山东省第二类医疗器械临床试验检查现场核查课件

大家好大家好山山东省第二省第二类医医疗器械器械临床床试验检查现场核核查山东省食品药品监督管理局审评认证中心张云娟2016.122l前言l临床试验检查介绍l山东省临床试验检查现场核查l临床试验检查情况介绍及重点内容讲解目目录3临床试验在研发中的地位临床试验现状分析前言前言4临床评价是器械研发的主要确认方式之一临床试验是器械临床评价数据信息获取的主要方式之一临床床实验的真的真实性、合性、合规性、完整性和科学性性、完整性和科学性非常重要非常重要临场试验在研发中的地位51234567行行业法法规亟亟待完善待完善GCP意意识、受、受试者依从性和者依从性和研究者依从性研究者依从性有待提高有待提高多数企多数企业缺乏缺乏专业临床床试验团队官方官方资源缺乏源缺乏难以做到有效以做到有效沟通沟通国内国内CRO公司公司规模普遍偏小，模普遍偏小，责任感不高任感不高大部分大部分临床床试验机构机构专业化化队伍伍建建设滞后，滞后，设备、技技术不不够完善完善临床床试验环节中很多中很多严重重问题被忽略被忽略临床试验现状分析6临床试验检查依据临床试验检查目的临床试验检查重点临床床试验检查介介绍7医医疗器械器械监督管理条例督管理条例国务院令2014年第650号执行日期：2014年6月1日医疗器械研制、生产、经营、使用活动及其监督管理医医疗器械注册管理器械注册管理办法法总局令2014年第4号执行日期：2014年10月1日医疗器械注册活动及其监督管理临床试验检查依据8体外体外诊断断试剂注册管理注册管理办法法总局令2014年第5号执行日期：2014年10月1日体外诊断试剂注册活动及其监督管理医医疗器械器械临床床试验质量管理量管理规范范总局令第5号执行日期：2004年4月1日废止日期：2016年6月1日规范医疗器械临床试验管理行为临床试验检查依据9体外体外诊断断试剂临床床试验技技术指指导原原则发布日期：2014年9月11日对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究的技术指导体外体外诊断断试剂临床研究技床研究技术指指导原原则发布日期：2004年4月28日对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究的技术指导临床试验检查依据10临床床检查有关通知有关通知山东省食品药品监督管理局关于开展第二类医疗器械临床试验真实性核查通知（鲁食药监械201661号）国家总局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告（2016年第98号）中公布的医疗器械临床试验现场检查要点（2016年）山东省食品药品监督管理局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告临床试验检查依据11总的目的的目的最大程度的保护受试者和相关人员的权益分析原因，提出措施，促进相关各方守法、执法力度提升来达到临床试验的规范实施临床试验检查目的12具体目的具体目的打击试验数据造假等违法行为、查处试验过程不规范等行为推进相关法律法规的实施打击、震慑试验过程中以及试验资料注册申报过程中的弄虚作假行为促进临床试验真实性、合规性、完整性和科学性进一步得到实现提高器械临床试验水平，保证上市产品安全有效促进试验相关各方责任意识、自律意识、诚信意识和科学精神的提升逐步培育出一批科学、规范、高效的医疗器械临床试验机构。临床试验检查目的13真真实性性 资料的一致性、数据的可追溯性，样品的真实性、病例的真实性合合规性性遵守国家法律法规、政策制度情况完整性完整性 正确性、有效性和一致性 要要评价价对试验结果的影响果的影响临床试验检查重点14临床试验检查现场核查要求临床试验检查现场核查安排临床试验检查现场核查内容山山东省省临床床试验检查现场核核查15申申办者者抽查通告公布一个月内，申请人认为不符合要求的，可以提出撤回申请抽查通告公布一个月后不再接受撤回申请配合开展现场检查相关人员到场回答试验相关的问题临床床试验机构机构配合开展现场检查提供保存的临床试验资料相关人员到场回答试验相关的问题临床试验检查现场核查要求16相关市局相关市局派观察员参加检查协调被检查的临床试验机构和申请人检查员遵守纪律公正公平描述准确及时反馈临床试验检查现场核查要求17山东省食品药品监督管理局审评认证中心按照医疗器械临床试验现场检查计划安排组织检查组开展现场检查现场检查时间一般为1至3天，如3天仍不能完成检查的可适当延长时间检查组应当由3-5名检查员组成，企业所在地设区的市级食品药品监督管理部门可派1名观察员参加现场检查。现场检查前书面通知相应的临床试验机构、实施者及其所在地的市级食品药品监督管理部门临床试验检查现场核查安排18预备会会参加参加人人员：检查组全体成员主要内容主要内容检查组组长组织全体检查人员召开预备会，熟悉检查任务、研究确定检查方法，落实相关纪律要求。临床试验检查现场核查内容19首次会首次会议参加参加人人员：由检查组成员、观察员、申办方相关人员和临床试验机构相关人员。主要内容主要内容1.检查组向临床试验机构出示检查通知、通报检查组人员组成、检查事由、现场检查纪律和要求，告知试验机构的权利和义务。2.