PPI抑酸治疗中的课件

PPIPPI：想说爱你不容易：想说爱你不容易 福建医科大学附属第一医院消化科陆 岽PPI：想说爱你不容易福建医科大学附属第一医院消化科1PPIPPI的时代的时代n n20世纪末是PPI的时代n n1988年奥美拉唑诞生n n相继问世兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑 n n全球最常用的处方药之一n n2010年，全美PPI销售额达139亿美元，高居药物销售额第三位PPI的时代20世纪末是PPI的时代2PPI发展史上市时间上市时间上市时间上市时间开发商开发商开发商开发商化学名化学名化学名化学名商品名商品名商品名商品名1988198819881988瑞典阿斯利康瑞典阿斯利康瑞典阿斯利康瑞典阿斯利康 奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑洛赛克洛赛克洛赛克洛赛克1991199119911991日本武田日本武田日本武田日本武田兰索拉唑兰索拉唑兰索拉唑兰索拉唑达克普隆达克普隆达克普隆达克普隆1994199419941994德国德国德国德国BYKBYKBYKBYK潘妥拉唑潘妥拉唑潘妥拉唑潘妥拉唑泰美尼克泰美尼克泰美尼克泰美尼克1999199919991999日本卫材日本卫材日本卫材日本卫材雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑波利特波利特波利特波利特2000200020002000瑞典阿斯利康瑞典阿斯利康瑞典阿斯利康瑞典阿斯利康 埃索美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑 耐信耐信耐信耐信PPI发展史上市时间开发商化学名商品名1988瑞典阿斯利康奥3PPIPPI的作用模式图的作用模式图PPI的作用模式图4pH 7pH 1HCl壁细壁细胞胞PPIPPIpH7.4次磺酰胺次磺酰胺（活化）（活化）小小管管泡泡系系分分泌泌膜膜PPIPPI的作用与质子泵的循环再生的作用与质子泵的循环再生pH7pH1HCl壁细胞PPIpH次磺酰胺小分PPI的作5PPIPPI抑酸优势抑酸优势 n n消化性溃疡（PU）n n胃食管反流病(GERD)n n胃泌素瘤所致多发性溃疡n n非类固醇类抗炎药引起的溃疡n n长期H2RA治疗耐受的溃疡 PPI抑酸优势消化性溃疡（PU）6PPIPPI抑酸优势抑酸优势n n与组胺2受体拮抗剂（H2RA）相比，PPI的抑酸作用更强 n nPPI能刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素而提高胃黏膜血流，促进溃疡愈合 PPI抑酸优势与组胺2受体拮抗剂（H2RA）相比，PPI的抑7PPI持续用药无耐受性MerkiHSetal.Gastroenterology1994;106:60-64Median Time(%)pH4p0.001 vs.omeprazolePPI持续用药无耐受性MerkiHSetal.Gas8PPIPPI应用的风险应用的风险n n研究显示，在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PPI治疗的患者中，分别有63%、33%和67%不符合其所在国家的用药标准n n美国旧金山公共卫生部研究认为，美国2/3 PPI 处方不合理PPI应用的风险研究显示，在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PP9PPIPPI应用的风险应用的风险 n nPPI应用安全性 n nPPI过度应用n nPPI与其他药物相互作用n nPPIPPI与酸相关疾病：治病亦致病？与酸相关疾病：治病亦致病？