肺动脉高压知识介绍课件

了解肺动脉高压 了解肺动脉高压 内容提要uu什么是肺动脉高压？如何确定诊断？uu为什么会发生肺动脉高压？uu肺动脉高压有什么样的临床表现？uu对肺动脉高压病人应该做哪些检查？uu如何治疗肺动脉高压？uu肺动脉高压病人日常生活中应该注意什么？uu肺动脉高压未来治疗的方向内容提要什么是肺动脉高压？如何确定诊断？什么是肺动脉高压？如何确定诊断？什么是肺动脉高压？如何确定诊断？肺动脉高压定义是指肺血管在一些先天或后天因素作用下，发生管壁增厚、管腔狭窄甚至闭塞，从而引起肺血管阻力和肺动脉压力增高，其最终结果是导致右心衰竭。肺动脉高压定义是指肺血肺动脉高压知识介绍课件中膜肥厚中膜肥厚中膜肥厚中膜肥厚(medial hypertrophy)(medial hypertrophy)(medial hypertrophy)(medial hypertrophy)正常肺动脉正常肺动脉肌性肺动脉平滑肌细胞过度增殖肌性肺动脉平滑肌细胞过度增殖中膜肥厚(medial hypertrophy)正常肺动脉肌小肌型动脉内膜平滑肌细胞和肌成纤维细胞增殖小肌型动脉内膜平滑肌细胞和肌成纤维细胞增殖内膜同心非层状增厚内膜同心非层状增厚内膜同心非层状增厚内膜同心非层状增厚(concentric non-laminar)(concentric non-laminar)(concentric non-laminar)(concentric non-laminar)小肌型动脉内膜平滑肌细胞和肌成纤维细胞增殖内膜同心非层状增厚诊断标准n n肺高血压（Pulmonary hypertension，PH）在静息状态下，右心导管测定平均肺动脉压25mmHgn n肺动脉高压（Pulmoary Artery Hypertension PAH）在静息状态下，右心导管测定平均肺动脉压25mmHg，同时PCWP15 mmHgGali NGali N et al,et al,Eur Heart J.2009 Oct;30(20):2493-537 Eur Heart J.2009 Oct;30(20):2493-537诊断标准肺高血压（Pulmonary hypertensio诊断标准n n平均肺动脉压正常值20mmHgn n平均肺动脉压在21mmHg24mmHg之间认为是临界肺高血压。n n运动肺高血压的诊断已废除。Gali NGali N et al,et al,Eur Heart J.2009 Oct;30(20):2493-537 Eur Heart J.2009 Oct;30(20):2493-537诊断标准Gali N et al,Eur Heart 超声心动图评估肺高压的诊断标准20082008年年年年ESCESC肺高压肺高压肺高压肺高压指南指南指南指南 超声心动图诊断：排除肺高血压超声心动图诊断：排除肺高血压超声心动图诊断：排除肺高血压超声心动图诊断：排除肺高血压 肺动脉收缩压肺动脉收缩压36mmHg36mmHg，没有其他提示肺高压的征象，没有其他提示肺高压的征象超声心动图诊断：肺高血压可能超声心动图诊断：肺高血压可能超声心动图诊断：肺高血压可能超声心动图诊断：肺高血压可能肺动脉收缩压肺动脉收缩压 36mmHg36mmHg，但是有其他提示肺高压的征象，但是有其他提示肺高压的征象肺动脉收缩压肺动脉收缩压37-50mmHg37-50mmHg，有或没有其他提示肺高压的征象，有或没有其他提示肺高压的征象超声心动图诊断：肺高血压超声心动图诊断：肺高血压超声心动图诊断：肺高血压超声心动图诊断：肺高血压肺动脉收缩压肺动脉收缩压50mmHg50mmHg，有或没有其他提示肺高压的征象，有或没有其他提示肺高压的征象不推荐使用运动多普勒超声筛选肺高血压患者不推荐使用运动多普勒超声筛选肺高血压患者推荐级别推荐级别 证据级别证据级别I IIIaIIaIIaIIaI IIIIIIIB BC CC CB BC C超声心动图评估肺高压的诊断标准2008年ESC肺高压指南 为什么会发生肺动脉高压？为什么会发生肺动脉高压？1.1.动脉型肺动脉高压（动脉型肺动脉高压（PAHPAH）1.1 1.1 特发型肺动脉高压特发型肺动脉高压1.2 1.2 可遗传性肺动脉高压可遗传性肺动脉高压1.2.11.2.1人骨形成蛋白受体人骨形成蛋白受体基因突变基因突变1.2.2 1.2.2 活化素受体样激酶活化素受体样激酶，转化生长因子，转化生长因子-受受体体基因突变（伴或不伴遗传性出血性毛细血基因突变（伴或不伴遗传性出血性毛细血管扩张症），管扩张症），SMAD9,CAV1,KCNK3SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3 1.2.3 未知基因突变未知基因突变1.3 1.3 药物和毒物所致肺动脉高压药物和毒物所致肺动脉高压1.4 1.4 疾病相关性肺动脉高压疾病相关性肺动脉高压1.4.11.4.1 结缔组织病结缔组织病1.4.21.4.2 HIVHIV感染感染1.4.31.4.3 门脉高压门脉高压1.4.41.4.4 先天性心脏病先天性心脏病1.4.51.4.5 血吸虫病血吸虫病1 1 肺静脉闭塞性疾病和或肺毛细血管瘤病肺静脉闭塞性疾病和或肺毛细血管瘤病1 1 新生儿持续性肺动脉高压新生儿持续性肺动脉高压2.2.