宣布检查纪律和注意事项；3.现场填写检查纪律书，并在检查期间张贴。临床试验检查现场核查内容20现场检查参加人参加人员：由检查组成员、观察员、申办方相关人员和临床试验机构相关人员。主要内容主要内容1.检查人员调阅临床试验机构保存的临床试验方案、临床试验报告、病例报告表以及其他原始试验资料，全面、真实、客观地记录现场检查情况，包括检查时间、地点、发现的问题等。2.检查员可与临床试验机构的临床试验管理部门或者试验人员进行交流，了解试验情况。3.对需要取证的，检查组可采用不同的方式进行证据留存，如复印、录音、摄像等。临床试验检查现场核查内容21综合会合会议参加人参加人员：由检查组成员主要内容主要内容1.组长主持召开综合会议2.检查组成员汇报现场检查中各自发现的问题3.检查组共同讨论并确认，如实、清晰填写医疗器械临床试验检查汇总表并确认取证材料。临床试验检查现场核查内容22末次会末次会议参加人参加人员：由检查组成员、观察员、申办方相关人员和临床试验机构相关人员。主要内容主要内容1.检查组向临床试验机构、实施者通报检查情况2.临床试验机构和实施者作解释说明,相关文件签字盖章等。3.医疗器械临床试验检查汇总表须检查组全体成员、试验机构相关人员签字并加盖试验机构公章。4.试验机构或者实施者对医疗器械临床试验检查汇总表内容有异议的，可作书面解释和说明，并签字、加盖公章。试验机构或实施者拒不签字的，由检查组记录并说明情况。临床试验检查现场核查内容23提交材料提交材料及及说明明主要内容主要内容1.检查结束后，检查组应当及时向省局审评认证中心提交医疗器械临床试验检查汇总表等检查材料。2.检查组仅负责如实记录问题3.检查结束后企业填写廉政卡，并寄送至省局机关党委。临床试验检查现场核查内容24医疗器械临床试验检查现场核查数量目前省内临床试验中存在的问题现场核查发现问题及重点内容讲解1.现场检查要点1.1部分2.现场检查要点1.2部分3.现场检查要点2.1部分4.现场检查要点2.2部分5.现场检查要点2.3部分6.现场检查要点3部分7.现场检查要点4部分8.现场检查要点5部分9.现场检查要点6（5）部分临床床试验检查情况介情况介绍25省内第二类医疗器械临床试验检查现场核查统计表（2016.7-2016.12）企业数量医院数量产品数量普通器械777体外诊断试剂151649总计222356医疗器械临床试验检查现场核查数量26申办者和/或研究者对GCP和相关法规缺少了解伦理委员会未严格把关未正确执行知情同意未严格遵守试验方案原始资料无法溯源（原始病历、检验报告放射诊断原始记录等）记录不准确或记录缺失数据修改无合理解释目前省内临床实验中存在的问题27临床试验受试产品/体外诊断试剂管理不规范受试者中途随意退出并随意增补、出现失防没有临床试验标准操作规程（sop）AE与SAE未按照规定记录和报告CRF或数据统计表中的数据与数据库不符试验结束后有关文件和数据未及时存档目前省内临床实验中存在的问题28临床试验现场检查要点-1.1临床试验现场检查要点-1.2临床试验现场检查要点-2.1临床试验现场检查要点-2.2临床试验现场检查要点-2.3临床试验现场检查要点-3临床试验现场检查要点-4临床试验现场检查要点-5临床试验现场检查要点-6（5）现场核查发现问题及重点内容讲解29临床试验现场核查要点-1.1核查重点核查发现问题临床试验现场核查要点-1.130临床试验现场核查要点-1.1序号序号现场检查要点要点现场检查要点要点1临床床试验条件与合条件与合规性性临床床试验条件与合条件与合规性性1.1临床床试验机构机构临床床试验机构机构1.1.1是否为省级医疗卫生单位，对于特殊使用目的的体外诊断试剂，可在市级以上疾病预防控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展是否为经资质认定且在有效期内的药物临床试验机构1.1.2是否具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员、仪器设备、场地等是否具有与受试产品相适应的条件，包括医疗器械临床试验人员、仪器设备、场地等1.1.3仪器设备是否具有使用记录，使用记录与临床试验是否吻合仪器设备是否具有使用记录，使用记录与临床试验是否吻合31临床试验单位具备承担医疗器械/体外诊断试剂临床试验的资格。临床试验机构如无相应仪器设备，需提供仪器设备的搬进搬出记录。仪器设备的使用记录与临床试验检测日期一致，使用人应为研究者而非监察员。核查重点32临床床试验机构不符合要求机构不符合要求/GCP意意识薄薄弱弱未经资质认定内的药物临床试验机构临床试验机构存档资料丢失，研究者对GCP不了解。