早期强化他汀治疗对PCI术后无复流的作用机制探讨课件

早期强化他汀治疗早期强化他汀治疗 对PCI术后无复流的作用 早期强化他汀治疗 对PCI术后无复流的作用 病病 例例?患者宋*，女性，78岁?主因“心前区疼痛 20小时，伴胸闷”来诊?急诊室查心电图：下壁导联 ST段抬高0.05mV，Q波形成?入院诊断：冠心病，急性下壁心肌梗死，Killip II?入院后胸痛症状明显好转，7天后冠脉造影检查?结果示：回旋支近中段 90%狭窄，可见血栓影像，行PCI治疗 病 例?患者宋*，女性，78岁?主因“心前区疼痛20抢抢 救救?支架植入时血流明显减慢，血压下降，出现心脏骤停，意识丧失，?释放支架?给即刻胸外按压给即刻胸外按压?静脉给予欣维宁（GpIIb/IIIa）?阿托品、副肾等药物抢救后，病人恢复窦律，意识恢复 都是无复流惹的祸都是无复流惹的祸 抢 救?支架植入时血流明显减慢，血压下降，出现心脏骤停，意无再流的定义无再流的定义?无复流是指先前堵塞的心外膜冠状动脉开无复流是指先前堵塞的心外膜冠状动脉开放性重建后部分心肌组织仍未得到灌注的现象?发生率各家报道不一，发生率各家报道不一，5-50%5-50%?导管室的噩梦 无再流的定义?无复流是指先前堵塞的心外膜冠状动脉开放性重建心肌无复流严重影响心肌无复流严重影响PCI预后预后?早期梗死后并发症（心律失常、心包积液、心包填塞，早期充血性心衰）?左心室不良重构?后期由于心衰重复住院?死亡 J Am Coll Cardiol 2009;54:28192 心肌无复流严重影响PCI预后?早期梗死后并发症（心律失常、PCI和原发疾病共同作用的结果：微血管结构或功能障碍，最终导致无复流 J Am Coll Cardiol 2009;54:28192 远端血栓 内皮突起 心肌细胞肿胀 内皮间隙增大 红细胞外渗 血小板中性粒细胞聚集 缩血管物质释放 间质水肿 血栓 中性粒活化 释放氧自由基 缺血性损伤 再灌注 损伤 微栓塞 微血管痉挛 微血管结构破坏 PCI和原发疾病共同作用的结果：微血管结构或功能障碍，最终目前对心肌无复流的管理目前对心肌无复流的管理 Expert Rev.Cardiovasc.Ther.9(5),615630(2011)他汀和硝酸盐预治疗 合适的血糖控制 间歇性手臂缺血 血栓抽吸 阿昔单抗滴注 腺苷 心钠素 缺血后处理 硝普钠 NO 阿昔单抗滴注 主动脉内球囊反博？导管室前 导管室中 导管室后 其中，他汀在PCI围术期的作用逐渐受到关注 目前对心肌无复流的管理 Expert Rev.Cardi大量研究证实，PCI术前他汀预治疗显著减少围术期心梗和心肌损伤 ARMYDA ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE NAPLES I NAPLES II 72%P=0.025 围术期心梗 74%P=0.001 围术期心梗 +心肌损伤 46%P=0.025 围术期心梗 +心肌损伤 49%P=0.012 围术期心梗 40%P=0.014 围术期心梗 Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678.Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.Sciascio GD,et al.J.Am.Coll.Cardiol.published online Jul 1,2009.Briguori C,et al.European Heart Journal(2004)25,18221828.Briguori C,et al.J.Am.Coll.Cardiol.published online Aug 5,2009 大量研究证实，PCI术前他汀预治疗显著减少围术期心梗和心肌损PCI术前他汀预治疗术前他汀预治疗 能快速改善心肌再灌注无复流现象%成功完成PCI的AMI患者(n=293)，其中术前接受他汀治疗者(n=33)，未接受他汀治疗者(n=260)，于术后15分钟使用冠脉心肌造影超声心动图评估心肌灌注情况。