第三章-合成药物工艺研究课件

第三章第三章 合成药物工艺研究合成药物工艺研究第一节第一节 概述概述第二节第二节 反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比第三节第三节 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂第四节第四节 反应温度和压力反应温度和压力第五节第五节 催化剂催化剂第六节第六节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验药品质量管理和工艺研究中的特殊试验第三章 合成药物工艺研究第一节 概述1第一节第一节 概述概述 在在设设计计和和选选择择了了合合理理的的合合成成路路线线后后，就就需需要要进进行生产工艺条件研究。行生产工艺条件研究。合合成成路路线线通通常常可可由由若若干干个个合合成成工工序序组组成成，每每个个合合成成工工序序包包含含若若干干个个化化学学单单元元反反应应。这这些些化化学学单单元元反反应应往往往往需需要要进进行行实实验验室室工工艺艺研研究究（小小试试），以以便便优优化化、选选择择最最佳佳的的生生产产条条件件，也也为为中中试试放放大大作作制制备。备。药药物物的的生生产产工工艺艺也也是是各各种种化化学学单单元元反反应应与与化化工工单元操作的有机组合会综合应用。单元操作的有机组合会综合应用。第一节 概述 在设计和选择了合理的合成路线2 探探讨讨药药物物工工艺艺研研究究中中的的实实践践及及其其有有关关理理论论，需需要要研研究究反反应应物物分分子子到到生生成成物物分分子子的的变变革革及及其其过程。过程。反应过程的内因（物质的性能）反应过程的内因（物质的性能）反应过程的外因（反应条件）反应过程的外因（反应条件）合合成成药药物物工工艺艺研研究究需需要要探探索索化化学学反反应应条条件件对对反反应应物物所所起起作作用用的的规规律律性性。只只有有对对化化学学反反应应当当内内因因和和外外因因，以以及及它它们们之之间间的的相相互互关关系系深深入入了了解解后后，才才能能正正确确地地将将两两者者统统一一起起来来考考虑虑，才才有可能获得最佳的工艺。有可能获得最佳的工艺。探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需3化学反应的内因化学反应的内因 主主要要指指参参与与反反应应当当分分子子中中原原子子的的结结合合态态、键键的的性性质质、立立体体结结构构、功功能能基基活活性性，各各种种原原子子和功能基之间的相互影响及理化性质等。和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因化学反应的外因 反反应应条条件件，也也就就是是各各种种化化学学反反应应单单元元在在实实际际生生产产中中的的一一些些共共同同点点：配配料料比比、反反应应物物的的浓浓度度与与纯纯度度、加加料料次次序序、反反应应时时间间、反反应应温温度度与与压压力力、溶溶剂剂、催催化化剂剂、pH值值、设设备备条条件件、反反应应终终点点控控制制、产产物物分分离离与与精精制制、产产物物质质量量监监控等。控等。化学反应的内因4药物生产工艺研究的七个重大课题：药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比配料比 参参与与反反应应当当各各物物料料相相互互间间物物质质量量的的比比例例称称为为配配料料比比。通通常常物物料料以以摩摩尔尔为为单单位位，则则称称为为投投料料的摩尔比。的摩尔比。2)溶剂溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用化学反应的介质、溶剂化作用3)催化催化 酸酸碱碱催催化化、金金属属催催化化、相相转转移移催催化化、酶酶催催化化等等，加加速速化化学学反反应应、缩缩短短生生产产周周期期、提提高高产产品品的纯度和收率。的纯度和收率。药物生产工艺研究的七个重大课题：54)能量供给能量供给 化化学学反反应应需需要要热热、光光、搅搅拌拌等等能能量量的的传传输输和和转转换等。换等。