核查发现问题33仪器器设备记录不不规范范无相应仪器设备，且无仪器设备的搬进、搬出记录仪器设备的使用记录设计和签字不合理Eg：仪器ID信息不全，仅有仪器名称 使用的具体时间段不清晰，仅有日期使用时的状态、出现的问题及解决的措施未记录 使用人（xx研究者）签字，监察员或工程师误签核查发现问题34临床试验现场核查要点-1.2核查重点核查发现问题现场检查要点1.2-需重点讲解内容临床试验现场核查要点-1.235临床试验现场核查要点-1.2序号序号现场检查要点要点现场检查要点要点1.2临床床试验的的伦理理审查临床床试验的的伦理理审查1.2.1知情同意书是否符合有关要求（客观上不可能获得受试者知情同意，经伦理委员会审查和批准后可免于受试者的知情同意）知情同意书是否符合有关要求1.2.2是否有伦理审查文件受试者受到伤害时是否给予及时救助和补偿1.2.3伦理委员会是否保存所审查的文件资料，审查的方案/知情同意书版本及内容是否与执行的版本及内容一致是否有伦理审查记录1.2.4伦理委员会是否保存所审查的文件资料，审查的方案/知情同意书版本及内容是否与执行的版本及内容一致36伦理批件的时间应在实验项目开始实施之前伦理审查记录应体现审查内容、讨论内容及结论等伦理委员会审查的方案/知情同意书版本及内容应与执行的版本及内容一致核查重点37伦理理审查记录不不规范、不完整范、不完整伦理审查会议的原始记录中未体现审查讨论内容。伦理审查记录仅有伦理委员秘书一人签字，伦理委员会成员参与审查但无记录。伦理资料递交时间、伦理批件时间、协议签署日期为同一天。伦理审查方案版本或内容与执行的版本或内容不一致，但无相关书面记录。伦理审查的文件未保存伦理批件不规范核查发现问题38伦理审查申请与审批文件伦理审查申请文件伦理批件现场检查要点1.2-重点讲解内容391.适用的技术要求2.自检合格报告3.注册检验合格报告4.临床试验方案5.研究者手册6.知情同意书文本和其他提供给受试者的书面材料7.受试者招募文件8.研究者资格证明文件9.病例报告表文本10.临床试验机构的设施条件能够满足试验的综述11.申办者及代理人（如有）资质证明文件12.试验用医疗器械的研制符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求的声明13.申办者保证所提供资料真实性的声明14.研究者保证所提供资料真实性的声明15.其他与伦理审查相关的材料伦理审查申请文件医医疗器械器械临床床试验伦理理审查申申请与与审批表范本批表范本.doc（2016年第年第58号号中中模板）模板）40第第25号号令第十七条令第十七条 临床床试验前，申前，申办者者应当通当通过研究者和研究者和临床床试验机构的医机构的医疗器械器械临床床试验管理部管理部门向向伦理委理委员会提交下列文件：会提交下列文件：（一）临床试验方案；（二）研究者手册；（三）知情同意书文本和其他任何提供给受试者的书面材料；（四）招募受试者和向其宣传的程序性文件；（五）病例报告表文本；（六）自检报告和产品注册检验报告；伦理审查申请文件41第第25号号令第十七条令第十七条 临床床试验前，申前，申办者者应当通当通过研究者和研究者和临床床试验机构的医机构的医疗器械器械临床床试验管理部管理部门向向伦理委理委员会提交下列文件：会提交下列文件：（七）研究者简历、专业特长、能力、接受培训和其他能够证明其资格的文件；（八）临床试验机构的设施和条件能够满足试验的综述；（九）试验用医疗器械的研制符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求的声明；（十）与伦理审查相关的其他文件。伦理委员会应当秉承伦理和科学的原则，审查和监督临床试验的实施。伦理审查申请文件42伦理批件理批件应包含包含伦理委理委员会主席或其授会主席或其授权者的者的签名名伦理批件理批件应包含以下要素：包含以下要素：1.批准意见及日期2.批准的文档（版本及日期）3.伦理会召开的日期4.构成人员、出席人员、投票人员清单5.伦理委员会的名称6.主要研究者的姓名及日期（如适用）7.伦理批件的失效日期（如适用）8.对于递交了方案修改后的伦理批件还应包括方案的名称、编号及版本号，方案修订的版本号及日期伦理批件43临床试验现场核查要点-2.1核查重点核查发现问题现场核查要点2.1-需重点讲解内容临床试验现场核查要点-2.144体外体外诊断断试剂医医疗器械器械2.1临床床试验准准备情况情况临床床试验准准备情况情况2.1.1申请人是否与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案临床试验机构和实施者是否按规定的格式共同设计制定临床试验方案2.1.2临床试验方案及其修改是否经伦理委员会审查同意或者备案临床试验方案及其修改，是否经伦理委员会审查同意或者备案2.1.3申请人是否根据临床试验方案制定标准操作规程，并对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，是否有培训记录实施者是否向临床试验机构提供医疗器械临床试验须知，内容是否符合有关要求2.1.4临床试验机构是否具有试验用体外诊断试剂及相关文件物品的交接记录实施者是否对参加临床试验人员进行了培训，是否有培训记录2.1.5临床试验机构是否保存受试产品及临床试验相关文件物品的交接记录临床试验现场核查要点-2.145临床试验方案的修改需要伦理委员会审查同意或者备案申请人应根据临床试验方案制定标准操作规程培训记录应包含培训内容等，培训人及被培训人需要签字;培训的效果需要体现。受试产品或体外诊断试剂要有交接记录临床试验相关文件物品要有交接记录核查重点46培培训记录不不规范范培训记录无培训内容培训记录表仅有申办方工程师签字或者仅有研究者签字培训日期在取得伦理批件或者协议签署日期之前培训是否达到预期效果没有体现。