PPI应用的风险PPI应用安全性10PPIPPI应用安全性应用安全性more may be riskymore may be riskyn n药物本身不良反应药物本身不良反应n n机体感染机体感染 n n钙吸收减少与骨折钙吸收减少与骨折 n n维生素和铁的吸收减维生素和铁的吸收减少少 n n高胃泌素血症高胃泌素血症 n n夜间酸突破（夜间酸突破（NABNAB）n n心脏安全性心脏安全性 PPI应用安全性moremayberisky药物本身11药物本身不良反应药物本身不良反应n n消化系：腹泻，呕吐，便秘，肝功异常n n神经系：兴奋，肌痛n n过敏，皮疹，水肿n n内分泌：男性阴茎异常勃起，男性乳房增大n n少见，与药物关系不明确药物本身不良反应消化系：腹泻，呕吐，便秘，肝功异常12机体感染机体感染 n n应用PPI后，患者胃内pH值升高，某些细菌得以增殖，正常菌群比例被改变n nPPI还可抑制中性粒细胞的吞噬作用n n消化道感染如艰难梭菌相关性腹泻n n医院获得性肺炎等n n住院时间延长机体感染应用PPI后，患者胃内pH值升高，某些细菌得以增殖13钙吸收减少与骨折钙吸收减少与骨折 n nPPI影响肠道钙吸收，从而打破了钙在骨骼内的稳态，长期应用可导致整个机体钙的负平衡，故易发生骨折 钙吸收减少与骨折PPI影响肠道钙吸收，从而打破了钙在骨骼内14维生素和铁的吸收减少维生素和铁的吸收减少 n nPPI可降低胃内维生素C以及具有抗氧化作用的抗坏血酸的浓度，从而继发亚硝酸盐的蓄积n nPPI还可减少维生素B12以及非血红素铁的吸收，进而延缓补铁的临床效果 维生素和铁的吸收减少PPI可降低胃内维生素C以及具有抗氧化15高胃泌素血症高胃泌素血症 n n胃肠类癌、胃底腺息肉、萎缩性胃炎、结肠癌、巴雷特（Barrett）食管等消化道良、恶性肿瘤及癌前疾病的发生往往伴随血清胃泌素升高n n高胃泌素血症,可能会诱发这些疾病？高胃泌素血症胃肠类癌、胃底腺息肉、萎缩性胃炎、结肠癌、巴雷16夜间酸突破（夜间酸突破（NABNAB）n nPPI仅对壁细胞上已激活的质子泵产生抑制，夜晚激活的质子泵数量较少 n n睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少 n n夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多 n nHp感染可影响胃酸分泌，并增强PPI的抑酸作用n n细胞色素P450酶CYP2C19基因多态性的影响 夜间酸突破（NAB）PPI仅对壁细胞上已激活的质子泵产生抑17心脏安全性心脏安全性n n两个大规模的、旨在评价胃食管反流病的两种治疗方法长期PPI维持和抗反流手术有效性的临床研究(SOPRAN和LOTUS)发现，PPI组心脏事件发生率明显高于手术组?心脏安全性两个大规模的、旨在评价胃食管反流病的两种治疗方法18PPIPPI应用安全性的不同意见应用安全性的不同意见1 1n n研究方法也并非完全严格的随机、双盲、安慰剂对照研究n n关于PPI对钙吸收影响的研究，所选择的是4070岁妇女，而这部分人群的本身生理原因就会导致钙吸收减少PPI应用安全性的不同意见1研究方法也并非完全严格的随机、双19PPIPPI应用安全性的不同意见应用安全性的不同意见2 2PPIPPI是否可引起胃底腺息肉（是否可引起胃底腺息肉（FGPsFGPs）n nPPIPPI治疗可使患者胃酸治疗可使患者胃酸浓度下降，胃液对小浓度下降，胃液对小凹上皮细胞所分泌黏凹上皮细胞所分泌黏液的冲刷作用减弱，液的冲刷作用减弱，由此导致腺体的相对由此导致腺体的相对阻塞和代偿性扩张，阻塞和代偿性扩张，从而产生增生性息肉从而产生增生性息肉 n n相反观点相反观点 :2001:2001年一年一项纳入了项纳入了22512251例患者例患者的研究证实，的研究证实，FGPsFGPs发发生率生率5.2%5.2%，与对照组，与对照组相比无显著差异相比无显著差异PPI应用安全性的不同意见2PPI是否可引起胃底腺息肉（F20PPIPPI应用安全性的不同意见应用安全性的不同意见3 3n n目前尚无证据说明接受PPI治疗血浆胃泌素水平升高的患者胃癌危险增加n n荷兰Erasmus大学医学中心van Soest:质子泵抑制剂(PPI)致血清胃泌素水平升高及细菌过度生长，并未增加结直肠肿瘤的危险 PPI应用安全性的不同意见3目前尚无证据说明接受PPI治疗血21PPIPPI应用安全性的不同意见应用安全性的不同意见4 4n n对于心脏安全性，FDA认为无证据提示奥美拉唑或埃索美拉唑增加患者的心脏风险。n n对WHO自发药品不良反应报告数据库的分 析也得出了相似的结果 PPI应用安全性的不同意见4对于心脏安全性，FDA认为无证据22PPIPPI应用的风险应用的风险 n nPPI应用安全性n n PPI过度应用 n nPPI与其他药物相互作用n nPPIPPI与酸相关疾病：治病亦致病？与酸相关疾病：治病亦致病？PPI应用的风险PPI应用安全性23PPIPPI过度应用过度应用more may be lessmore may be lessn nGERDGERD PPI的连续治疗，间断治疗、按需治疗n n降阶梯方案降阶梯方案n nPPI的连续治疗在预防GERD复发方面最有效n n117例服用多剂量PPI后无症状的GERD患者，用药逐渐降低到单剂量，6个月后随访发现，79.5%的患者依然没有出现GERD症状PPI过度应用moremaybelessGERDP24PPIPPI过度应用过度应用n n71例GERDGERD服用PPI后胃灼热和反酸症状已经得到缓解的患者，在停止治疗后12个月，有41例（58%）仍然没有再接受PPI治疗，且GERD症状也没有复发n对于部分GERD患者，是否存在PPI过度应用？PPI过度应用71例GERD服用PPI后胃灼热和反酸症状已25PPIPPI过度应用的风险过度应用的风险 应激性溃疡预防（应激性溃疡预防（SUPSUP）n n鲜有证据支持？PPI过度应用的风险应激性溃疡预防（SUP）26美国卫生系统药师学会（美国卫生系统药师学会（ASHPASHP）应激性溃疡预防（应激性溃疡预防（SUPSUP）指南）指南n n菌血症菌血症n n隐性或者明显出血隐性或者明显出血6 6天天n n入院前入院前1 1年有胃溃疡或年有胃溃疡或者出血病史者出血病史n n肝衰竭肝衰竭n n脊髓损伤脊髓损伤n n部分肝切除术部分肝切除术n n超过体表面积超过体表面积35%35%的热的热损伤损伤n n格拉斯哥（格拉斯哥（GlasgowGlasgow）昏迷指数昏迷指数1010分的头分的头部损伤部损伤n n出血危险因素少于两出血危险因素少于两个不推荐实施个不推荐实施SUP SUP 美国卫生系统药师学会（ASHP）应激性溃疡预防（SUP）指27消化性溃疡消化性溃疡n n治疗PU增量不增效n n台大王志宏Meta分析，大剂量PPI与非大剂量治疗对比，再出血率、手术干预率、死亡率无统计学差异消化性溃疡治疗PU增量不增效28PPIPPI应用的风险应用的风险 n nPPI过度应用 n nPPI应用安全性 n nPPI与其他药物相互作用n nPPIPPI与酸相关疾病：治病亦致病？与酸相关疾病：治病亦致病？PPI应用的风险PPI过度应用29PPIPPI与其他药物相互作用与其他药物相互作用nPPI与酮康唑，地高辛，阿司匹林，氯吡格雷等相互作用n nPPI增加服用氯吡格雷的急性冠脉综合征（ACS）出院患者死亡或再发心梗的风险？