心甙研究组试验（强心甙研究组试验（DIG)*老老药终于有了随机分于有了随机分组试验的研究的研究报告告*对死亡率呈中型作用死亡率呈中型作用*降低住院治降低住院治疗率和心力衰竭率和心力衰竭恶化化发生率生率*对收收缩功能正常的患者使用安全功能正常的患者使用安全*毒性低毒性低*不增加室性心律失常不增加室性心律失常地高辛在心力衰竭中的应用强心甙研究组试验（DIG)老药终于有了随机分组试验的研究报告*心力衰竭的治疗新心力衰竭的治疗新策略策略 阻断心肌阻断心肌细胞的异常生胞的异常生长和重建和重建阻断阻断肾上腺素能神上腺素能神经系系统 阻断神阻断神经激素的激素的过度激活度激活心力衰竭的治疗新策略 去去 甲甲 肾上腺素上腺素血管血管紧张素素-II 心肌肥厚心肌肥厚,凋亡凋亡,及缺血及缺血心律失常心律失常,重构重构,及及纤维化化 血血 管管 紧 张 素素 系系 统 和和 交交 感感 神神 经 系系 统 对 心心 脏 的的 影影 响响 去 甲 肾上腺素血管紧张素-II 心肌肥厚,凋亡,及缺血心Biological actions of angiotensin IICHFRenin secretionAngiotensin ISodiumretentionDirect vasoconstrictionAldosteronesynthesisACEAngiotensin II+Biological actions of angioten*ACEI的研究和发展的研究和发展-心血管疾病治疗领域的一个传奇故事心血管疾病治疗领域的一个传奇故事心血管疾病治疗领域的一个传奇故事心血管疾病治疗领域的一个传奇故事*80年代早期年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰竭（扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗）的治疗*80年代末与年代末与90年代初年代初,证实证实ACEI改善左室重构，提高左室功能改善左室重构，提高左室功能不全患者的生存率不全患者的生存率*90年代年代,进一步证实梗死后早期应用进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归有效改善临床转归*晚近的研究表明晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益危因素的患者有益Khalil ME.JACC 2001;37(7):1757-64ACEI的研究和发展-心血管疾病治疗领域的一个传奇故事 ACEIACEI改善改善改善改善CHFCHF症状症状症状症状/体征体征体征体征试验名称试验名称药物药物例数例数时间时间卡托普利（开博通）多中心研究卡托普利（开博通）多中心研究开博通开博通/安慰剂安慰剂92 12周周卡托普利卡托普利-地高辛多中心研究地高辛多中心研究开博通开博通/地高辛地高辛164 6月月福辛普利（蒙诺）多中心研究福辛普利（蒙诺）多中心研究蒙诺蒙诺/安慰剂安慰剂241 6月月福辛普利疗效福辛普利疗效/安全性研究（安全性研究（FEST）蒙诺蒙诺/安慰剂安慰剂308 12周周福辛普利福辛普利/依那普利多中心研究依那普利多中心研究蒙诺蒙诺/依那普利依那普利254 12月月*循证历程循证历程,步步坚实步步坚实 ACEI改善CHF症状/体征循证历程,步步坚实 ACEIACEI改善改善改善改善CHFCHF生存率生存率生存率生存率试验名称试验名称药物药物例数例数时间时间北欧依那普利生存协作研究北欧依那普利生存协作研究依那普利依那普利/安慰剂安慰剂253 平平均均188天天（CONSENSUS-I）左室功能异常研究治疗试验左室功能异常研究治疗试验依那普利依那普利/安慰剂安慰剂256 41月月（SOLVD-T）血管扩张剂心力衰竭试验血管扩张剂心力衰竭试验依那普利依那普利/氢氯噻嗪氢氯噻嗪/804 5年年（V-HeFT II）硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯急性梗死雷米普利疗效研究急性梗死雷米普利疗效研究雷米普利安慰剂雷米普利安慰剂2006 15月月（AIRE）*循证历程循证历程,步步坚实步步坚实 ACEI改善CHF生存率循证历程,步步坚实 ACEIACEI治疗无症状的左室功能异常治疗无症状的左室功能异常治疗无症状的左室功能异常治疗无症状的左室功能异常试验名称试验名称药物药物例数例数时间时间生存与心室扩大试验生存与心室扩大试验开博通开博通/安慰剂安慰剂2231 3.5年年（SAVE）左室功能异常研究预防试验左室功能异常研究预防试验依那普利依那普利/安慰剂安慰剂4228 37月月（SOLVD-P）群多普利心脏评价群多普利心脏评价群多普利群多普利/安慰剂安慰剂1749 24-50月月（TRACE）*循证历程循证历程,步步坚实步步坚实 ACEI治疗无症状的左室功能异常循证历程,步步坚实ACEIACEIACEIACEI治疗无左室功能不全的高危心血管病患者治疗无左室功能不全的高危心血管病患者治疗无左室功能不全的高危心血管病患者治疗无左室功能不全的高危心血管病患者试验名称试验名称 药物药物 例数例数 