左心疾病所致肺高压左心疾病所致肺高压2.1 2.1 收缩功能不全收缩功能不全2.2 2.2 舒张功能不全舒张功能不全2.3 2.3 瓣膜病瓣膜病2.4 2.4 先天性先天性/获得性左室流入道获得性左室流入道/流出道梗阻流出道梗阻3.3.肺部疾病和或低氧所致肺高压肺部疾病和或低氧所致肺高压3.1 3.1 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病3.2 3.2 间质性肺疾病间质性肺疾病3.3 3.3 其他伴有限制性和阻塞性混合型通气障碍的肺部疾病其他伴有限制性和阻塞性混合型通气障碍的肺部疾病3.4 3.4 睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停3.5 3.5 肺泡低通气肺泡低通气3.6 3.6 慢性高原缺氧慢性高原缺氧3.7 3.7 发育异常发育异常4.4.慢性血栓栓塞性肺高压慢性血栓栓塞性肺高压5.5.原因不明和或多种因素所致肺高压原因不明和或多种因素所致肺高压5.1 5.1 血液病：骨髓增生性疾病血液病：骨髓增生性疾病,脾切除术脾切除术,慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血5.2 5.2 系统性疾病：结节病，血管炎，肺郎格尔汉斯细胞组系统性疾病：结节病，血管炎，肺郎格尔汉斯细胞组 织细胞增多症，淋巴管平滑肌增多症织细胞增多症，淋巴管平滑肌增多症5.3 5.3 代谢性疾病：甲状腺疾病，糖原贮积症，葡萄糖脑苷代谢性疾病：甲状腺疾病，糖原贮积症，葡萄糖脑苷 脂沉积脂沉积5.4 5.4 其他：肿瘤性阻塞，纤维纵膈炎，节段性其他：肿瘤性阻塞，纤维纵膈炎，节段性PAH,PAH,慢性肾慢性肾 衰衰2013年年NICE分类分类1.动脉型肺动脉高压（PAH）2.左心疾病所药物、毒物诱发因素n n在过去的在过去的5 5年中，发现一些新型药年中，发现一些新型药物是物是PAHPAH的危险因素。的危险因素。n n为了更好地检出潜在诱发为了更好地检出潜在诱发PAHPAH的药的药物，在每一例新诊断物，在每一例新诊断PHPH病例收集病例收集既往和当前的详细用药史是至关重既往和当前的详细用药史是至关重要的。要的。n nPHPH注册研究的广泛开展将为前瞻注册研究的广泛开展将为前瞻性地收集上述数据提供绝佳机会。性地收集上述数据提供绝佳机会。NICE 2013NICE 2013年对年对年对年对PAHPAH危险因素的更新危险因素的更新危险因素的更新危险因素的更新明确相关明确相关可能相关可能相关阿米雷斯可卡因芬氟拉明苯丙醇胺右旋芬氟拉明贯叶连翘提取物毒菜籽油化疗药物苯氟雷司5-羟色胺再摄取抑制剂I型干扰素苯丙胺类似物非常可能相关不太可能相关苯丙胺口服避孕药色氨酸雌激素甲基苯丙胺吸烟达沙替尼药物、毒物诱发因素在过去的5年中，发现一些新型药物是PAH的n n缩窄型病变缩窄型病变缩窄型病变缩窄型病变(constrictive lesion)(constrictive lesion)(constrictive lesion)(constrictive lesion)n n复合病变复合病变复合病变复合病变(complex lesion)(complex lesion)(complex lesion)(complex lesion)n n血栓样病变血栓样病变血栓样病变血栓样病变(thrombotic lesion)(thrombotic lesion)(thrombotic lesion)(thrombotic lesion)n n血管周围炎性浸润血管周围炎性浸润血管周围炎性浸润血管周围炎性浸润(inflammation)(inflammation)(inflammation)(inflammation)肺动脉高压的病理学分类特点肺动脉高压的病理学分类特点肺动脉高压的病理学分类特点肺动脉高压的病理学分类特点缩窄型病变(constrictive lesion)肺动脉“洋葱样洋葱样洋葱样洋葱样”损伤损伤损伤损伤内膜同心层状增厚内膜同心层状增厚内膜同心层状增厚内膜同心层状增厚(concentric laminar)(concentric laminar)(concentric laminar)(concentric laminar)“洋葱样”损伤内膜同心层状增厚(concentric la内膜成纤维细胞增殖内膜成纤维细胞增殖内膜不规则增厚内膜不规则增厚内膜不规则增厚内膜不规则增厚(eccentric laminar)(eccentric laminar)(eccentric laminar)(eccentric laminar)内膜成纤维细胞增殖内膜不规则增厚(eccentric lam丛样病变丛样病变丛样病变丛样病变(plexiform lesion)(plexiform lesion)(plexiform lesion)(plexiform lesion)“肾小球样肾小球样肾小球样肾小球样”损伤损伤损伤损伤丛样病变(plexiform lesion)“肾小球样”损部分血栓再通的肌性小动脉部分血栓再通的肌性小动脉部分血栓再通的肌性小动脉部分血栓再通的肌性小动脉“滤器样病变滤器样病变滤器样病变滤器样病变”血栓样病变血栓样病变(thrombotic lesion)(thrombotic lesion)部分血栓再通的肌性小动脉“滤器样病变”血栓样病变(throm肺动脉高压知识介绍课件肺动脉高压有什么样的临床表现？肺动脉高压有什么样的临床表现？