核查发现问题47交接交接记录不不规范范无临床试验相关文件物品的交接记录，或者交接文件物品与实际不符无受试产品或体外诊断试剂的交接记录受试产品或体外诊断试剂的交接记录无ID信息交接记录无交接人或研究者签字核查发现问题48申申请人人普遍普遍对标准操作准操作规程程（SOP）不了解、未制定）不了解、未制定核查发现问题49标准操作规程(sop)现场检查要点2.1-重点讲解内容50标准操作规程(SOP)，是指为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程SOP是GCP实施过程中各种工作程序、技术方法及业务管理等的文件SOP旨在确保试验结果的完整性、可靠性和可重复性标准操作规程(sop)51起草：起草：有经验的相关工作人员起草审核核：领导审核并签字确认批准：批准：领导书面批准后生效执行修修订与更新与更新:1.未经批准，不得自行更改和修订2.对SOP进行常规的全面审核与修订更新。3.任何修改要再次审核，批准后更新。修订后的SOP即成为新文件SOP。有关部门负责检查文件修订引起的其他相关文件的变更，并将任何修订详细记录4.SOP的制订、修改、生效日期及分发、销毁情况应当记录并存档备查SOP-制订程序52最新法律法规、技术标准、指导原则生效，现行SOP与之不符仪器设备、技术更新操作有重大变更在执行SOP过程中发现问题，有需要修订动态的不断完善的的不断完善的过程程SOP-修订要求53依依据据充充分分：SOP的内容应符合我国GCP、有关法规及医疗器械/体外诊断试剂临床研究技术指导原则，符合国际通用的准则和指导原则简明明准准确确：内容条理清楚，简明准确，采取描述性语言，避免回顾性或评论性的语言，避免容易引起歧义或含糊笼统的语言可可操操作作性性强：起草时可参考有关文献、手册或仪器说明书的内容，但也不可完全照搬，应当按照实际情况进行适当的修改。可操作性强，所写内容应当经过适当培训就能够按照其内容进行操作避免差避免差错：SOP涉及的关键词、专业术语、计量单位和符号、有效数字等应当按照国家有关标准或国际通用原则书写。避免使用已废弃的或不规范的术语、计量单位、符号和汉字等。SOP-撰写要点54SOP-格式举例 SOP一般信息一般信息SOP名称编号、页码、版本拟定人、审核人、批准人（签名、日期）颁发日期、生效日期修订信息适用范围 SOP正文信息正文信息目的范围职责操作规程参考依据相关记录表格格式并无统一要求，但同一单位的所有SOP在编制和印刷形式上应尽可能地保持一致，以利于查阅、检索和管理55SOP-格式举例题目：SOP制订，修订及编码操作规程编码：SOP001起草：审核：批准：执行日期：年月版本：01变更日期执行日期变更原因及目的56A06标准操作准操作规程（程（SOP）A0601制定临床试验标准操作规程的SOPA0602临床试验方案设计SOPA0603受试者知情同意SOPA0604原始资料记录SOPA0605试验数据记录SOPA0606病例报告表记录SOPA0607不良事件处理的SOPA0608严重不良事件处理SOPA0609实验室检测及质量控制SOPA0610对临床试验专业的质量控制SOPSOP-编写内容清单57A0611其它相关SOPl试验参与人员试验开始前培训标准操作规程l实验室仪器设备的维护、保养和校准SOPl试验负责人确定标准操作规程l监查员监查的SOPl受试产品或体外诊断试剂的的运输、接收、处理、储存、分发、回收与销毁SOPl临床试验用样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁的sopl研究报告撰写标准操作规程l资料保存与档案管理标准操作规程l设盲和破盲程序l研究者手册的撰写SOPl受试产品或体外诊断试剂和材料的准备SOPl受试者的入选SOPl数据管理和复查SOPl数据统计SOPSOP-编写内容清单58A0601.制定制定SOP的的SOP起草；审核；统一编码；归档保存；新旧更替；学习实施；各专业SOP的制定A0602.临床床试验方案方案设计SOP试验方案的制定；试验方案包括内容（题目、目的、设计类型、随机分组方法、设盲水平等等）；方案讨论；上报伦理委员会后实施A0603.受受试者知情同意者知情同意SOP知情同意书的制定；经伦理委员会通过；向受试者说明试验目的、试验过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险等；签署同意书特殊情况下知情同意书的获得SOP-编写基本要求59A0604.原始原始资料料记录SOP原始纪录包括范围；原始纪录的登记（会议记录，质量检查记录，资料收发登记，医疗器械或体外诊断试剂收发登记，不良事件报告登记等）；登记要求；存档保存A0605.试验数据数据记录SOP记录方式；修改方式；临床记录要求有正常范围和临床判断A0606.病例病例报告表告表记录SOP记录者；确定入选者，签署知情同意书；按设计要求填写CRF表；更正程序；试验结束的审核和签字SOP-编写基本要求60A0607-8.不良事件及不良事件及严重不良事件重不良事件处理的理的SOP定义；熟悉抢救预案的内容；严重不良事件的报告程序；处理办法；记录要求；紧急揭盲；追踪随访A0609.