时间时间开博通预防研究开博通预防研究开博通开博通/传统治疗传统治疗 10800 610800 6年年(CAPPP)(CAPPP)心脏预后预防评估研究心脏预后预防评估研究 雷米普利雷米普利/安慰剂安慰剂 92979297 5 5年年(HOPE)(HOPE)福辛普利氨氯地平心福辛普利氨氯地平心蒙诺蒙诺/氨氯地平氨氯地平 380380 2.5-3.5 2.5-3.5年年血管事件研究血管事件研究(FACET)(FACET)*循证历程循证历程,步步坚实步步坚实ACEI治疗无左室功能不全的高危心血管病患者循证历程,步步CAPPP10800HOPE9217FACET380SAVE2231SOLVD-P4228TRACE1749FEST308CONSENSUS-1253SOLVD-T2569AIRE2006改善改善CHF症状症状CHF生存率生存率无症状的无症状的LVD无无LVD的高的高危危CVDACEI 在心在心衰中的大型衰中的大型临床研究临床研究CAPPPHOPEFACETSAVESOLVD-PTRACE*GISSI-3:降低急性心梗患者的死亡率降低急性心梗患者的死亡率100989694920 7 14 21 28 35 42累积生存率（%）心梗后时间(天)对照赖诺普利P=0.03 Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvinenza nellInfarto Miocardico.Lancet 1994;343:1115-22*入选患者：2424小时内收治CCU的心肌梗死患者*治疗药物：分别接受赖诺普利、硝酸酯类制剂(经皮GTN)、赖诺普利联合硝酸酯类制剂以及不使用试验用药GISSI-3:降低急性心梗患者的死亡率1000 *荟萃分析荟萃分析:早期用药的益处早期用药的益处:1000人中人中可多挽救可多挽救5人的生命人的生命.1.08.06.04.02.000 5 10 15 20 2530死亡概率死亡概率ACE-I对照对照对照照:3740/49269(7.59%)ACEI:3501/49214(7.11%)生存率提高生存率提高0.48%P=0.004天天汇总汇总4 4项研究项研究,98,496,98,496例心梗患者例心梗患者,在发病在发病0-360-36小时内用药小时内用药(CONSENSUS-II,GISSI-3,ISIS-4,CCS-1)(CONSENSUS-II,GISSI-3,ISIS-4,CCS-1)Circulation 1998;97:2202-12荟萃分析:早期用药的益处:1000人中可多挽救5人的生*ACEI与心肌梗塞总结与心肌梗塞总结*心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存率*ACEI给药越晚则益处越少*无论是否有明显的心衰症状，左室功能不全的患者从ACEI中获得的益处最多ACEI与心肌梗塞总结心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存*ACEI临床益处的机制临床益处的机制(总结总结)*抑制抑制RAS*预防内皮细胞功能不全预防内皮细胞功能不全*延缓动脉粥样硬化延缓动脉粥样硬化*改善血流动力学改善血流动力学*减缓左室重构减缓左室重构*降低内皮素水平降低内皮素水平*减少心梗后猝死的发生减少心梗后猝死的发生*阻断心梗后心肌再灌注引起的室颤阻断心梗后心肌再灌注引起的室颤*缩小心梗面积缩小心梗面积ACEI临床益处的机制(总结)抑制RASACE抑制剂治疗心力衰竭药物的抑制剂治疗心力衰竭药物的理论基础理论基础 减减轻神神经体液的体液的过度激活度激活 改善血流改善血流动力学力学 降低血降低血压（后（后负荷）荷）降低肺毛降低肺毛细血管楔嵌血管楔嵌压（前（前负荷）荷）减减轻或防止左心室或防止左心室扩大（重塑）大（重塑）ACE抑制剂治疗心力衰竭药物的 减轻神经体液的过度激活*临床试验结果临床试验结果 39个个应用用ACE试验8308例心力衰竭，例心力衰竭，1361例死亡例死亡LVEF45%死亡危死亡危险性下降性下降24%（95%可信限可信限13%33%）亚组分析：延分析：延缓心室重塑、防止心室心室重塑、防止心室扩大大ACE是心力衰竭治是心力衰竭治疗的基石的基石和首和首选药临床试验结果 39个应用ACE试验 ACEI IN CHF WHO?WHEN?HOW MUCH?HOW LONG?ACEI IN CHF Captopril-Digoxin 300 -Captopril 150mg/d 运运动耐量耐量 Multicenter 急急诊住院次数住院次数 SOLVD 2569 -enalapril 20-40mg/d 总死亡死亡26%V-HFT 804 -enalapril 20mg/d 总死亡死亡28%CONSENSUS 253 enalapril 40 mg/d 总死亡死亡27%AIRE 2006 -ramipril 5-10mg/d 总死亡死亡27%ACEI Trials in CHF Captopril-Digoxin 300 所有左心功能不全者（无所有左心功能不全者（无论是否有症状），均是否有症状），均应使用使用ACE抑制抑制剂；伴水；伴水肿者可合用利尿者可合用利尿剂 