症状Rich et al.Ann Intern Med 107:216-223,1987Rich et al.Ann Intern Med 107:216-223,1987症状Rich et al.Ann Intern Med 1体征uu肺动脉高压和右心室肥厚征象：肺动脉高压和右心室肥厚征象：1 1）肺动脉瓣第）肺动脉瓣第2 2心音（心音（P2P2）亢进和分裂）亢进和分裂 2 2）肺动脉瓣听诊区喷射性收缩期杂音）肺动脉瓣听诊区喷射性收缩期杂音 3 3）心前区弥散性搏动）心前区弥散性搏动 4 4）三尖瓣区收缩期杂音）三尖瓣区收缩期杂音 5 5）肺动脉瓣舒张期杂音，吸气相明显）肺动脉瓣舒张期杂音，吸气相明显uu右心功能不全征象：右心功能不全征象：1 1）颈静脉充盈或怒张）颈静脉充盈或怒张 2 2）肝肿大，肝颈反流征阳性）肝肿大，肝颈反流征阳性 3 3）口唇、指趾甲紫绀）口唇、指趾甲紫绀 4 4）血压下降，四肢发凉，下肢浮肿）血压下降，四肢发凉，下肢浮肿体征肺动脉高压和右心室肥厚征象：uu级：患者有肺高压但没有活动受限。日常活动不导级：患者有肺高压但没有活动受限。日常活动不导致过度呼吸困难或疲劳、胸痛，或近似晕厥；致过度呼吸困难或疲劳、胸痛，或近似晕厥；uu级：患者有肺高压且有轻度活动受限。静息时无异级：患者有肺高压且有轻度活动受限。静息时无异常，日常活动导致过度呼吸困难或疲劳、胸痛，或近常，日常活动导致过度呼吸困难或疲劳、胸痛，或近似晕厥；似晕厥；uu级：患者有肺高压且有显著活动受限。静息时无异级：患者有肺高压且有显著活动受限。静息时无异常，少于日常活动量即可出现过度呼吸困难或疲劳、常，少于日常活动量即可出现过度呼吸困难或疲劳、胸痛，或近似晕厥；胸痛，或近似晕厥；uu级：患者有肺高压且任何活动都可引起症状。患者级：患者有肺高压且任何活动都可引起症状。患者有右心衰竭的表现。静息时既有呼吸困难和有右心衰竭的表现。静息时既有呼吸困难和/或疲劳，或疲劳，且任何活动后均加剧。且任何活动后均加剧。1998年WHO肺高压功能分级 1998年WHO肺高压功能分级对肺动脉高压病人应该做哪些检查？对肺动脉高压病人应该做哪些检查？超声心动图 uu超声心动图是筛选肺超声心动图是筛选肺动脉高压最重要的无动脉高压最重要的无创性检查方法。创性检查方法。uu发现心内和大血管畸发现心内和大血管畸形。形。uu 发现心肌和心包病发现心肌和心包病变变超声心动图 超声心动图是筛选肺动脉高压最重要的无创性检查方法相关病史uu既往史：既往疾病史，手术史，用药史（特别是减肥药）既往史：既往疾病史，手术史，用药史（特别是减肥药）;uu个人史：危险因素接触史，如接触个人史：危险因素接触史，如接触HIVHIV感染患者，同性恋，感染患者，同性恋，uu吸毒等，血吸虫疫区居住史。吸毒等，血吸虫疫区居住史。uu婚育史：女性有无习惯流产史，男性要注意其母亲，姐妹婚育史：女性有无习惯流产史，男性要注意其母亲，姐妹 等直系亲属有无习惯流产史。等直系亲属有无习惯流产史。uu家族史：家族有无任何类型的肺动脉高压患者。其它遗传家族史：家族有无任何类型的肺动脉高压患者。其它遗传 病史，如：静脉血栓形成和毛细血管扩张症。病史，如：静脉血栓形成和毛细血管扩张症。相关病史既往史：既往疾病史，手术史，用药史（特别是减肥药）;确定可能的病因uu结缔组织病？结缔组织病？uu肝硬化合并门脉高压？肝硬化合并门脉高压？uu体肺循环分流的先天性心脏病？体肺循环分流的先天性心脏病？uu贫血性疾病？贫血性疾病？uu左心疾病？左心疾病？uu肺缺氧性疾病？肺缺氧性疾病？uu甲状腺疾病？甲状腺疾病？uu慢性肺栓塞患者？慢性肺栓塞患者？uu其它其它?确定可能的病因结缔组织病？心电图1)1)电轴右偏；电轴右偏；2)I2)I导联出现导联出现s s波波 3)3)右心室肥厚，右胸前导联右心室肥厚，右胸前导联ST-TST-T波低平波低平 或倒置。或倒置。I I导联导联导联导联s s波波波波心电轴右偏心电轴右偏心电轴右偏心电轴右偏 右胸前导联右胸前导联右胸前导联右胸前导联T T波波波波低平或倒置低平或倒置低平或倒置低平或倒置 右心室肥大右心室肥大右心室肥大右心室肥大 STST段压低段压低段压低段压低心电图1)电轴右偏；I导联s波右胸前导联T波低平或倒置 胸部X线片右下肺动右下肺动脉扩张脉扩张 肺动脉段肺动脉段凸出凸出右心室右心室扩大扩大胸部X线片右下肺动脉扩张 肺动脉段凸出右心室扩大肺功能检查和动脉血气分析 uu动脉血气分析：动脉氧分压正常或仅轻度降低，动脉二氧化碳分压通常降低。uu 肺功能：肺弥散功能障碍（预计值的40-80%），轻到中度肺容积减少,外周气道阻塞。肺功能检查和动脉血气分析 动脉血气分析：胸部CTuu高分辨率CT，造影剂强化CT，CT肺血管造影 uu协助诊断：间质性肺病、肺气肿、急性肺栓塞、CTEPH、肺动脉炎、肺动脉瘤、先天性血管畸形、PVOD胸部CT高分辨率CT，造影剂强化CT，CT肺血管造影 胸部CT右心室扩大，室间隔变平右心室扩大，室间隔变平右心室扩大，室间隔变平右心室扩大，室间隔变平肺动脉直径增大肺动脉直径增大肺动脉直径增大肺动脉直径增大外周肺血管变细外周肺血管变细外周肺血管变细外周肺血管变细PAPAAOAO胸部CT右心室扩大，室间隔变平肺动脉直径增大PAAO肺动脉高压各阶段胸部CT表现轻轻中中中中重重重重肺动脉高压各阶段胸部CT表现轻中重心脏核磁共振 uu心脏核磁共振提能直接评价右心室大小，形态，功能变化uu计算心排血量。