5)反应时间及其监控反应时间及其监控 适适时时地地控控制制反反应应终终点点。可可使使获获得得的的生生成成物物纯纯度度高、收率高。高、收率高。6)后处理后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验产品的纯化和检验 化化学学原原料料药药的的最最好好工工序序（精精制制、干干燥燥、包包装装）必须在符合必须在符合GMP规定的条件下进行。规定的条件下进行。另：还应当提到的是环境保护和三废防治。另：还应当提到的是环境保护和三废防治。4)能量供给 6 在化学合成药物工艺研究中，还要注意化学反应各在化学合成药物工艺研究中，还要注意化学反应各种条件之间的相互影响。通常采用数理统计学中的种条件之间的相互影响。通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据；正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据；目的在于用最少实验次数，得出最佳的合成药物工目的在于用最少实验次数，得出最佳的合成药物工艺条件，进而进行中试放大。艺条件，进而进行中试放大。在化学合成药物工艺研究中，还要注意化学反应各种条件之间7第二节第二节 反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比基元反应基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反接转化为生成物分子的反应称为基元反应。应。非基元反应非基元反应凡反应物分子要经过若干步，凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。反应，称为非基元反应。对于任何基元反应，反应速度总是与它的对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：的水解：第二节 反应物的浓度与配料比基元反应凡反应物分子在碰撞中一8 亲亲核核试试剂剂从从离离去去基基团团的的背背面面向向它它连连接接的的碳碳原原子子进进攻攻，先先与与碳碳原原子子形形成成弱弱的的键键；与与此此同同时时，离离去去基基团团与与碳碳原原子子的的键键有有所所减减弱弱，两两者者与与碳碳原原子子呈呈直直线线状状，碳碳原原子子上上另另外外三三个个键键逐逐渐渐由由伞伞形形转转变变为为平平面面，所所需需要要消消耗耗的的能能量量即即活活化化能能，所所以以这这一一过过程程进进行行较较慢慢，是是控控制制反反应应速速度度的的一一步步。当当反反应应进进行行和和达达到到最最高高能能量量状状态态（即即过过渡渡态态）时时，亲亲核核试试剂剂与与碳碳原原子子之之间间的的键键开开始始形形成成，离离去去基基团团与与碳碳原原子子之之间间键键发发生生断断裂裂。碳碳原原子子上上另另外外三三个个键键由由平平面面向向另另一一边边偏偏转转，这这时时释释放放能能量量，生生成成产产物物，这这一过程进行的很快。一过程进行的很快。亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与9一、化学反应过程一、化学反应过程化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两大类。两大类。简单反应简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。为简单反应。复杂反应复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。等。质量作用定律质量作用定律当温度不变时，反应当瞬间反应当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。中各反应物的系数。一、化学反应过程化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两10例如：例如：aAbB+gG+hH+按质量作用定律，其瞬间反应速率为：按质量作用定律，其瞬间反应速率为：各各浓浓度度项项的的指指数数称称为为级级数数；所所有有浓浓度度项项的的指指数数的的总总和和称称为为反反应应级级数数。