应用原用原则为：以小：以小剂量开始，争取达到循量开始，争取达到循证医学的靶医学的靶剂量量(卡托普利卡托普利 150300mg/天，依那普利天，依那普利 2040mg/天天)后后长期服用，切勿期服用，切勿轻易撤易撤药 注意首注意首剂低血低血压，密切，密切观察察肾功和血功和血钾 禁用或慎用于：禁用或慎用于：SBP80mmHg；血肌；血肌酐3mg/dl；双双肾动脉狭窄；血脉狭窄；血钾5.5mmol/L美国美国19991999年慢性心衰治疗指南年慢性心衰治疗指南 所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用ACE抑制ACE抑制剂在心力衰竭的应用抑制剂在心力衰竭的应用全部慢性收全部慢性收缩性心力衰竭患者（性心力衰竭患者（EF45%）必需必需应用用ACE 抑制抑制剂，包括无症状性心力衰竭。包括无症状性心力衰竭。ACE抑制剂在心力衰竭的应用全部慢性收缩性心力衰竭患者（EFACE抑制剂在心力衰竭的应用抑制剂在心力衰竭的应用必需告知病人必需告知病人 疗效在数周或数月后出效在数周或数月后出现，即使症状未，即使症状未见改善，仍可降低疾病改善，仍可降低疾病进展的危展的危险性；性；副作用可能早期就副作用可能早期就发生，但不妨碍生，但不妨碍长期期应用。用。ACE抑制剂在心力衰竭的应用必需告知病人ACE抑制剂在心力衰竭的应用抑制剂在心力衰竭的应用应用期限用期限只要能耐受，只要能耐受，ACE抑制抑制剂需需终生服用。生服用。ACE抑制剂在心力衰竭的应用应用期限ACE抑制剂在心力衰竭的应用抑制剂在心力衰竭的应用合用合用药物物 利尿利尿剂-受体阻滞受体阻滞剂 地高辛地高辛 阿司匹林？阿司匹林？ACE抑制剂在心力衰竭的应用合用药物ACE抑制剂在心力衰竭的应用抑制剂在心力衰竭的应用禁忌或慎用禁忌或慎用绝对禁忌：禁忌：曾有血管神曾有血管神经性水性水肿、无尿性、无尿性肾衰衰 双双侧肾动脉重度狭窄脉重度狭窄 妊娠妊娠妇女女慎用情况：慎用情况：双双侧肾动脉脉轻中度狭窄中度狭窄 血肌血肌酐水平水平显著升高（著升高（3md/dl）高血高血钾症（症（5.5mmol/L）低血低血压（SBP90mmHg）ACE抑制剂在心力衰竭的应用禁忌或慎用ACE抑制剂在心力衰竭的应用抑制剂在心力衰竭的应用剂量量问题必需从极小必需从极小剂量开始量开始如能耐受如能耐受则每每3-7天天剂量加倍量加倍滴定滴定剂量的量的过程需个体化程需个体化只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量。只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量。一旦达到最大耐受量后，即可一旦达到最大耐受量后，即可长期期维持持应用。用。ACE抑制剂在心力衰竭的应用剂量问题ACE抑制剂在心力衰竭的应用抑制剂在心力衰竭的应用 注意事注意事项 防止低血防止低血压和和晕厥厥 监测肾功能功能 监测血血钾，防止高血，防止高血钾 血管性水血管性水肿 干咳（可耐受，不可耐受）干咳（可耐受，不可耐受）ACE抑制剂在心力衰竭的应用 注意事项*V-HeFT II study：去去 甲甲 肾 上上 腺腺 素素 水水 平平 与与 死死 亡亡 率率 的的 关关 系系V-HeFT II study:Relationship between plasma norepinephrine and mortalityCumulative mortality(%)Cumulative mortality(%)0 01818303042426060MonthsMonths10010080806060404020200 06 612122424363648485454PNE 900 pg/mlPNE 900 pg/mlPNE 600900 pg/mlPNE 600900 pg/mlPNE 600 pg/mlPNE 600 pg/mlTwo yearTwo yearp p0.00010.0001OverallOverallp p0.0001 2.5 mg/dL BP 100 mm Hg Prior intolerance of an ARB or ACE-I Nonconsentmedian duration:24.7 monthsevent-drivenPrimary Endpoint:All-Cause MoCap 6.25 mgVal 20 mgCap 12.5 mgVal 20 mgCap 25 mgVal 40 mgCap 50 mg(tid)Val 80 mg(bid)COMBINATIONCap 6.25 mgCap 12.5 mgCap 25 mgCap 50 mg(tid)CAPTOPRIL(tid)Val 20 mgVal 40 mgVal 80 mgVal 160 mg(bid)VALSARTAN(bid)Step IGOAL by 3 monthsStep IVStep IIIStep II*Study Drug Dose TitrationAm Heart J.2000;140:727734.Cap 6.25 mgCap 12.5 mgCap 25 