European Heart Journal(2006)27,534539 PCI术前他汀预治疗 能快速改善心肌再灌注无复流现象%成韩国STATIN-STEMI 研究：围术期负荷量 阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注 校正TIMI帧数(CTFC)P=0.01 90分钟心肌呈色分级 P=0.02 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80mg Kim.et al.J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:332-339?179名12小时内就诊的STEMI患者，既往3个月内未接受他汀治疗。?急诊给予阿托伐他汀80mg或10mg治疗，PCI术后两组均给予阿托伐他汀10mg。?于术前术后进行冠脉造影测定CTFC和90分钟心肌呈色分级。韩国STATIN-STEMI 研究：围术期负荷量 阿托伐他汀2011 美国PCI指南推荐：PCI术前应尽早启动大剂量他汀治疗 J.Am.Coll.Cardiol.published online Nov 7,2011 PCI术前使用高剂量他汀降低围术期MI是 合理的（IIa类推荐，A/B级证据）2011 美国PCI指南推荐：PCI术前应尽早启动大剂量他他汀改善心肌无复流的可能机制：他汀改善心肌无复流的可能机制：多效性多效性?他汀改善内皮功能?改善微循环，改善远端血流储备?他汀的抗炎?小栓塞导致小范围的心肌损伤，他汀的抗炎作小栓塞导致小范围的心肌损伤，他汀的抗炎作用可以减轻心肌损伤的程度?他汀稳定斑块作用 他汀改善心肌无复流的可能机制：多效性?他汀改善内皮功能 他汀通过上调eNOS活性减少心肌无复流 他汀 eNOS活性 NO生物利用度 血管作用 线粒体作用 mkATP通道活化 血小板粘附 白细胞内皮细胞间粘附作用 冠脉血管舒张 心脏保护 无复流现象 维持基质完整 线粒体膜去极化 ROS生成 British Journal of Pharmacology(2006)149,229231 磷酯酰肌醇 3激酶（P13K）丝苏氨酸激酶（Akt）他汀通过上调eNOS活性减少心肌无复流 他汀 eNOS活性研究显示，他汀可直接上调eNOS的表达?将人大隐静脉内皮细胞用ox-LDL 进行处理（抑制eNOS），然后置于不同浓度辛伐他汀溶液，使用蛋白质印迹法评估他汀对eNOS的表达的影响；通过测定亚硝酸盐产物评估他汀对eNOS活性的影响。辛伐他汀mol/L eNOS蛋白水平变化（%）蛋白质印迹法评估蛋白质印迹法评估 他汀剂量越大，上调eNOS表达的作用越显著 Circulation 1998,97:1129-1135 研究显示，他汀可直接上调eNOS的表达?将人大隐静脉内皮细他汀可直接上调他汀可直接上调eNOS的活性的活性 辛伐他汀mol/L eNOS活性（以亚硝酸盐产物测定，nmol/L/5百万细胞/24h）Circulation 1998,97:1129-1135 他汀剂量越大，上调eNOS活性的作用越显著 他汀可直接上调eNOS的活性 辛伐他汀mol/L eNOS健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀80 mg/日，服用30天后中断治疗 LAUFS U et al.Am J Cardiol 2001,88:1306 前臂血流量 (mL/100 mL/min)hsCRP(mg/L)胆固醇(mg/dL)(天）*p0.05 vs.第0天，#p0.05 vs.第1天 hsCRP(mg/L)胆固醇(mg/dL)*前臂血流量 (mL/100 mL/min)(天）大剂量他汀治疗和撤除后即时改变内皮功能大剂量他汀治疗和撤除后即时改变内皮功能 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4*使用阿托伐他汀的时间（天）停用阿托伐他汀的时间（天）20 24 28 32 0.3 0.4 0.5 0.55 50 90 130 170 190 22 24 26 28 30 0.3 0.5 0.7 0.9 50 90 130 190 170 健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀80 mg/日，服用30?无CAD病史的患者，N=32，随机给予安慰剂或 立普妥（单次剂量40mg）?经胸壁多普勒评估 左前降支（LAD）的血流储备(基线和1小时)冠脉血流储备 (充血/静息的峰舒张期血流）P0.01 Hinoi T,et al.Am J Cardiol 2005；96（1）：89-91 单次大剂量阿托伐他汀能改善冠脉血流储备单次大剂量阿托伐他汀能改善冠脉血流储备?