但但是是，应应用用质质量量作作用用定定律律正正确确地地判判断断浓浓度度对对反反应应速速率率的的影影响响，必必须须首首先先确确定定反反应应机机理，了解反应的真实过程。理，了解反应的真实过程。例如：aAbB+gG+hH+各浓度项的指数称11（一）简单反应（一）简单反应1.单分子反应单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。型的互变异构。2.双分子反应双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。当于二次方）成正比。（一）简单反应1.单分子反应12 加成反应、取代反应、消除反应等加成反应、取代反应、消除反应等某些光化学反应、表面催化反应、电解反应某些光化学反应、表面催化反应、电解反应3.零级反应零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。数。如如某某些些光光化化学学反反应应，表表面面催催化化反反应应，电电解解反反应应等等。它它们们的的反反应应速速率率常常数数与与反反应应物物浓浓度度无无关关，而而分分别别与与光光的的强强度度、催催化化剂剂表表面面状状态态及及通通过过的的电量有关。这是一类特殊的反应。电量有关。这是一类特殊的反应。加成反应、取代反应、消除反应等131.可逆反应可逆反应 例如乙酸和乙醇发生的酯化反应：例如乙酸和乙醇发生的酯化反应：正正反反应应速速度度随随着着时时间间逐逐渐渐减减小小，逆逆反反应应速速度度逐逐渐增大，直到两个反应速度相等。渐增大，直到两个反应速度相等。利利用用影影响响化化学学平平衡衡移移动动的的因因素素，使使得得化化学学反反应应向有利于生产需要的方向移动。向有利于生产需要的方向移动。（二）复杂反应（二）复杂反应1.可逆反应（二）复杂反应142.平行反应平行反应平平行行反反应应，又又称称竞竞争争性性反反应应，也也是是一一种种复复杂杂反反应应，即即反反应应物物系系统统同同时时进进行行几几种种不不同同的的化化学学反反应应。在在生生产产上上将将所所需需要要的的反反应应称称为为主主反反应应，其其余称为副反应。如以氯苯的消化为例：余称为副反应。如以氯苯的消化为例：特特点点：单单纯纯增增加加反反应应物物浓浓度度不不但但加加快快主主反反应应速速率同时也加快副反应速率。率同时也加快副反应速率。2.平行反应15二、反应配料比二、反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：配料比主要根据反应过程的类型来考虑：1)可逆反应可逆反应 可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。二、反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：16对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸173)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。量，以保证有足够的量参与主反应。4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主反应当竞争力。反应当竞争力。酸性重排平行反应，增加氯化铵用量3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够185)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。二个乙基。控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理19第三节第三节 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂 在在药药物物合合成成中中，绝绝大大部部分分化化学学反反应应都都是是在在溶溶剂剂中中进进行行的的，溶溶剂剂还还是是一一个个稀稀释释剂剂，它它可可以以帮帮助助反反应应散散热热或或传传热热，并并使使反反应应分分子子能能够够均均匀匀分分布布，增增加加分分子间碰撞的机会，从而加速反应进程。