mCaptopril00.050.10.150.20.250.3061218243036Probability of Event*Mortality by TreatmentPfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349Valsartan 490944644272400726481437357MonthsValsartan vs.Captopril:HR=1.00;P=0.982Valsartan+Captopril vs.Captopril:HR=0.98;P=0.726Captopril 490944284241401826351432364Valsartan+Cap 488544144265399426481435382ValsartanValsartan+CaptoprilCaptopril00.050.10.150.20.250.*All-Cause Mortality:Non-Inferiority Analyses0.811.2Hazard Ratio(97.5%CI)1.13P-value(noninferiority)0.002Per ProtocolPatient Population(n=14,285)0.004Intention-to-TreatPatient Population(n=14,703)NoninferiorityVal Superior to CapCap Superior to ValNoninferiority not DemonstratedNon inferiority marginFavors ValsartanFavors CaptoprilAll-Cause Mortality:Non-Inf*Mortality in SAVE,TRACE,AIRE,and VALIANTHazard Ratio for MortalityFavorsActive DrugFavorsPlaceboPfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;3490.512CombinedTRACESAVEAIREVALIANT(imputed placebo)Valsartan preserves 99.6%of mortality benefit of captopril.Mortality in SAVE,TRACE,AIRCaptopril00.10.20.30.4061218243036MonthsProbability of Event*Study DrugDiscontinuationOverallDue to Adverse Events*P 0.05 vs CaptoprilValsartan+Captopril*Valsartan*Captopril00.10.20.30.406121824*ValsartanValsartan+CaptoprilCaptoprilHypo-RenalHyper-CoughSkinTasteAngio-tensionCauseskalemiaRashDisturbance edema*Adverse Experience Leading to Study Drug Discontinuation*P 0.05 Valsartan vs.CaptoprilP 40%ACE inhibitor treated/not treatedPrimary outcome for Overall Programme:All-cause deathPrimary outcome for each trial:CV death or CHF hospitalisationCHARM AddedCHARMPreservedCHA*CHARM-Alternative:Primary outcome CV death or CHF hospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartan%HR 0.77(95%CI 0.67-0.89),p=0.0004Adjusted HR 0.70,p0.0001Number at riskCandesartan 1013929831434122Placebo 10158877984271263.5406(40.0%)334(33.0%)CHARM-Alternative:Primary out*CHARM-Added:Primary outcomeCV death or CHF hospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartanNumber at riskCandesartan127611761063948457Placebo1272113610139064223.5HR 0.85 (95%CI 0.75-0.96),p=0.011Adjusted HR 0.85,p=0.010483(37.9%)538(42.3%)%CHARM-Added:Primary outcomeC*CHARM-Preserved:Primary