实验室检测及质量控制SOP专人负责；检测包括内容；标准操作规程的验证程序；质控图的制作A0610.对临床试验专业的质量控制SOP设立质量控制管理系统，专人负责；试验开始前检查；试验中期检查；试验结束检查；对数据处理、统计分析和总结报告的检查A0611.其他SOP（略）SOP-编写基本要求61SOP是GCP实施的具体保证SOP应具有先进性、科学性、实用性SOP制订不会一步到位，需要在实践中完善和发展SOP在执行上具有强制性、是临床试验研究工作中必须遵循的技术文件、没有任何随意性SOP-特点62临床试验现场核查要点-2.2核查重点核查发现问题现场核查要点2.2-需重点讲解内容临床试验现场核查要点-2.2632体外体外诊断断试剂医医疗器械器械2.2知情同意情况（免知情同意除外）知情同意情况（免知情同意除外）知情同意情况知情同意情况2.2.1已签署的知情同意书数量是否与临床试验报告中的病例数相符（包括筛选失败病例）已签署的知情同意书数量是否与临床试验报告中的病例数相符（包括筛选失败病例）2.2.2签署的知情同意书版本是否与伦理审查通过的版本一致签署的知情同意书版本是否与伦理审查通过的版本一致2.2.3伦理审查时间是否早于知情同意书签署时间伦理审查时间是否早于知情同意书签署时间2.2.4知情同意书签署的内容是否完整、规范（含临床试验人员电话号码，签署日期等）知情同意书签署的内容是否完整、规范（含临床试验人员电话号码，签署日期等）2.2.5受试者签署知情同意书是否为受试者本人或其法定代理人签署（必要时核实受试者参加该项试验的实际情况）受试者签署知情同意书是否为受试者本人或其法定代理人签署（必要时核实受试者参加该项试验的实际情况）临床试验现场核查要点-2.264知情同意书的内容应涉及医疗器械的试验背景、目的、方法、试验过程中带来的益处和可能产生的风险或者不便以及权益等知情同意书的签署应符合GCP要求知情同意书在试验过程中有修订，修订版的知情同意书执行前需再次经伦理委员会同意。核查重点65 知情同意知情同意书的的设计内容不内容不规范范知情同意书未体现产品具体信息，未体现其风险或者补偿等知情同意书未设计监护人签署部分 核查发现问题66知情同意知情同意书的的签署不署不规范范1.XX受试者知情同意书上的签名与手术同意书的签名不一致；2.XX受试者知情同意书由其监护人代签，监护人姓名签署在受试者签字位置；3.XX中心研究者共4人，知情同意书的研究者签字全部为XX研究者一人签字，方案规定4名研究者均可招募受试者；4.签署的ICF不是EC批准的版本；5.ICF没有在进行所有的临床试验相关程序之前签署核查发现问题67知情同意现场检查要点2.2-重点讲解内容68知情同意不只是一个知情同意不只是一个签名，而是一个名，而是一个过程程1.提供给受试者他想知道的任何与研究相关的信息，包括收益和风险；2.确保受试者了解这一信息；3.确保受试者的权益；4.给受试者机会同意参加这项研究知情同意的原知情同意的原则5.知情同意是一个持续的过程；6.在研究中自愿参与知情同意定义及原则69获得知情同意书是研究者的责任受试者参与临床试验是自愿的，且有权在试验任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受影响必须让受试者了解，参加试验及在试验中的个人资料均保密。试验目的、过程与期限、检查操作、受试者可能被分到不同的试验组别、已知的、可以预见的风险和可能发生的不良事件等语言通俗易懂要先获得知情同意才可开始临床试验受试者或者其监护人在知情同意书上签署姓名和日期，研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期知情同意书58号2知情同意书范本.doc70第第25号号令第二十二条令第二十二条 知情同意知情同意书一般一般应当包括下列内容以及当包括下列内容以及对事事项的的说明：明：（一）研究者的姓名以及相关信息；（二）临床试验机构的名称；（三）试验名称、目的、方法、内容；（四）试验过程、期限；（五）试验的资金来源、可能的利益冲突；（六）预期受试者可能的受益和已知的、可以预见的风险以及可能发生的不良事件；（七）受试者可以获得的替代诊疗方法以及其潜在受益和风险的信息；知情同意书内容71第第25号号令第二十二条令第二十二条 知情同意知情同意书一般一般应当包括下列内容以及当包括下列内容以及对事事项的的说明：明：（八）需要时，说明受试者可能被分配到试验的不同组别；（九）受试者参加试验应当是自愿的，且在试验的任何阶段有权退出而不会受到歧视或者报复，其医疗待遇与权益不受影响；（十）告知受试者参加试验的个人资料属于保密，但伦理委员会、食品药品监督管理部门、卫生计生主管部门或者申办者在工作需要时按照规定程序可以查阅受试者参加试验的个人资料；（十一）如发生与试验相关的伤害，受试者可以获得治疗和经济补偿；（十二）受试者在试验期间可以随时了解与其有关的信息资料；（十三）受试者在试验期间可能获得的免费诊疗项目和其他相关补助。知情同意书应当采用受试者或者监护人能够理解的语言和文字。知情同意书不应当含有会引起受试者放弃合法权益以及免除临床试验机构和研究者、申办者或者其代理人应当负责任的内容。