子间碰撞的机会，从而加速反应进程。采采用用重重结结晶晶法法精精制制反反应应产产物物，也也需需要要溶溶剂剂。无无论论是是反反应应溶溶剂剂，还还是是重重结结晶晶溶溶剂剂，都都要要求求溶溶剂剂具具有有不不活活泼泼性性，即即在在化化学学反反应应或或在在重重结结晶晶条条件件下下，溶溶剂剂应是稳定而惰性的。应是稳定而惰性的。第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 在药物合成中201.溶剂的极性溶剂的极性 v溶溶剂剂的的极极性性常常用用偶偶极极矩矩（）、介介电电常常数数（）和和溶剂极性参数溶剂极性参数ET(30)等参数表示。等参数表示。v偶偶极极矩矩（dipole moment,）：用用以以指指示示一一个个中中性性分分子子中中电电荷荷分分配配的的常常数数。等等于于分分子子中中正正电电中中心心与与负负电电中中心心的的距距离离r乘乘以以正正电电荷荷或或负负电电荷荷的的电电量量q。矢矢量量，自自负负电电荷荷指指向向正正电电荷荷。单单位位是是米米库库仑仑或或德德拜，拜，1D=3.33810 Cm。v有有机机溶溶剂剂的的永永久久偶偶极极矩矩值值在在018.510 Cm（05.5 D）之之间间，从从烃烃类类溶溶剂剂到到含含有有极极性性官官能能团团（C=O，C=N，N=O，S=O，P=O）的的溶溶剂剂，偶偶极极矩矩值值呈呈增增大大趋趋势势。当当溶溶质质-溶溶剂剂之之间间不不存存在在特特异异性性作作用用时时，溶溶剂剂分分子子偶偶极极化化且且围围绕绕溶溶质质分分子子呈呈定定向排列，在很大程度上取决于溶剂的偶极矩。向排列，在很大程度上取决于溶剂的偶极矩。一、常用溶剂的性质和分类一、常用溶剂的性质和分类1.溶剂的极性 一、常用溶剂的性质和分类21 介介电电常常数数（dielectric constant,）：介介电电系系数数或或电电容容率率，它它是是表表示示绝绝缘缘能能力力特特性性的的一一个个系系数数，以字母以字母表示，单位为法表示，单位为法/米米(F/m)介介电电常常数数也也是是衡衡量量溶溶剂剂极极性性的的重重要要数数值值。介介电电常常数数是是分分子子的的永永久久偶偶极极矩矩和和可可极极化化性性的的函函数数，它它随随着着分分子子的的偶偶极极矩矩和和可可极极化化性性的的增增加加而而增增大大。有有机机溶溶剂剂的的介介电电常常数数e值值范范围围为为2（烃烃类类溶溶剂剂）到到190左左右右（如如二二级级酰酰胺胺）。介介电电常常数数大大的的溶溶剂剂，可可以以解解离离，被被称称为为极极性性溶溶剂剂，介介电电常常数数小小的的溶溶剂剂被被称为非极性溶剂。称为非极性溶剂。介电常数（dielectric cons22 由由于于偶偶极极矩矩（）和和介介电电常常数数（）具具有有重重要要的的互互补补的的性性质质，根根据据有有机机溶溶剂剂的的静静电电因因素素EF即即和和的的乘乘积积，对对溶溶剂剂进进行行分分类类颇颇有有道道理理。根根据据溶溶剂剂的的EF值值和和溶溶剂剂的的结结构构类类型型，可可以以把把有有机机溶溶剂剂分分为为四四类类：烃烃类类溶溶剂剂（EF=02）、电电子子供供体体溶溶剂剂（EF=220）、羟羟基基类类溶溶剂剂（EF=1550）和偶极性非质子溶剂（）和偶极性非质子溶剂（EF50）。）。虽虽然然偶偶极极矩矩和和介介电电常常数数常常作作为为溶溶剂剂极极性性的的特特征征数数据据，但但是是如如何何准准确确表表示示溶溶剂剂的的极极性性，是是一一个个尚尚未未完完全全解解决决的的问问题题。研研究究溶溶剂剂的的极极性性，目目的的在在于于了了解解其其总总的的溶溶剂剂化化能能力力，用用宏宏观观的的介介电电常常数数和和偶偶极极矩矩来来度度量量微微观观分分子子间间的的相相互互作作用用力力是是不不准准确确的的，例例如如，位位于于溶溶质质附附近近的的溶溶剂剂的的微微观观分分子子，其其介介电电常常数数要要低低于于体体系系中中其其它它部部分分溶溶剂剂分分子子的的介介电电常常数数，这这是是因因为为在在溶溶剂剂化化层层中中的的溶溶剂剂分分子子不不容容易按带电极溶质所驱使的方向进行定向。