Marcus JT et al.J Am Coll Cardiol 2008;51:750757.Marcus JT et al.J Am Coll Cardiol 2008;51:750757.心脏核磁共振 心脏核磁共振提能直接评价右心室大小，形态，功能肺通气/灌注扫描 uuPAH患者的结果可正常 uu也可以出现外周散在的通气/血流不匹配肺通气/灌注扫描 PAH患者的结果可正常 右心导管检查uu右心导管检查是确诊肺动脉高压的金标准右心导管检查是确诊肺动脉高压的金标准uu右心导管可以获得全面的血流动力学参数：右心导管可以获得全面的血流动力学参数：1 1）上下腔静脉、右心房、右心室、肺动脉）上下腔静脉、右心房、右心室、肺动脉 的压力和血氧饱和度；的压力和血氧饱和度；2 2）心排血量、心指数；）心排血量、心指数；3 3）全肺血管阻力，小肺动脉阻力）全肺血管阻力，小肺动脉阻力 ，体循，体循 环阻力；环阻力；4 4）肺毛细血管嵌顿压。肺毛细血管嵌顿压。右心导管检查右心导管检查是确诊肺动脉高压的金标准急性血管扩张试验阳性阳性阳性阳性肺动脉平均压肺动脉平均压肺动脉平均压肺动脉平均压降至降至降至降至40 mm Hg 40 mm Hg 40 mm Hg 40 mm Hg 以下以下以下以下肺动脉平均压肺动脉平均压肺动脉平均压肺动脉平均压下降幅度超过下降幅度超过下降幅度超过下降幅度超过10 mm Hg10 mm Hg10 mm Hg10 mm Hg心输出量心输出量心输出量心输出量增加或不变增加或不变增加或不变增加或不变IPAHIPAH患者阳患者阳患者阳患者阳性率仅为性率仅为性率仅为性率仅为10%10%左右左右左右左右其他类型肺动其他类型肺动其他类型肺动其他类型肺动脉高压患者阳脉高压患者阳脉高压患者阳脉高压患者阳性率更低性率更低性率更低性率更低阳性意味着特发性、遗传性以及食欲抑制剂所致肺动阳性意味着特发性、遗传性以及食欲抑制剂所致肺动脉高压患者可能对钙离子拮抗剂敏感脉高压患者可能对钙离子拮抗剂敏感急性血管扩张试验阳性肺动脉平均压降至40 mm Hg 以下肺肺动脉造影uu肺动脉造影是确诊肺栓塞的金标准；uu诊断肺血管炎和动静脉畸形；uu 肺血管疾病介入治疗适应证选择和疗效观察。肺动脉造影肺动脉造影是确诊肺栓塞的金标准；其他检查uu睡眠呼吸监测uu血液检查和免疫学检查（血生化，血液病学，甲状腺功能，风湿免疫指标等）uu腹部超声，下肢静脉超声uu生物化学标记（BNP，NT-proBNP，肌钙蛋白T和I）uu遗传学检查其他检查睡眠呼吸监测六分钟步行试验（6-minute walking test6-minute walking test，6MWT6MWT）uu6MWT6MWT是评价肺动脉高压患者活动耐量状态最重是评价肺动脉高压患者活动耐量状态最重要的检查方法；要的检查方法；uu结果与预后有明显的相关性，可用于评价疗效；结果与预后有明显的相关性，可用于评价疗效；uu目前目前6MWT6MWT是是FDAFDA和和EAEMPEAEMP批准的唯一用于评估批准的唯一用于评估肺动脉高压疗效的终点。肺动脉高压疗效的终点。六分钟步行试验（6-minute walking test如何治疗肺动脉高压？如何治疗肺动脉高压？一般治疗抗凝治疗抗凝治疗抗凝治疗抗凝治疗利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂氧疗氧疗氧疗氧疗地高辛地高辛地高辛地高辛一般治疗抗凝治疗利尿剂氧疗地高辛支持治疗说明说明推荐级推荐级别别证据级证据级别别有右心衰及液体潴留的患者使用利尿剂有右心衰及液体潴留的患者使用利尿剂C CPOPO2 2 60mmHg60mmHg的患者需长期氧疗的患者需长期氧疗 C C特发性、遗传性以及食欲抑制剂所致肺特发性、遗传性以及食欲抑制剂所致肺动脉高压患者应口服抗凝治疗动脉高压患者应口服抗凝治疗a aB B相关性肺动脉高压患者应口服抗凝治疗相关性肺动脉高压患者应口服抗凝治疗b b C C有房性快速心律失常的患者使用地高辛有房性快速心律失常的患者使用地高辛降低心室率降低心室率b bC CGuidelines for the diagnosis and treatmentGuidelines for the diagnosis and treatmentof pulmonary hypertensionof pulmonary hypertension支持治疗说明推荐级别证据级别有右心衰及液体潴留的患者使用利尿特异性药物治疗钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂前列环素类似物前列环素类似物前列环素类似物前列环素类似物内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂5 5 5 