知情同意书内容72临床试验现场核查要点-2.3核查重点核查发现问题现场核查要点2.3-需重点讲解内容现场核查要点2.3-发现的问题73体外体外诊断断试剂医医疗器械器械2.3临床床试验实施情况施情况临床床试验实施情况施情况2.3.1申请人是否与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，临床试验工作人员是否掌握试验用体外诊断试剂所适用的仪器、操作方法、技术性能等临床试验人员是否熟悉临床试验方案及相关资料，并熟悉受试产品的使用2.3.2临床试验过程是否遵循临床试验方案临床试验过程是否遵循临床试验方案,包括受试者入选与排除标准、病例数、对照品选择、试验周期、观察指标、不良事件处置和记录等2.3.3各临床试验机构执行的试验方案是否统一各临床试验机构执行的试验方案是否为同一版本（多中心）2.3.4临床试验的原始数据收集、病例报告表（如适用）是否由临床试验工作人员签字临床试验的原始数据收集、病例报告表是否由临床试验人员签字2.3.5临床试验统计分析是否由试验方案规定的人员、按照规定的方法完成临床试验统计分析是否由试验方案规定的人员、按照规定的方法完成2.3.6申请人是否对临床试验实施监查，是否有监查记录是否对临床试验实施监查，是否有监查记录临床试验现场核查要点-2.374临床试验过程中包括受试者入选与排除标准、病例数、对照品选择、试验周期、观察指标、不良事件处置和记录、统计方法等需要与临床试验方案的内容一致核实临床试验的原始数据收集表、病例报告表（如适用）要有临床试验工作人员的签字及日期申请人要对临床试验实施监查的监查记录签字内容要与临床试验实际情况相符核查重点75实验过程未完全遵循研究方案程未完全遵循研究方案实验报告的统计方法与方案设计不一致，统计学负责人签字非方案中规定人员纳入满足排除标准的受试者，报告中未剔除随访记录表内容也方案要求不符eg.方案要求试验操作完成后1个月随访，记录不良事件等随访记录设计的是某种并发症是否发生（不良事件的一种）；xx病例2015年12月3日进行试验，12月10日重新发生严重不良事件（死亡），随访日期12月10日监查记录表或表或监察察报告不告不规范范未体现监查内容监查记录的日期与实际发生情况不符无研究者签字核查发现问题76监查员的职责现场检查要点2.3-重点讲解内容77监查的目的：的目的：保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、GCP和有关法规监查员的作用：的作用：是申办者与研究者之间的主要联系人监查员的要求的要求：应当有相应的临床医学、药学、生物医学工程、统计学等相关专业背景，并经过必要的培训，熟悉有关法规和本规范，熟悉有关试验用医疗器械的非临床和同类产品临床方面的信息、临床试验方案及其相关的文件监查员的职责78第第 25号令第五十一条号令第五十一条规定监查员应当遵循由申办者制定的试验用医疗器械临床试验监查标准操作规程，督促临床试验按照方案实施。具体职责包括：（一）在试验前确认临床试验机构已具有适当的条件，包括人员配备与培训符合要求，实验室设备齐全、工作情况良好，预期有足够数量的受试者，参与研究人员熟悉试验要求。（二）在试验前、中、后期监查临床试验机构和研究者是否遵循有关法规、本规范和临床试验方案。（三）确认每位受试者在参与临床试验前签署知情同意书，了解受试者的入选情况以及试验的进展状况；对研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏做出纠正等，应当清楚、如实记录；对修订的知情同意书，确认未结束临床试验流程并受影响的受试者重新签署。监查员的职责79第第25号令第五十一条号令第五十一条（四）确认所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致；所有错误或者遗漏均已改正或者注明，经研究者签名并注明日期；每一试验的病种、病例总数和病例的性别、年龄、治疗效果等均应当确认并记录。（五）确认受试者退出临床试验或者不依从知情同意书规定要求的情况记录在案，并与研究者讨论此种情况。（六）确认所有不良事件、并发症和其他器械缺陷均记录在案，严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷在规定时间内作出报告并记录在案。监查员的职责80第第25号令第五十一条号令第五十一条 （七）监查试验用医疗器械样品的供给、使用、维护以及运输、接收、储存、分发、处理与回收。（八）监督临床试验过程中相关设备的定期维护和校准。（九）确保研究者收到的所有临床试验相关文件为最新版本。（十）每次监查后应当书面报告申办者，报告应当包括监查员姓名、监查日期、监查时间、监查地点、监查内容、研究者姓名、项目完成情况、存在的问题、结论以及对错误、遗漏做出的纠正等。