易按带电极溶质所驱使的方向进行定向。由于偶极矩（）和介电常数（）具有重要的互补23人人们们试试图图用用一一些些经经验验参参数数来来给给溶溶剂剂的的极极性性下下定定义义，以以得得到到一一个个更更好好的的表表示示溶溶剂剂极极性性的的参参数数。即即选选择择一一个个与与溶溶剂剂有有依依赖赖性性的的标标准准体体系系，寻寻找找溶溶剂剂与与体体系系参参数数之之间间的的函函数数关关系系。现现在在应应用用较较多多的的溶溶剂剂极极性性参参数数是是ET（30），这这个个溶溶剂剂极极性性参参数数基基于于N-苯苯氧氧基基吡吡啶盐染料的最大波长的溶剂化吸收峰的变化情况。啶盐染料的最大波长的溶剂化吸收峰的变化情况。人们试图用一些经验参数来给溶剂的极性下定义，以得到一个更好的24可以根据下式来计算可以根据下式来计算ET（30）值：）值：ET(30)(kcal/mol)=hc N=2.85910(cm)式中，式中，h普朗克常数；普朗克常数；c光速；光速；引引起起电电子子激激发发的的光光子子波波数数，表表示示这这个个染染料料在在不不同同极极性性溶溶剂剂中中的的最最大大波波长长吸吸收收峰峰，是是由由*跃跃迁迁引起的；引起的；NAvogadro常数。常数。由由此此，可可将将溶溶剂剂的的ET（30）值值简简单单地地定定义义为为：溶溶于于不不同同极极性性溶溶剂剂中中的的内内鎓鎓盐盐染染料料（染染料料No.30）的的跃迁能，单位为跃迁能，单位为kCal/mol。可以根据下式来计算ET（30）值：252.溶剂的分类溶剂的分类 将将溶溶剂剂分分类类的的方方法法有有多多种种，如如根根据据化化学学结结构构、物物理理常常数数、酸酸碱碱性性或或者者特特异异性性的的溶溶质质-溶溶剂剂间间的的相相互互作作用用等等进进行行分分类类。按按溶溶剂剂发发挥挥氢氢键键给给体体作作用用的的能能力力，可将溶剂分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类。可将溶剂分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类。质质子子性性溶溶剂剂含含有有易易取取代代氢氢原原子子，可可与与含含负负离离子子的的反反应应物物发发生生氢氢键键结结合合，发发生生溶溶剂剂化化作作用用，也也可可与与正正离离子子的的孤孤对对电电子子进进行行配配位位结结合合，或或与与中中性性分分子子中中的的氧氧原原子子或或氮氮原原子子形形成成氢氢键键，或或由由于于偶偶极极矩矩的的相相互互作作用用而而产产生生溶溶剂剂化化作作用用。介介电电常常数数（）15，ET（30）=4763。质质子子性性溶溶剂剂有有水水、醇醇类类、乙乙酸酸、硫硫酸酸、多多聚聚磷磷酸酸、氢氢氟氟酸酸-三三氟氟化化锑锑（HF-SbF3）、氟氟磺磺酸酸-三三氟氟化化锑锑（FSO3H-SbF3）、三三氟氟乙乙酸酸等等，以以及氨或胺类化合物。及氨或胺类化合物。2.溶剂的分类 26 非非质质子子性性溶溶剂剂不不含含易易取取代代的的氢氢原原子子，主主要要是是靠靠偶偶极极矩矩或或范范德德华华力力的的相相互互作作用用而而产产生生溶溶剂剂化化作作用用。偶偶极极矩矩（）和和介介电电常常数数（）小小的的溶溶剂剂，其其溶溶剂剂化化作作用用也也很很小小，一一般般将将介介电电常常数数（）在在15以以上上的的溶溶剂剂称称为为极极性性溶溶剂剂，介电常数（介电常数（）在）在15以下的溶剂称为非极性溶剂。以下的溶剂称为非极性溶剂。非非质质子子极极性性溶溶剂剂具具有有高高介介电电常常数数（1520）、高高偶偶 极极 矩矩（8.34 x 10 Cm）和和 较较 高高 的的ET（30）（4047），非非质质子子极极性性溶溶剂剂有有醚醚类类（乙乙醚醚、四四氢氢呋呋喃喃、二二氧氧六六环环等等）、卤卤代代烃烃类类（氯氯甲甲烷烷、二二氯氯甲甲烷烷、氯氯仿仿、四四氯氯化化碳碳等等）、酮酮类类（丙丙酮酮、甲甲乙乙酮酮等等）、含含氮氮化化合合物物（如如硝硝基基甲甲烷烷、硝硝基基苯苯、吡吡啶啶、乙乙腈腈、喹喹啉啉）、亚亚砜砜类类（如如二二甲甲基基亚亚砜砜）、酰酰胺胺类类（甲甲酰酰胺胺、N,N-二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺、N-甲甲基基吡吡咯咯酮酮、N,N-二二甲甲基基乙乙酰酰胺、六甲基磷酸三酰胺等）。