outcome CV death or CHF hospitalisation0123yearsNumber at riskCandesartan 151414581377833182Placebo 1509144113598241953.50102030PlaceboCandesartan51525HR 0.89(95%CI 0.77-1.03),p=0.118Adjusted HR 0.86,p=0.051%366(24.3%)333(22.0%)CHARM-Preserved:Primary outco*CHARM-Overall All-cause death0123yearsNumber at riskCandesartan 3803356332712215761Placebo 37963464317021577433.50102030PlaceboCandesartan5152535%HR 0.91(95%CI 0.83-1.00),p=0.055Adjusted HR 0.90,p=0.032945(24.9%)886(23.3%)CHARM-Overall All-cause death*CHARM-Overall CV death and non-CV death0123years51015202530%0CV deathNon-CV deathPlaceboCandesartanPlaceboCandesartanHR 0.88(95%CI 0.79-0.97),p=0.012Adjusted HR 0.87,p=0.006p=0.453.5Number at riskCandesartan 3803356332712215761Placebo 3796346431702157743CHARM-Overall CV death and no*CHARM-OverallCV death or CHF hosp.0123years01020304050%PlaceboCandesartanHR 0.84(95%CI 0.77-0.91),p0.0001Adjusted HR 0.82,p0.00013.5Number at riskCandesartan 3803356332712215761Placebo 37963464317021577431310(34.5%)1150(30.2%)CHARM-OverallCV death or CHF*CHARM LVEF 40%(Alternative and Added)All-cause death 0.880.79-0.980.018CV death0.840.75-0.950.005HRCIp-valueCHARM LVEF 40%(Alternative*CHARM-Overall Development of new diabetes163(6)202(7)0.78 0.020(0.64-0.96)Number of cases(%)HRp-valueCandesartanPlacebo(CI)n=2715n=2721 CHARM-Overall Development of*EPHESUS研究研究*神神经体液和生存率作用研究体液和生存率作用研究*新型新型选择性性醛固固酮受体拮抗受体拮抗剂*Eplerenone(依普利依普利酮)*在在ACEI、ARB、受体阻滞受体阻滞剂、地高辛、利尿、地高辛、利尿剂基基础上加用依普利上加用依普利酮（每日（每日25-50mg）*入入选急性心梗伴左室功能不全的患者急性心梗伴左室功能不全的患者（EF40%）EPHESUS研究神经体液和生存率作用研究*EPHESUS研究研究结论*无无论是否是否应用用ACEI或或-受体阻滞受体阻滞剂，*依普利依普利酮均均显示了良好的治示了良好的治疗益益处总死亡率死亡率15（P=0.008）心性死亡或住院率心性死亡或住院率17%（P=0.002）EPHESUS研究结论 无论是否应用ACEI或-受体阻滞剂*其他新的其他新的进展展*细胞移植治胞移植治疗*自体自体细胞移植胞移植*再同步化治再同步化治疗*MIRACL研究研究*COMPANION研究研究其他新的进展细胞移植治疗目前临床应用目前临床应用ACEI 或或受体受体阻滞剂阻滞剂的不足之处：的不足之处：确确诊为CHF 的患者，的患者，不足一半不足一半的病人的病人使用了使用了ACEI 和和/或或-B 剂量不足量不足，只是，只是临床床试验中中靶靶剂量量的的 25-50%目前临床应用ACEI 或受体*当今医生面临的两大任当今医生面临的两大任务务 探索新知探索新知识注重将其注重将其转化化为临床床实践践 To discover new knowledge and transfer it to clinical practice and to the community 2002 美国心脏病学会主美国心脏病学会主席席 Robert Ronow 当今医生面临的两大任务 探索新知识 2002 美国心脏病*总结总结 促使促使临床医生尽最大可能遵循指南床医生尽最大可能遵循指南将将临床床试验的的证据付据付诸于于实践是减践是减少少CHF造成的巨大造成的巨大损失的最好的机失的最好的机会会总结