监查员的职责81临床试验现场核查要点-3核查重点核查发现问题现场核查要点3-需重点讲解内容现场核查要点3-发现的问题823临床床试验数据管理数据管理(体外诊断试剂)临床床试验数据管理数据管理(医疗器械)3.1是否具有病例筛选入选记录及病例鉴认文件（如适用）是否具有病例筛选入选记录及病例鉴认文件3.2病例筛选入选记录及病例鉴认文件（如适用）中筛选、入选和完成例数是否与临床试验报告中信息相符病例筛选入选记录及病例鉴认文件中筛选、入选和完成例数是否与临床试验报告中信息相符3.3病例筛选入选记录及受试者鉴认文件（如适用）等是否可以溯源，并且具有关联性受试者鉴认文件或者筛选入选记录等是否可以溯源，并且具有关联性3.4试验中生成的检测报告或结果中的数据是否可以溯源试验中生成的检测报告或结果中的数据是否可以溯源3.5病例报告表中填写的内容是否在原始病历、检验记录等原始记录中可追溯（如适用）病例报告表填写是否完整3.6病例报告表填写是否完整（如适用）病例报告表中填写的内容是否在原始病历、检验记录等原始记录中可追溯3.7临床试验中的所有试验数据，是否试验操作者、复核者签字，试验机构盖章临床试验中发生的不良事件是否均按规定记录和处理，并与临床试验报告一致3.8严重不良事件是否按规定记录、报告监管部门，并与临床试验报告一致临床试验现场核查要点-383病例的数量要相符检验的数据可以溯源至试验仪器或者机打报告病例报告表的设计内容全面规范、填写完整可追溯病例的信息可以在医院LIS系统中溯源核查重点84 原始原始记录存在存在问题1.XX受试者的心率、血压记录与研究病历、住院病历记录不一致;2.部分原始数据缺失等。3.原始试验例数与试验报告内容不一致，如原始试验例数105例，报告内容体现试验例数100例。4.实验记录后补或誊写：整本记录，整齐无任何修改。5.临床试验原始数据收集表、病例报告表存在无研究者签字或者同一研究者笔迹不同现。6.病例报告表或者记录表中有修改，但无研究者签名及修改时间7.病例报告表设计过于简单、填写不规范、无法与原始病历中溯源58号3医疗器械临床试验病例报告表范本.doc核查发现问题85 病例信息不可溯源病例信息不可溯源 数据表中仅有样本号，缺少病历筛选入选记录或受试者鉴认文件等具有关联性的文件，无法溯源该病例信息是否真实存在。核查发现问题86 研究数据不全研究数据不全/数据不可溯源数据不可溯源1.试验中生成的检测报告未保存或者仪器上的试验数据丢失等2.仪器数据库或原始打印报告无定标、质控的结果3.系统时间修改？4.系统数据修改？5.重复进样，选择数据？6.复测，遮盖数据？核查发现问题87数据完整性现场检查要点3-重点讲解内容88数据完整性（数据完整性（Data Integrity）指贯穿整个数据生命周期的数据采集是完整的、一致的和准确的程度。所收集数据应当是可归属的、清晰的、同步的、原始的和准确的。数据完整性定义89Attributabe可归属性：可鉴别采集信息的来源Legible清晰性：可读、修改可溯源Contemporaneous同步性：活动必须在其发生时记录Accurate准确性:保证数据真实、准确、完整数据完整性原则ALCOA原原则9001所有数据准确并完整存在02Consisitent一致性数据没有矛盾或差异03Enduring持久性数据可被保留要求的时间长度并可在需要的时候恢复04Availablewhenneeded可取性一旦要求可及时获取并提供Complete完整性数据完整性要求原始文件-CRF-总结报告中的数据91临床试验现场核查要点-4核查重点核查发现问题现场核查要点4-需重点讲解内容现场核查要点4-发现的问题92体外体外诊断断试剂医医疗器械器械4试验用体外用体外诊断断试剂的管理的管理 受受试产品的管理品的管理4.1该产品是否具有具备资质的检测机构出具的结论合格的产品检验报告该产品是否有具备资质的检测机构出具的结论合格的产品检验报告4.2管理记录（包括运输、接收、处理、储存、分发、回收与销毁等）是否完整，数量是否相符受试产品的管理记录（包括运输、接收、处理、储存、分发、回收与销毁等）是否完整，数量是否相符4.3运输条件、储存温度、储存条件、储存时间、安全有效期等是否符合要求受试产品的运输条件、储存温度、储存条件、储存时间、安全有效期等是否符合要求4.4是否与检测报告、临床试验报告中的产品名称一致、规格型号相符受试产品是否与检测报告、临床试验报告中的产品名称、规格型号一致临床试验现场核查要点-493受试产品的管理记录完整，包括运输、接收、处理、储存、分发、回收与销毁等记录数量要求相符记录单位统一、可追溯核查重点94受受试产品的运品的运输、接收、接收、处理、理、储存、分存、分发、回收和、回收和销毁等等环节的的记录缺少或者缺少或者记录不不规范范1.运输过程不规范 Eg：试验期间有多次试剂运输至研究中心，室外温度超过试剂保存条件，但未见试剂运输过程中的温度记录2.接收或回收记录等只含数量和产品名称，无其他相关记录。3.接收和回收记录在同一张表上，只有一个签字时间。4.记录单位不规范或者不统一 Eg：通过记录表发现接收xx试剂，两盒；使用xx试剂，两盒，回收xx试剂，两盒。通过记录表发现接收xx试剂，两盒；使用xx试剂，30mL，回收xx试剂，40Tests。