恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究进展课件

恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究进展中国医学科学院肿瘤医院恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究进展中国医学科学院肿瘤医院恩度联合放疗的理论基础恩度联合放疗的理论基础肿瘤高度异常的微环境（持续异常血管生成）肿瘤高度异常的微环境（持续异常血管生成）Jain RK，NatRevDrugDiscov2011Jun;10(6):417-27.IF:28.712肿瘤微环境三大异常特点：肿瘤微环境三大异常特点：1.HighInterstitialFluidPressure（高组织间隙液压）（高组织间隙液压）2.Hypoxia(乏氧乏氧)3.VerylowpH(低低pH值，酸中毒）值，酸中毒）肿瘤高度异常的微环境（持续异常血管生成）Jain RK，N3.03.0血运好的组织2.02.01.01.00.00.05 5101015152020100100静脉动脉空气纯氧放射敏感性氧分压（kPa）Gray LH.British Journal of Radiology,1953,26:638 组织氧分压条件的改善有利于放射增敏组织氧分压条件的改善有利于放射增敏3.0血运好的组织2.01.00.05101520100静脉肿瘤乏氧会肿瘤乏氧会phenotypephenotypeImage courtesy of Rakesh K.Jain,PhD Image courtesy of Rakesh K.Jain,PhD J Clin Oncol.J Clin Oncol.2013 Jun 10;31(17):2205-182013 Jun 10;31(17):2205-18基因的不稳定性基因的不稳定性激活未折叠蛋白反应激活未折叠蛋白反应肿瘤细胞对凋亡及自噬的抵抗肿瘤细胞对凋亡及自噬的抵抗上皮间质转化上皮间质转化 肿瘤肿瘤干细胞样细胞表型干细胞样细胞表型转换为转换为无氧酵解无氧酵解治疗抵抗治疗抵抗肿瘤乏氧会phenotypeImage courtesy 肿瘤微环境（血管的状态）的背后机制肿瘤微环境（血管的状态）的背后机制Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-607Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-607AntiAntiAntiAntiProProProPro肿瘤微环境（血管的状态）的背后机制Exp Cell Res.Tong RT.Cancer Res,2004,64:3731-3736抗血管生成治疗：抗血管生成治疗：肿瘤血管肿瘤血管“正常化正常化”现象现象抗血管药物治疗后肿抗血管药物治疗后肿瘤血管动态变化瘤血管动态变化周细胞周细胞及及IVIV胶原胶原覆盖覆盖内皮细胞动态变化内皮细胞动态变化促血管及抑血管生成促血管及抑血管生成因子动态变化因子动态变化肿瘤血管由杂乱变为有序；肿瘤血管直径趋于一致；肿瘤血管周细胞覆盖率增肿瘤血管由杂乱变为有序；肿瘤血管直径趋于一致；肿瘤血管周细胞覆盖率增加；肿瘤血管基底膜覆盖率增加。加；肿瘤血管基底膜覆盖率增加。Tong RT.Cancer Res,2004,64:双向平衡机制：内皮抑素起到重要的作用双向平衡机制：内皮抑素起到重要的作用Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-607Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-607EndostatinEndostatinAngiostatinAngiostatin VEGF bFGFVEGF bFGFPDGF PDGF AntiAntiAntiAntiProProProProEndostatinEndostatin有效恢复血管生成平衡，有效恢复血管生成平衡，将有可能重塑肿瘤血管将有可能重塑肿瘤血管双向平衡机制：内皮抑素起到重要的作用Exp Cell Res 9 9 个外加氨基酸个外加氨基酸EndostatinEndostatin恩度恩度复性从复性从1%1%提高到了提高到了50%50%以上，以上，更高的蛋白稳定性更高的蛋白稳定性 Acta Pharmacol Sin 2005;26:5124-Acta Pharmacol Sin 2005;26:5124-8.8.我国具有完全知识产权的抗血管生成药物我国具有完全知识产权的抗血管生成药物添加的添加的N N端序列端序列（MXXXHHHHH）抗血管生成药物：恩度抗血管生成药物：恩度 9 个外加氨基酸Endostatin恩度复性从21+12放疗后肿瘤组织的改变 抗血管生成类药物抗肿瘤机理 肿瘤细局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC同步放化疗联合恩度主要机制同步放化疗联合恩度主要机制抗血管生成药物与放、化疗针对的靶点不同，且理论上两者联合并不增加治疗毒性。