5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂新型药物新型药物新型药物新型药物特异性药物治疗钙通道阻滞剂前列环素类似物内皮素受体拮抗剂5型钙通道阻滞剂uu只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能获益只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能获益；uu基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类，如硝苯地平基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类，如硝苯地平或氨氯地平；基础心率较快的患者选择地尔硫；或氨氯地平；基础心率较快的患者选择地尔硫；uu推荐使用短效药物，小剂量开始，逐渐递增剂量，推荐使用短效药物，小剂量开始，逐渐递增剂量，争取数周内增加到最大耐受剂量：硝苯地平剂量争取数周内增加到最大耐受剂量：硝苯地平剂量120-240mg120-240mg，地尔硫卓，地尔硫卓240-720mg240-720mg，氨氯地平，氨氯地平 20mg20mg；uu 应用应用1 1年还应再次行急性肺血管扩张试验重新评价年还应再次行急性肺血管扩张试验重新评价。钙通道阻滞剂只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能获益；CCB的长期反应急性血管急性血管急性血管急性血管扩张试验扩张试验阳性阳性阳性阳性n nmPAPmPAP下降下降下降下降 10 mm Hg10 mm Hgn nmPAPmPAP绝对值绝对值绝对值绝对值 40 mm Hg 40 mm Hg n n CO CO升高或不升高或不升高或不升高或不变变长长期反期反期反期反应应阳阳阳阳性性性性n n WHO WHO 肺高压功能分级肺高压功能分级肺高压功能分级肺高压功能分级I-III-IIn n 正常或接近正常的肺循环血流动力学正常或接近正常的肺循环血流动力学正常或接近正常的肺循环血流动力学正常或接近正常的肺循环血流动力学 1212个月的个月的个月的个月的CCBCCB治疗治疗治疗治疗McLaughlin VV,et al.JACC.2009;53:1573-619 McLaughlin VV,et al.JACC.2009;53:1573-619 CCB的长期反应急性血管扩张试验阳性长期反应阳性 肺动脉高压靶向治疗途径肺动脉高压靶向治疗途径Humbert M et al:Humbert M et al:N Eng J MedN Eng J Med 2004;351:1425-1436 2004;351:1425-1436肺动脉高压靶向治疗途径Humbert M et al:N 前列环素类似物uu依前列醇uu伊洛前列素uu贝前列素uu曲前列素前列环素类似物依前列醇依前列醇uu商品名：商品名：FLOLANFLOLANuu19921992年首个靶向药物，短期及长期疗效确切；年首个靶向药物，短期及长期疗效确切；uu半衰期很短，仅能通过微量输液泵静脉给药半衰期很短，仅能通过微量输液泵静脉给药uu初始剂量初始剂量2-4ng/kg/min2-4ng/kg/min，逐渐加量，维持剂量，逐渐加量，维持剂量20-20-40ng/kg/min40ng/kg/minuu严重不良事件包括输液器故障，局部感染，导管严重不良事件包括输液器故障，局部感染，导管阻塞及脓毒血症阻塞及脓毒血症依前列醇商品名：FLOLAN依前列醇改善IPAH患者6MWDBarst R,Rubin LJ,et al:New Engl J Med 1996;334:296-301Barst R,Rubin LJ,et al:New Engl J Med 1996;334:296-301-29-29Epoprostenol(n=41)Epoprostenol(n=41)BL=315 mBL=315 mMedian change from baselineMedian change from baseline(meters)(meters)-20-20-10-100 010102020-30-3030304040Conventional(n=40)Conventional(n=40)BL=270 mBL=270 mP P=0.002=0.0023131依前列醇改善IPAH患者6MWDBarst R,Rubin依前列醇改善了硬皮病患者的6MWDBadesch D et al.Ann Intern Med 2000;132:425-434Badesch D et al.Ann Intern Med 2000;132:425-434Median change(meters)Median change(meters)-40-40-20-200 02020404060608080Conventional(n=55)Conventional(n=55)BL=240.0 mBL=240.0 mEpoprostenol(n=56)Epoprostenol(n=56)BL=271.5 mBL=271.5 m-7.0-14.0-36.013.348.5*63.5*p 0.003Week 1Week 1Week 6Week 6Week 12Week 12依前列醇改善了硬皮病患者的6MWDBadesch D et 依前列醇对IPAH预后的改善Sitbon O et al.Sitbon O et al.J Am Coll Cardiol.J Am Coll Cardiol.2002;40:780-788.2002;40:780-788.No.at riskNo.at risk178178 129129 85855757363621217 73 31 1IV epoIV epo135135 59593434202011114 