胺、六甲基磷酸三酰胺等）。非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要是靠偶极273.溶剂化效应溶剂化效应 溶溶剂剂化化效效应应指指每每一一个个溶溶解解的的分分子子或或离离子子，被被一一层层溶溶剂剂分分子子疏疏密密程程度度不不同同地地包包围围着着的的现现象象。对对于于水水溶溶液液来来说说，常常用用水水合合这这个个术术语语。在在电电解解质质溶溶液液中中溶溶质质离离子子周周围围形形成成溶溶剂剂层层，这这是是溶溶质质离离子子和和溶溶剂剂偶偶极极分分子间相互作用的结果。子间相互作用的结果。溶溶剂剂化化自自由由能能Gsolv是是对对溶溶剂剂化化能能力力的的量量度度，它它是是由由四四种种不不同同性性质质的的能能量量组组分分叠叠加加而而成成：空空穴穴能能，由由溶溶解解的的分分子子或或离离子子在在溶溶剂剂中中产产生生。定定向向能能，由由于于溶溶剂剂化化分分子子或或离离子子的的存存在在而而引引起起，与与偶偶极极溶溶剂剂分分子子的的部部分分定定向向现现象象有有关关。无无向向性性相相互互作作用用能能，相相应应于于非非特特异异性性分分子子间间的的作作用用力力，具具有有较较大大的的活活性性半半径径（即即静静电电能能，极极化化能能和和色色散散能能）。有有向向性性相相互互作作用用能能，产产生生于于特特异异性性氢氢键键的的形形成成，或或者者是是电电子子给予体与电子接受体之间键的形成。给予体与电子接受体之间键的形成。3.溶剂化效应28物物质质的的溶溶解解不不仅仅需需要要克克服服溶溶质质分分子子间间的的相相互互作作用用能能，对对于于晶晶体体来来说说就就是是晶晶格格能能，而而且且也也需需要要克克服服溶溶剂剂分分子子之之间间的的相相互互作作用用能能。这这些些所所需需能能量量可可通通过过溶溶剂剂化化自自由由能能Gsolv而而得得到到补补偿偿。一一个个化化合合物物的的溶溶解解热热，可可以以看看作作是溶剂化自由能和晶格能之间的差值，如图是溶剂化自由能和晶格能之间的差值，如图3-1所示。所示。如如果果释释放放出出的的溶溶剂剂化化自自由由能能高高于于晶晶格格能能，那那么么溶溶解解的的全全过过程程是是放放热热的的。在在相相反反的的情情况况下下，需需要要向向体体系系提提供供能能量量，溶解的过程便是吸热的。，溶解的过程便是吸热的。如如果果溶溶剂剂化化自自由由能能Gsolv与与键键能能相相当当，甚甚至至更更高高时时，往往往往可可把把溶溶剂剂看看成成直直接接的的反反应应参参与与者者，并并且且应应该该如如实实地地把把溶溶剂剂包包括括在在反反应应式式中中。许许多多溶溶剂剂化化物物，如如水水化化物物、醇醇化物和醚化物就是例子。化物和醚化物就是例子。物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作用能，对于晶体来说就29二、反应溶剂的作用和选择二、反应溶剂的作用和选择 为为什什么么有有机机化化学学反反应应必必须须在在溶溶液液状状态态下下进进行行呢呢？一一个个重重要要原原因因是是在在溶溶液液中中分分子子间间的的作作用用力力比比在在气气相相条条件件下下更更强强些些，更更容容易易变变化化，并并可可以以多多种种方方式式影影响响反反应应物物的的性性质质。溶溶剂剂不不仅仅为为化化学学反反应应提提供供了了反反应应进进行行的的场场所所，而而且且在在某某种种意意义义上上，直直接接影影响响化化学学反反应应的的反反应应速速率率、反反应应方方向向、转转化化率率和和产产物物构构型型等等。在在选选用用溶溶剂剂时时还还要要考考虑虑如如何何将将产产物物从从反反应应液液中中分分离离。为为了了使使反反应应能能成成功功地地按按预预定定方方向向进进行行，必必须须选选择择适适当当的的溶溶剂剂。在在依依靠靠直直观观经经验验外外，还还要要探探索索一一般般规规律律，为合理地选择反应溶剂提供客观标准。为合理地选择反应溶剂提供客观标准。