无CAD病史的患者，N=32，随机给予安慰剂或 立普妥（他汀可影响ACS患者的多种炎症标记物 ACS患者的炎症变化及他汀的影响 Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433 斑块内炎症变化 炎性细胞浸润斑块 炎性细胞激活 系统性炎症 T细胞活化 单核细胞活化 中性粒细胞活化 细胞因子产物 炎性细胞因子产物 抗炎症细胞因子产物 非特异性炎症标志 CRP 缺血/再灌注损伤 ACS的影响 他汀的作用 他汀可影响ACS患者的多种炎症标记物 ACS患者的炎症变化及术后24小时各参数自基线变化百分比%Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2006;48:15606 ICAM-1 E-选择素 VCAM-1 P=0.0001 P=0.0001 P=0.20 100 80 60 40 20 0 阿托伐他汀40mg 安慰剂 ARMYDA-CAMs 已证实：大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应?N=76?UAP?Prepared PCI?Statins Vs placebo?7days 术后24小时各参数自基线变化百分比%Patti G,et-0.0380.203-0.100.10.20.3阿托伐他汀 10mg 阿托伐他汀 80mg USPIO增强型MRI信号强度差值（SI）USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低 巨噬细胞活性 低 高 阿托伐他汀的抗炎症作用呈剂量依赖阿托伐他汀的抗炎症作用呈剂量依赖 P=0.3039 P0.0001 80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性 J Am Coll Cardiol 2009;53:00000-0.0380.203-0.100.10.20.3阿托伐他汀此外，研究显示他汀预治疗可通过选择性此外，研究显示他汀预治疗可通过选择性激活线粒体膜KATP通道减少心肌无复流?制作62例实验小猪的心肌缺血再灌注模型，随机分入7个实验组：对照、辛伐他汀预治疗 2天、5-羟基癸（选择性线粒体 KATP通道阻滞剂）、HMR（选择性细胞膜 KATP通道阻滞剂）、辛伐他汀+5-羟基癸、辛伐他汀+HMR，使用MCE（心脏造影超声心动）和组织学评估心肌无复流情况 结扎区 无复流区 结扎区 无复流区 坏死区 心脏造影超声心动 组织学评估*P0.05,?P0.01 vs 对照 British Journal of Pharmacology(2006)149,243249 KATP通道：ATP敏感性钾通道 此外，研究显示他汀预治疗可通过选择性激活线粒体膜KATP通道另外，研究显示术前他汀治疗另外，研究显示术前他汀治疗 可显著降低斑块破裂风险可显著降低斑块破裂风险 发病6小时内的STEMI患者，n=458，其中术前接受他汀治疗者n=68，未接受他汀治疗者n=390，所有患者均于术前行IVUS检查以评估斑块破裂率。Atherosclerosis 213(2010)505511 他汀组（n=68)斑块破裂发生率（%）非他汀组（n=390)另外，研究显示术前他汀治疗 可显著降低斑块破裂风险 发病6小术前他汀治疗降低斑块破裂风险术前他汀治疗降低斑块破裂风险 独立于LDL-C水平的降低 斑块破裂风险(单因素回归)斑块破裂风险(多因素回归)OR(95%CI)P值 OR(95%CI)P值 LDL-C（每mg/dL)1.00(1.001.01)0.273 1.00(0.991.01)0.972 使用他汀 0.38(0.220.64)0.001 0.35(0.190.66)0.001 Atherosclerosis 213(2010)505511 术前他汀治疗降低斑块破裂风险 独立于LDL-C水平的降低 斑2010中国急性ST抬高型心肌梗死诊断和治疗指南明确了他汀通过多效性作用改善MI预后 除调脂作用外，他汀类药物还具有抗炎、改善内皮功能、抑制血小板聚集的多效性。现有的资料证实，心肌梗死后及早开始强化他汀类药物治疗可以改善临床与后。2010中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 中华心血管病杂志 2010;38(8):675-690 2010中国急性ST抬高型心肌梗死诊断和治疗指南明确了他汀通