42 22 21 1Hist.controlHist.controlCumulative survivalCumulative survivalMcLaughlin VV et al.McLaughlin VV et al.Circulation.Circulation.2002;106:1477-1482.2002;106:1477-1482.1 1MonthsMonths0.80.80.60.60.40.40.20.20 0IV epoprostenol IV epoprostenol(n=178)(n=178)Historical controlHistorical control(n=135)(n=135)0 0121224243636 48486060727284849696 108108120120MonthsMonthsExpectedExpectedObserved(n=162)Observed(n=162)*2020404060608080100100%Survival%Survival0 06 612121818242430303636*p*p0.0010.001p p0.00010.0001依前列醇对IPAH预后的改善Sitbon O et al.伊洛前列素uu商品名：万他维商品名：万他维uu稳定的前列环素类似物，可雾化吸入，静脉及口服给药稳定的前列环素类似物，可雾化吸入，静脉及口服给药;uu吸入伊洛前列素可快速降低肺血管阻力，增加心输出量吸入伊洛前列素可快速降低肺血管阻力，增加心输出量;uu吸入用伊洛前列素可适用于吸入用伊洛前列素可适用于WHOWHO心功能心功能III-IVIII-IV级患者及肺高压危级患者及肺高压危象的抢救和治疗象的抢救和治疗;uu建议伊洛前列素每次吸入剂量为建议伊洛前列素每次吸入剂量为10-20g10-20g，每日，每日6 69 9次，但其次，但其长期疗效仍不确切长期疗效仍不确切;uu一般耐受性较好，常见的副作用包括脸红及下颌疼痛一般耐受性较好，常见的副作用包括脸红及下颌疼痛伊洛前列素商品名：万他维AIR 研究研究Death until day 90:Death until day 90:Iloprost:n=1Iloprost:n=1Placebo:n=4Placebo:n=4AIR 研究Death until day 90:贝前列素uu具有口服活性的前列环素类似物;uu空腹吸收迅速，30分钟后达峰浓度;uu单用贝前列素治疗肺动脉高压的短期疗效肯定.。联合治疗：贝前列素+西地那非;贝前列素+波生坦。uu最常见的副作用是头痛、颜面潮红、下颌疼痛及腹泻1Ikeda D,et al.1Ikeda D,et al.J Cardiovasc Pharmacol.2005;45(4):286-9J Cardiovasc Pharmacol.2005;45(4):286-9贝前列素具有口服活性的前列环素类似物;1Ikeda D,肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验（肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验（肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验（肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验（ALPHABETALPHABET）研究小组）研究小组）研究小组）研究小组J Am Coll Cardiol J Am Coll Cardiol 美国心脏病学会杂志美国心脏病学会杂志美国心脏病学会杂志美国心脏病学会杂志 2002;39:1496-502.2002;39:1496-502.ALPHABET ALPHABET 研究研究n口服贝前列素钠治疗肺动脉高压的效果：口服贝前列素钠治疗肺动脉高压的效果：口服贝前列素钠治疗肺动脉高压的效果：口服贝前列素钠治疗肺动脉高压的效果：一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验n130130130130名名名名PAHPAHPAHPAH患者，患者，患者，患者，贝前列素钠（贝前列素钠（贝前列素钠（贝前列素钠（80g/80g/80g/80g/次次次次,每每每每日四次），治疗日四次），治疗日四次），治疗日四次），治疗12121212周周周周肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验（ALPHABET）研究小组A结果一：明显增加结果一：明显增加6 6分钟步行距离分钟步行距离结果一：明显增加6分钟步行距离结果结果二：明显降低二：明显降低BorgBorg呼吸困难指数呼吸困难指数结果二：明显降低Borg呼吸困难指数曲前列素uu一种新型的三苯环前列环素类似物，国内尚未上市；uu皮下注射、静脉泵入、雾化吸入和口服等多种给药方式；uu短期及长期疗效均得到证实；uu口服剂型目前仍在进行III期临床试验曲前列素一种新型的三苯环前列环素类似物，国内尚未上市；曲前列素Simonneau G,Simonneau G,Respir.Crit.Respir.Crit.Care Med.2002;165(6):800-4.Care Med.2002;165(6):800-4.