溶溶剂剂影影响响化化学学反反应应的的机机理理非非常常复复杂杂，目目前前尚尚不不能能从从理理论论上上十十分分准准确确地地找找出出某某一一反反应应的的最最适适合合的的溶溶剂剂，而需要根据试验结果来确定溶剂。而需要根据试验结果来确定溶剂。二、反应溶剂的作用和选择 为什么有机化学反应必须在溶液301.溶剂对反应速率的影响溶剂对反应速率的影响 有有机机化化学学反反应应按按其其反反应应机机理理来来说说，大大体体可可分分成成两两大大类类：一一类类是是游游离离基基反反应应，另另一一类类是是离离子子型型反反应应。在在游游离离基基反反应应中中，溶溶剂剂对对反反应应无无显显著著影影响响；然然而而在在离离子子型反应中，溶剂对反应影响很大。型反应中，溶剂对反应影响很大。极极性性溶溶剂剂可可以以促促进进离离子子反反应应，显显然然这这类类溶溶剂剂对对SN1反反应应最最为为适适合合。例例如如盐盐酸酸或或对对甲甲苯苯磺磺酸酸等等强强酸酸，它它们们的的质质子子化化作作用用在在溶溶剂剂甲甲醇醇中中受受到到甲甲醇醇分分子子的的破破坏坏而而遭遭削削弱弱；而而在在氯氯仿仿或或苯苯中中，酸酸的的“强强度度”将将集集中中作作用用在在反反应应物物上上，因因而而质质子子化化作作用用得得到到加加强强，结结果果加加快快反反应应速速率率，甚甚至至发发生生完完全全不不同同的的反反应应。例例如如Beckmann重重排排，其其反反应应速速率率决决定定于于第第一一步步骤骤的的解解离离反反应应，故故极极性溶剂有利于反应。性溶剂有利于反应。1.溶剂对反应速率的影响31选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。在在化化学学合合成成药药物物工工艺艺研研究究中中，选选择择适适当当的的溶溶剂剂，可可以以加加快快或或减减缓缓化化学学反反应应速速率率。在在某某些些极极端端的的情情况况下下，仅仅仅通过改变溶剂就能使反应速率加速倍之多。仅通过改变溶剂就能使反应速率加速倍之多。选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。在化学合成药物322.溶剂对反应方向的影响溶剂对反应方向的影响2.溶剂对反应方向的影响333.溶剂对产品构型的影响溶剂对产品构型的影响 由由于于溶溶剂剂极极性性不不同同，有有的的反反应应产产物物中中顺顺反反异异构构体体的的比比例例不不同同。Wittig试试剂剂与与醛醛类类和和不不对对称称酮酮类类反反应应时时，得到的烯烃是一对顺反异构体。得到的烯烃是一对顺反异构体。通通过过控控制制反反应应的的溶溶剂剂和和温温度度可可以以使使某某种种构构型型的的产产物物成成为为主主要要产产物物。实实验验表表明明，当当反反应应在在非非极极性性溶溶剂剂中中进进行行时时，有有利利于于反反式式异异构构体体的的生生成成；在在极极性性溶溶剂剂中中进行时则有利于顺式异构体的生成。进行时则有利于顺式异构体的生成。3.溶剂对产品构型的影响通过控制反应的溶剂和温度可以使某种构344.溶剂极性对化学平衡反应的影响溶剂极性对化学平衡反应的影响 溶剂对酸碱平衡、变异构平衡等化学平衡均有影响。溶剂对酸碱平衡、变异构平衡等化学平衡均有影响。通通常常，当当二二酮酮式式较较氢氢键键缔缔合合的的顺顺式式-烯烯醇醇式式具具有有更更大大的的极性时，其酮式极性时，其酮式/烯醇式的比例常数取决于溶剂的极性。烯醇式的比例常数取决于溶剂的极性。4.溶剂极性对化学平衡反应的影响通常，当二酮式较氢键缔合的顺35第三章-合成药物工艺研究课件36三、重结晶溶剂的选择三、重结晶溶剂的选择v目的：一方面要除去由原辅材料和副反应带来的杂目的：一方面要除去由原辅材料和副反应带来的杂质；另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、质；另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、晶型和溶剂化等的影响。晶型和溶剂化等的影响。v药物微晶化可增加药物的表面积，加快药物的溶解药物微晶化可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。