n n竞争性细胞色素P450（CYP）同工酶CYP 3A4和2C19等的代谢n n泮托拉唑 雷贝拉唑奥美拉唑兰索拉唑PPI与其他药物相互作用PPI与酮康唑，地高辛，阿司匹林，30PPIPPI与其他药物相互作用与其他药物相互作用n n质子泵抑制剂不与铋剂或铝剂合用，铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开服药时间n n质子泵抑制剂与2 2受体拮抗剂合用，受体拮抗剂合用，2 2受体拮抗剂减少静止泵转化为活性泵，从受体拮抗剂减少静止泵转化为活性泵，从而降低而降低质子泵抑制剂疗效，可夜间加用2 2受体拮抗剂受体拮抗剂PPI与其他药物相互作用质子泵抑制剂不与铋剂或铝剂合用，铋31PPIPPI应用的风险应用的风险 n nPPI过度应用 n nPPI应用安全性 n nPPI与其他药物相互作用n nPPIPPI与酸相关疾病：治病亦致病？与酸相关疾病：治病亦致病？PPI应用的风险PPI过度应用32PPI与酸相关疾病：治病亦致病？n n丹麦：健康受试者在停用2个月疗程的PPI治疗后，有高达44%的受试者出现至少1次酸相关症状，而在安慰剂组仅为15%n n赖默：轻度反流症状轻度反流症状的患者，的患者，停用PPI后出现反跳性酸分泌增加，而且这种现象至少可持续2个月PPI与酸相关疾病：治病亦致病？丹麦：健康受试者在停用2个月33拆东墙补西墙拆东墙补西墙？n n以前并不需要PPI治疗的患者反而需要接受PPI间歇或长期治疗？n n仅有轻度反流症状的患者因接受PPI治疗而使疾病加重，导致其需要PPI长期治疗？拆东墙补西墙？以前并不需要PPI治疗的患者反而需要接受PP34改变治疗理念改变治疗理念 ！n n拆东墙补西墙的治疗永远不是理想的治疗n n研究的重点应重新回到纠正胃食管屏障功能障碍上来 改变治疗理念！拆东墙补西墙的治疗永远不是理想的治疗35PPIPPI治疗理念需要改变治疗理念需要改变！PPI治疗理念需要改变！361.1.严格严格PPIPPI适应证适应证n n有症状并伴有糜烂性食管炎或食管酸暴露增加内镜证据的患者，有必要采取PPI治疗n n有症状但未接受内镜检查的患者，PPI治疗应仅限于有明确胃灼热或酸反流症状的患者n n目前很少有证据表明，非消化性溃疡引起的上腹部不适患者可从PPI治疗中获益1.严格PPI适应证有症状并伴有糜烂性食管炎或食管酸暴露增372 2 诊断性诊断性PPIPPI治疗应采用短疗程治疗应采用短疗程 n nPPI诊断性治疗的疗程应为12周，以降低反跳性酸分泌增加及酸相关症状危险n n探索PPI治疗剂量与疗程对反跳性酸分泌增加的影响 2诊断性PPI治疗应采用短疗程PPI诊断性治疗的疗程应383 考量降阶梯抑酸治疗方案是否合理考量降阶梯抑酸治疗方案是否合理 n n降阶梯方案？n n升阶梯方案？3考量降阶梯抑酸治疗方案是否合理降阶梯方案？394 告知患者告知患者n n应告知患者PPI可能存在的反跳性酸分泌增加4告知患者应告知患者PPI可能存在的反跳性酸分泌增加405 降低反跳性酸分泌增加降低反跳性酸分泌增加n n个体化治疗，按需治疗或间歇性治疗，效价比更合理 n n改善生活方式、调整饮食结构、联用胃肠动力药 n n应用改善粘膜屏障药物n n长期服用抑酸药的患者，根除Hp极为重要n n采用温和的抗酸药如藻酸盐类进行治疗 5降低反跳性酸分泌增加个体化治疗，按需治疗或间歇性治疗416 6 注意药物相互作用注意药物相互作用n nPPI降低氯吡格雷作用？n nPPI不与铋剂或铝剂合用n nPPI不与2 2受体拮抗剂受体拮抗剂合用6注意药物相互作用PPI降低氯吡格雷作用？42总总 结结n nmore may be lessn nmore may be risky n nwe can do lessn nLess is moren nTo do more by doing less总结moremaybeless43PPI抑酸治疗中的课件44PPI抑酸治疗中的课件45PPI抑酸治疗中的课件46谢谢！谢谢！47