两项我国临床研究表明：恩度与化疗联合使用提高了晚期NSCLC的疗效。抗血管生成治疗与放射敏感性密切相关：影响肿瘤血供和氧分压，改善药物浓度和肿瘤乏氧基础研究显示，使用恩度后5-7天，lewis肺癌移植瘤血管出现正常化现象（详见后续内容），表现为肿瘤乏氧细胞的比例降低，在此期间照射肿瘤的效应明显增强。中华放射肿瘤学杂志,2011,20(1):69-72.PLoS ONE,2012.7,e34646.11PPT课件局部晚期NSCLC同步放化疗联合恩度主要机制抗血管生成药物与controld1d3d7d5d9血管密度和直径正常化血管密度和直径正常化恩度处理后，恩度处理后，LewisLewis肺癌移植瘤血管直径趋于一致，以肺癌移植瘤血管直径趋于一致，以5 57 7天为显著天为显著CD31标记12PPT课件controld1d3d7d5d9血管密度和直径正常化恩度处血管周细胞覆盖正常化血管周细胞覆盖正常化CD31CD31NG2 NG2controlEndostar d5此图显示了对照组（图此图显示了对照组（图1 1、2 2、3 3）肿瘤血管周细胞（）肿瘤血管周细胞（NG2NG2标记）覆盖较少，而标记）覆盖较少，而d5 d5（图（图4 4、5 5、6 6）肿瘤血管周细胞覆盖明显增加。）肿瘤血管周细胞覆盖明显增加。从形态学初步分析，恩度能够使肿瘤血管改善，改善最明显是治疗从形态学初步分析，恩度能够使肿瘤血管改善，改善最明显是治疗5 5天后。天后。CD31+NG2CD31+NG213PPT课件血管周细胞覆盖正常化CD31CD31NG2 NG2contr恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究恩度联合放疗的确切疗效：临床研究证据恩度联合放疗的确切疗效：临床研究证据恩度联合放疗的确切疗效：临床研究证据恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC临床试验RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT01218594恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC临床试验Radio研究设计RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.研究设计Radiother Oncol.2015 Feb;入组病人RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.入组病人Radiother Oncol.2015 Feb;不可切除不可切除期期NSCLCNSCLC同步放化疗同步放化疗+恩度前瞻研究恩度前瞻研究结果RR 77%RR 77%CRCRPRPRSDSDPDPDl恩度联合同期放化疗不可手术切除期NSCLC近期疗效和耐受性良好，未出现心脏及任何出血等不良反应RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.不可切除期NSCLC同步放化疗+恩度前瞻研究结果RR 7生存情况重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLCNSCLC：安全可行，表现出较好的生存率和局部控制率安全可行，表现出较好的生存率和局部控制率RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.PFS：9.9个月个月OS：24个月个月SWOG1909MST15OSratesfor1-,2-,and3-yearsof58%,33%and17%生存情况重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCL急性毒性：血液学RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.急性毒性：血液学Radiother Oncol.2015 急性毒性：非血液学RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.