v注意问题：必须综合考虑药物的剂型和用途、重结注意问题：必须综合考虑药物的剂型和用途、重结晶产物的溶剂化问题。晶产物的溶剂化问题。三、重结晶溶剂的选择目的：一方面要除去由原辅材料和副反应带来37理理想想的的重重结结晶晶溶溶剂剂应应对对杂杂质质有有良良好好的的溶溶解解性性；对对于于待待提提纯纯的的药药物物应应具具有有所所期期望望的的溶溶解解性性，即即室室温温下下微微溶溶，而而在在该该溶溶剂剂的的沸沸点点时时溶溶解解度度较较大大，其其溶溶解解度度随随温温度度变变化化曲曲线线斜斜率率大大，如如图图3-3所所示示A线线。斜斜率率小小的的B线线和和C线线，相相对对而言不是理想的重结晶溶剂。而言不是理想的重结晶溶剂。理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具38选择重结晶溶剂的经验规则是选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶相似相溶”。若若溶溶质质极极性性很很大大，就就需需用用极极性性很很大大的的溶溶剂剂才才能能使使它它溶溶解解；若若溶溶质质是是非非极极性性的的，则则需需用用非非极极性性溶溶剂剂。对对于于含含有有易易形形成成氢氢键键的的官官能能团团（如如OH，-NH2，-COOH，-CONH-等等）的的化化合合物物来来说说，它它们们在在水水、甲甲醇醇类类溶溶剂剂中中的的溶溶解解度度大大于于在在苯苯或或乙乙烷烷等等烃烃类类溶溶剂剂中中的的溶溶解解度度。但但是是，如如果果官官能能团团不不是是分分子子的的主主要要部部分分时时，那那么么溶溶解解度度可可能能有有很很大大变变化化。如如十十二二醇醇几几乎乎不不溶溶于于水水，它它所所具具有有的的十十二二个个碳碳长长链链，使使其其性性质质更更像像烃烃类类化化合合物物。在在生生产产实实践践中中，经经常常应应用用两两种种或或两两种种溶溶剂剂形形成成的的混混合合溶溶剂剂做重结晶溶剂。做重结晶溶剂。选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶”。39重结晶溶剂的分类：重结晶溶剂的分类：根根据据人人用用药药物物注注册册技技术术要要求求国国际际协协调调会会议议(ICH)指指导导原原则则，对对于于第第一一类类溶溶剂剂，如如苯苯、四四氯氯化化碳碳、二二氯氯乙乙烷烷等等，由由于于它它们们不不可可接接受受的的毒毒性性和和对对环环境境的的有有害害作作用用，应应尽尽量量避避免免使使用用。乙乙腈腈、氯氯仿仿、二二氯氯甲甲烷烷、环环己己烷烷、二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺等等第第二二类类溶溶剂剂由由于于其其固固有有的的毒毒性性，必必须须在在药药品品生生产产中中限限制制使使用用，如如在在工工艺艺中中使使用用这这两两类类溶溶剂剂，应应在在质质量量研研究究中中注注意意检检测测其其残残留留量量，待待工工艺艺稳稳定定后后再再根根据据实实测测情情况况决决定定是是否否将将该该项项检检查查订订入入质质量量标标准准；第第三三类类溶溶剂剂如如乙乙酸酸、丙丙酮酮、乙乙酸酸乙乙酯酯、二二甲甲基基亚亚砜砜和和四四氢氢呋呋喃喃等等，则则根根据据管管理理及及生生产产的的需需要要来来合合理理使使用用。在在合合理理选选择择溶溶剂剂的的基基础础上上，根根据据所所用用溶溶剂剂的的毒毒性性及及对对环环境境的的影影响响程程度度而而采采取一定的防范措施，并注意溶剂的回收与再利用。取一定的防范措施，并注意溶剂的回收与再利用。重结晶溶剂的分类：40练习题1、化学反应的内、外因主要包括哪些方面？、化学反应的内、外因主要包括哪些方面？2、基元反应的反应速率有何特点？、基元反应的反应速率有何特点？3、单单分分子子反反应应、双双分分子子反反应应、零零级级反反应应、可可逆逆反反应应以及平行反应的反应速率各是如何表达的？以及平行反应的反应速率各是如何表达的？4、溶溶剂剂的的极极性性常常用用哪哪些些参参数数表表示示？溶溶剂剂一一般般可可以以分分为哪两大类？为哪两大类？5、药物微晶化的作用是什么？、药物微晶化的作用是什么？练习题1、化学反应的内、外因主要包括哪些方面？41