核查发现问题95现场检查要点4-重点讲解内容965临床床试验用用样本的管理本的管理 (体外体外诊断断试剂)5.1临床试验用样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁的各环节是否有原始记录5.2临床试验用样本检测与临床试验方案规定一致，是否具有完整的原始记录5.3临床试验用样本是否重复使用，如有，应提供相应说明临床试验现场核查要点-597样本的管理轨迹要求可以溯源样本有来源、编号、保存、使用、留存、销毁等各环节原始记录记录的人员为研究者非监察员记录单位统一、可追溯核查重点98 临床床试验用用样本来源、保存、使用、留存、本来源、保存、使用、留存、销毁等等环节的原始的原始记录不完整不完整/不可不可溯源溯源样本来源于其他医院，无任何经许可的文件记录及样本借调、运输、交接记录等对样本记录与病例记录的理解混淆，导致无样本的相关记录Eg:xx中心样本采集到使用的时间差4-130天，且血样在医院留存期间无任何记录。方案要求样本4保存20天，20保存7天无血样的离心分装记录，冰箱保存记录不完整，无转移记录计划采血时间代替实际采血时间，无采血者签名 收集的血液样本类型未明确(血清、血浆、全血)核查发现问题99试验用用样本重复本重复使用使用Eg:有3例阳性试验样本（不同样本号）为使用同一患者（同一病历号）在同一日期采集的样本；有1例阳性试验样本为1个患者（同一病历号）分别在不同日期采集2次的样本；有11例试验样本（无样本号记录）为使用同一患者（同一病历号）采集的样本核查发现问题100临床试验现场核查要点-6(5)核查重点核查发现问题现场核查要点6(5)-需重点讲解内容现场核查要点6(5)-发现的问题101临床试验现场检查要点-6(5)体外体外诊断断试剂医医疗器械器械6申申报资料的情况料的情况5申申报资料的情况料的情况6.1注册申请的临床试验方案版本及内容是否与临床试验机构保存的版本及内容一致注册申请的临床试验方案版本及内容是否与临床试验机构保存的版本及内容一致6.2注册申请的临床试验报告版本及内容是否与临床试验机构保存的版本及内容一致注册申请的临床试验报告版本及内容是否与临床试验机构保存的版本及内容一致6.3注册申请的临床试验报告中数据是否与临床试验机构保存的原始记录和原始数据一致注册申请的临床试验报告中数据是否与临床试验机构保存的原始记录和原始数据一致6.4注册申请的临床试验报告中临床试验人员签名及临床试验机构签章是否属实注册申请的临床试验报告中临床试验人员签名及临床试验机构签章是否属实102临床试验机构保存的临床试验资料要齐全注册申请的资料是否与临床试验机构保存的资料要一致临床试验人员签名及临床试验机构签章要属实核查重点103医疗机构存档文件丢失或不全核查发现问题10458号医疗器械临床试验应当保存的基本文件目录.doc临床试验没有记录就等于没有发生现场检查要点6(5)-重点讲解内容105临床床试验保存文件保存文件临床床试验机构机构申申办者者1研究者手册保存保存2试验方案及其修正案（已签名）保存原件保存原件3病例报告表文本保存保存4试验用医疗器械合格检验报告保存保存5试验用医疗器械研制符合适用的医疗器械生产质量管理规范声明保存保存6试验用医疗器械研制的质量保证和质量控制文件-保存原件7知情同意书文本保存保存8财务规定保存保存临床试验准备阶段医疗器械临床试验应当保存的基本文件106临床试验准备阶段临床床试验保存文件保存文件临床床试验机构机构申申办者者9临床试验协议或合同（已签名）（临床试验机构和研究者、申办者）保存原件保存原件10伦理委员会审查意见保存原件保存11伦理委员成员表保存原件保存12临床试验申请表（若有）-保存原件13临床前实验室资料（若有）-保存原件14国家食品药品监督管理总局批件（若有）保存保存原件15研究者履历及相关文件保存保存原件16临床试验有关的实验室检测正常值范围保存保存医疗器械临床试验应当保存的基本文件107临床试验准备阶段临床床试验保存文件保存文件临床床试验机构机构申申办者者17医学或实验室操作的质控证明（若有）保存原件保存18试验用医疗器械的标签-保存原件19试验用医疗器械与试验相关物资的交接单 保存保存20试验用医疗器械的自检报告-保存原件21设盲试验的破盲程序（若有）-保存原件22总随机表（若有）-保存原件23监查计划-保存24食品药品监督管理部门临床试验备案文件 保存保存原件25培训记录保存保存医疗器械临床试验应当保存的基本文件108临床试验保存文件临床试验机构申办者33病例报告表（已填写，签名，注明日期）保存原件保存34研究者对严重不良事件的报告（若有）保存原件保存35申办者对严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷的报告（若有）保存保存原件36受试者鉴认代码表保存原件-37受试者筛选表与入选表保存-38研究者签名样张及研究者授权表保存保存临床试验进行阶段医疗器械临床试验应当保存的基本文件109临床试验保存文件临床试验机构 申办者26研究者手册更新件（若有）保存保存27其他文件（方案、病例报告表、知情同意书、书面情况通知）的更新（若有）保存保存28医学、实验室检查，操作的正常值范围更新（若有）保存保存29试验用医疗器械与试验相关物资的交接单保存保存30监查员访视报告保存保存原件31已签名的知情同意书保存原件-32原始医疗文件保存原件-临床试验进行阶段医疗器械临床试验应当保存的基本文件110临床试验保存文件临床试验机构 申办者39试验用医疗器械处理记录保存保存40完成试验受试者代码目录保存保存41监查、核查、检查记录保存保存原件42最终监查报告-保存原件临床试验进行阶段医疗器械临床试验应当保存的基本文件111