未发生未发生：心脏并发症：心脏并发症/血栓血栓/高钙血症高钙血症/蛋白尿蛋白尿/脑缺血脑缺血/出血出血急性毒性：非血液学Radiother Oncol.2015持续静脉持续静脉泵泵注恩度联合同步放化疗治疗不可切除注恩度联合同步放化疗治疗不可切除IIIIII期非小细胞肺期非小细胞肺癌的前瞻性、多中心、开放性癌的前瞻性、多中心、开放性I/I/IIII期期临床试验临床试验（iSmileiSmile）p 中国医学科学院肿瘤医院p 浙江省肿瘤医院 p 天津市肿瘤医院p 北京市肿瘤医院clinicaltrials.gov 注册号：NCT01733589持续静脉泵注恩度联合同步放化疗治疗不可切除III期非小细胞肺治疗治疗方案方案主要研究终点：无进展生存时间（PFS）25PPT课件治疗方案主要研究终点：无进展生存时间（PFS）25PPT课件结果病例一般资料u2012.11-2015.062012.11-2015.06，u7373例例-6-6例例=67=67例例u6 6例出组原因例出组原因u治疗毒性治疗毒性1 1例（过敏性休克）例（过敏性休克）u患者要求出组患者要求出组2 2例例u远地转移远地转移3 3例例结果病例一般资料2012.11-2015.06，入组患者的一般资料特征入组患者的一般资料特征6767例例入组患者的一般资料特征67例u恩度完成情况：恩度完成情况：4 4次用药：次用药：6262例（例（92.5%92.5%）3 3次用药：次用药：4 4例（例（6.0%6.0%）2 2次用药：次用药：1 1例（例（1.5%1.5%）恩度减量：恩度减量：1 1例例 原因：患者依从性原因：患者依从性 骨髓抑制骨髓抑制u放疗按计划完成：放疗按计划完成：6464例（例（95.5%95.5%）u放疗剂量降低：放疗剂量降低：3 3例（例（4.5%4.5%）原因：放射性肺炎：原因：放射性肺炎：2 2例例 4 4度骨髓抑制：度骨髓抑制：1 1例例u化疗完成情况：化疗完成情况：2 2周期：周期：6464例（例（95.5%95.5%）1 1周期：周期：3 3例（例（4.5%4.5%）剂量降低：剂量降低：6 6例（例（9.0%9.0%）原因：原因：3-43-4度骨髓抑制度骨髓抑制 方案完成情况恩度完成情况：放疗按计划完成：64例（95.5%）方案完成情不良反应：血液学不良反应：血液学不良反应发生率与历史报道同步放化疗相近！不良反应：血液学不良反应发生率与历史报道同步放化疗相近！不良反应：非血液学不良反应：非血液学不良反应：非血液学近期疗效近期疗效近期疗效死亡原因分析死亡原因分析截至到末次随访（2017.3）死亡32例（47.8%）死亡原因分析生存情况：中位随访时间生存情况：中位随访时间37.1(20.1-52.1)37.1(20.1-52.1)月月生存情况：中位随访时间37.1(20.1-52.1)月生存情况生存情况中位随访时间：37.1月（20.1-52.1月）mOS 34.7月 mPFS 13.3月 生存情况中位随访时间：37.1月（20.1-52.1月）mOl局部区域失败：29例（43.2%）l远地转移：17例（25.3%）局部区域局部区域2323例例（34.3%34.3%）远地远地6 6例例（9.0%9.0%）1111例例（16.3%16.3%）首次失败分析局部区域失败：29例（43.2%）局部区域23例远地6例11EPEP方案同步放化疗的研究结果方案同步放化疗的研究结果EP方案同步放化疗的研究结果RCTRCT同步放化疗同步放化疗 vs vs 同步放化疗同步放化疗+恩度恩度MST和生存：达到或优于高限严重毒副作用无明显增加RCT同步放化疗 vs 同步放化疗+恩度MST和生存：达到或医肿同步放化疗医肿同步放化疗 vs vs 同步放化疗同步放化疗+恩度恩度MST和生存：优于本院CCRT高限严重毒副作用无明显增加医肿同步放化疗 vs 同步放化疗+恩度MST和生存：优于本院对比同步放化疗对比同步放化疗 +其他靶向药物其他靶向药物RTOG 0617,同步放化疗+西妥昔单抗，147ptsRT(60/74Gy)+PC+C+巩固PC联合恩度毒副作用低，生存有一定优势联合恩度毒副作用低，生存有一定优势但是需要注意两个研究的化疗方案不同Lancet Oncol 2016.16:187199 对比同步放化疗+其他靶向药物RTOG 0617,同步放参与国际交流情况参与国际交流情况2013：世界肺癌大会（WCLC）：Oral2014：美国放射肿瘤学年会（ASTRO）：Poster Discussion2015：美国放射肿瘤学年会（ASTRO）：Poster2017：美国放射肿瘤学年会（ASTRO）：Oral Best of ASTRO（BOA）Lancet-CSCO-CMT:中国原研专场：Oral参与国际交流情况2013：世界肺癌大会（WCLC）：Oral总结和展望总结和展望理论机制：理论机制：恩度改善血管微环境，克服肿瘤乏氧，具有放化疗增敏的潜能。基础研究：基础研究：恩度联合放疗能产生1+12的疗效，提升放疗的效率。临床研究：临床研究：恩度联合放疗治疗NSCLC，具有良好的近期疗效和局部控制率，无明显不良反应，有延长总生存趋势。研究方向：研究方向：大规模随机对照的临床研究验证 筛选优势人群和分子标记总结和展望理论机制：恩度改善血管微环境，克服肿瘤乏氧，具有放感谢聆听！感谢聆听！请提出宝贵意见！请提出宝贵意见！感谢聆听！请提出宝贵意见！