曲前列素Simonneau G,Respir.Crit.曲前列素IPAHIPAHPAHPAHBarst RJ,et al.Barst RJ,et al.Eur Respir J 2006;28:1195-1203.Eur Respir J 2006;28:1195-1203.曲前列素IPAHPAHBarst RJ,et al.Eur内皮素受体拮抗剂uu我国目前仅有波生坦上市；我国目前仅有波生坦上市；uu适应证有适应证有IPAHIPAH、硬皮病相关、硬皮病相关PAHPAH；先心病相关；先心病相关PAHPAH和儿童肺和儿童肺动脉高压；动脉高压；uu众多研究证实波生坦可显著改善众多研究证实波生坦可显著改善PAHPAH患者运动耐量、患者运动耐量、WHOWHO心心功能分级以及血流动力学指标，耐受性良好；功能分级以及血流动力学指标，耐受性良好；uu推荐用法是初始剂量推荐用法是初始剂量62.5 mg bid62.5 mg bid，连用，连用4 4周后加量至周后加量至125 125 mg bidmg bid维持治疗；维持治疗；uu建议治疗期间至少每月监测建议治疗期间至少每月监测1 1次肝功能次肝功能内皮素受体拮抗剂我国目前仅有波生坦上市；肺动脉高压知识介绍课件到达临床恶化的时间Channick R Channick R et al.et al.2001.2001.Rubin L Rubin L et al.et al.20022002.Percent event-freePercent event-freeTime(weeks)Time(weeks)0 04 48 812121616202024242828p p 0.01 0.0150507575100100波生坦波生坦波生坦波生坦125/250 mg bid125/250 mg bid安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂p p 20mmHg20mmHg且静息空气状态下氧饱和度且静息空气状态下氧饱和度80%400 m10.4mL/kg/minPeakVO210.4mL/kg/min超声右室功能轻度受损心包积液,明显右房、右室扩大血流动力学RAP 2.5 L/min/m2RAP20 mmHgCI 2.0 L/min/m2标志物脑钠肽和尿酸（BNP,UA）轻度增高显著增高McLaughlin,VV et al.JACC.McLaughlin,VV et al.JACC.2009;53;1573-619.2009;53;1573-619.病情加重的指标因素低危险高危险右心衰表现没有有症状进展程度缓症状加重时治疗加强降低肺压力治疗 静脉点滴法舒地尔；吸入万他维；联合应用静脉点滴法舒地尔；吸入万他维；联合应用5 5型磷酸二酯型磷酸二酯 酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂和前列环素类似物等酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂和前列环素类似物等血压过低时，静脉点滴多巴胺，维持血压 在90/60mmHg以上出现室性心律失常时，应用可达龙症状加重时治疗加强降低肺压力治疗学会常见异常的自我治疗双下肢浮肿：双下肢浮肿：增加利尿剂量，同时补钾增加利尿剂量，同时补钾胆红素突然增高胆红素突然增高 表明肝淤血加重，右心功能受损加重，需要加强表明肝淤血加重，右心功能受损加重，需要加强 治疗，减少活动治疗，减少活动转氨酶增高转氨酶增高 可能为波生坦副作用，或存在其它导致肝损害的因素可能为波生坦副作用，或存在其它导致肝损害的因素出现室性心律失常或心房颤动，应用可达龙出现室性心律失常或心房颤动，应用可达龙学会常见异常的自我治疗双下肢浮肿：学会常见异常的自我治疗血红蛋白明显增高：血红蛋白明显增高：严重缺氧的表现，容易发生血栓栓塞，建议应用华法严重缺氧的表现，容易发生血栓栓塞，建议应用华法 令令无明显原因的腹痛，恶心无明显原因的腹痛，恶心 表明胃肠淤血加重，右心功能受损加重，需要加强表明胃肠淤血加重，右心功能受损加重，需要加强 治疗，减少活动，必要时住院治疗治疗，减少活动，必要时住院治疗学会常见异常的自我治疗血红蛋白明显增高：学会常见异常的自我治疗血钾低血钾低 进食差，或利尿剂加量而未及时补钾。易发生猝死进食差，或利尿剂加量而未及时补钾。易发生猝死血钠低血钠低 过度限盐，或利尿过度，会引起腹胀、纳差、全身过度限盐，或利尿过度，会引起腹胀、纳差、全身 无力无力学会常见异常的自我治疗血钾低 肺动脉高压未来治疗的方向肺动脉高压未来治疗的方向正在试验的新药口服口服BAY63-2521BAY63-2521：鸟苷酸环化酶直接激动剂：鸟苷酸环化酶直接激动剂（RIOCIGUATRIOCIGUAT）ACT-064992 ACT-064992：组织型内皮素受体拮抗剂（：组织型内皮素受体拮抗剂（MacitentanMacitentan，即将上市即将上市)口服曲前列尼尔二乙醇胺（口服曲前列尼尔二乙醇胺（Treprostinil Treprostinil diethanolaminediethanolamine）缓释片）缓释片ACT-293987ACT-293987：前列环素受体激动剂（：前列环素受体激动剂（SELEXIPAGSELEXIPAG）贝前列素缓释剂贝前列素缓释剂埃他卡林：钾通道开放剂埃他卡林：钾通道开放剂伊马替尼：酪氨酸激酶抑制剂。抗细胞增值伊马替尼：酪氨酸激酶抑制剂。抗细胞增值RHO RHO 激酶抑制剂：法舒地尔。激酶抑制剂：法舒地尔。正在试验的新药口服BAY63-2521：鸟苷酸环化酶直接激动联合治疗何时开始联合治疗？何时开始联合治疗？何时开始联合治疗？何时开始联合治疗？选择何种联合方式？选择何种联合方式？选择何种联合方式？选择何种联合方式？联合治疗何时开始联合治疗？选择何种联合方式？联合治疗的时机uu联合治疗以往常被用于患者病情危重、需要行肺移植之前，以赢得肺移植的时机；uuREVEAL分析表明虽然缺乏大量证据支持，但目前联合治疗已经被很多医生采用。波生坦联合西地那非是目前最常用的联合治疗方案（约占70%）；uu已有越来越多的临床试验设计为联合治疗的方式，将会影响未来的治疗模式联合治疗的时机联合治疗以往常被用于患者病情危重、需要行肺移植联合治疗的选择ERA+prostanoidsn n波生坦联合依前列醇：BREATHE-2 1；n n波生坦联合伊洛前列素：STEP 2；n n波生坦联合曲前列素：TRIUMPH I 31Humbert M,et al.BREATHE-2.Eur Respir J 2004;24:3539.1Humbert M,et al.BREATHE-2.Eur Respir J 2004;24:3539.2 McLaughlin VV,et al.Am J Respir Crit Care Med 2006;174:125763.2 McLaughlin VV,et al.Am J Respir Crit Care Med 2006;174:125763.3McLaughlin V,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A965.3McLaughlin V,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A965.联合治疗的选择ERA+prostanoids1Humbe联合治疗的选择ERA+PDE-5 inhibitorsERA+PDE-5 inhibitorsn n波生坦联合西地那非：波生坦联合西地那非：EARLYEARLY亚组研究亚组研究11 ；n n波生坦联合他达那非：波生坦联合他达那非：PHIRST-1 PHIRST-1 33；n n西他生坦联合西地那非：西他生坦联合西地那非：B1321003B1321003n n安立生坦联合西地那非安立生坦联合西地那非/他达那非：他达那非：ATHENA-1 ATHENA-1 1Galie N,et al.Lancet 2008;371:20932100.1Galie N,et al.Lancet 2008;371:20932100.2Gruenig E,et al.2Gruenig E,et al.J Clin Pharmacol.2009;49(11):1343-52.J Clin Pharmacol.2009;49(11):1343-52.3Galie N,et al.Circulation 2009;119:28942903.3Galie N,et al.Circulation 2009;119:28942903.联合治疗的选择ERA+PDE-5 inhibitors1联合治疗的选择PDE-5 inhibitors+prostanoidsn n西地那非联合依前列醇：PACES 1；n n西地那非联合曲前列素：TRIUMPH I 2 1Simonneau G,et al.Ann InternMed 2008;149:52130.1Simonneau G,et al.Ann InternMed 2008;149:52130.2McLaughlin V,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A965.2McLaughlin V,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A965.联合治疗的选择PDE-5 inhibitors+pros将来:我们应该做什么？uu确立更高的治疗目标确立更高的治疗目标:终止或逆转肺动脉终止或逆转肺动脉重构重构减轻或消除肺动脉堵塞减轻或消除肺动脉堵塞-改善或回复肺改善或回复肺动脉血流动脉血流恢复心功能恢复心功能uu探讨肺血管病变始动因素是什么？探讨肺血管病变始动因素是什么？做到早期发现危险因素，早期终止病变发展。做到早期发现危险因素，早期终止病变发展。将来:我们应该做什么？确立更高的治疗目标:终止或逆转肺总结（一）uu右心导管检查应在所有怀疑第一大类肺高压患者中施行，以明确诊断，指导治疗；uu患者一旦诊断肺动脉高压建议开始给予支持治疗；有条件的患者可启动靶向治疗；uu急性血管反应试验在第一大类的PAH患者中都应当进行，从而筛选出阳性患者获益于大剂量钙离子阻滞剂治疗；总结（一）右心导管检查应在所有怀疑第一大类肺高压患者中施行，总结（二）uuWHO心功能分级级、急性血管扩张试验阴性的患者，应予以ERA或PDE-5抑制剂治疗。uu急性血管反应试验阴性或者虽为阳性，但WHO功能分级级的患者可考虑ERA或者PDE-5抑制剂或前列环素类似物治疗；uu肺动脉高压患者学会自我保健非常重要。总结（二）WHO心功能分级级、急性血管扩张试验阴性的患者，谢谢谢谢谢谢