无菌药品制造过程控制培训课件

无菌药品无菌药品制造过程控制制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教授国家食品药品监督管理局培训中心客座教授上海禾丰制药有限公司上海禾丰制药有限公司 孙克刚孙克刚 国家药品国家药品GMPGMP检查员培训班检查员培训班1无菌药品制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教授无菌生产目的评价无菌生产中最基本的关键要素回顾GMP对无菌药品生产的基本要求回顾与无菌生产相关活动的HVAC系统回顾不同的灭菌方法的选择回顾无菌生产和控制过程中的质量保证探讨当前我国无菌生产的现状2无菌生产目的2无菌生产原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。3无菌生产原则3无菌生产无菌产品的种类最终灭菌配制,灌装和灭菌除菌过滤无菌工艺制备4无菌生产无菌产品的种类4无菌生产最终灭菌产品：最终灭菌产品是指能在最终容器中经受灭菌的产品。此类产品对生产工艺的承受能力强,比如:它们受热或辐射时是稳定的,因此它们可在洁净而非无菌条件下进行配制和灌装。生产时最关键的是要将灭菌前产品中的微生物含量减至最低,以使产品对灭菌工艺的挑战性减至最低。这就要求选择可行的无菌生产方法。5无菌生产最终灭菌产品：5无菌生产除菌过滤：除菌过滤产品不能承受最终灭菌。如：热敏性产品。此类产品在洁净条件下生产,在灌装前,产品经除菌过滤至容器里,灌装操作在无菌条件下进行。所有内包装材料,如：西林瓶,在进入无菌灌装区前都必须经过灭菌。只有在所有的最终灭菌方法都不可行的情况下才能考虑采用除菌过滤工艺。6无菌生产除菌过滤：6无菌生产无菌工艺制备：无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌,因而必须采用无菌原料并使用无菌作业技术生产无菌药品。必须通过验证(如:无菌培养基灌封试验)选择下述的空气洁净等级。采用无菌原料生产的产品。所有内包装材料在使用前均必须经过灭菌,生产和灌/分装都必须在无菌条件下进行。7无菌生产无菌工艺制备：7无菌生产对无菌产品的GMP要求是额外增加而不是取代尽可能减少污染风险的具体要素微生物的空气悬浮物热源8无菌生产对无菌产品的GMP要求8无菌生产对无菌产品的GMP要求无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。9无菌生产对无菌产品的GMP要求9无菌生产对无菌产品的GMP要求应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。10无菌生产对无菌产品的GMP要求10无菌生产对无菌产品的GMP要求在洁净区内生产通过缓冲间进入人流物流操作隔离区内包装材料的准备产品制备灌装洁净级别过滤过的空气11无菌生产对无菌产品的GMP要求11无菌生产 12无菌生产12无菌生产（98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：（1）最终灭菌药品：10,000级:注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。13无菌生产（98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级别要无菌生产 （2）非最终灭菌药品：100级或10,000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求 14无菌生产（2）非最终灭菌药品：14无菌生产 （3）其它无菌药品：10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。15无菌生产（3）其它无菌药品：15洁净级别空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限度0.5-5m5mCFU/m3A(层流台)350005.0m0.5-5.0m5.0mA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定无菌生产28欧盟标准*5.0m的微粒最多允许数设定为1/m3，由于无菌生产指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度。应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。29无菌生产指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大无菌生产生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是允许的。30无菌生产生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经1520分无菌生产为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。31无菌生产为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间无菌生产温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应当对微粒进行动态监测。32无菌生产温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些各种表示方法的比较无菌生产33各种表示方法的比较无菌生产33国家文件U.S.FS209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运行、动态)EU(运行、动态)ISO146441等级分类M3.5(100)M3.5A和BAB5频率未说明每个操作班次未说明经常性，使用多种方法经常性，使用多种方法未说明总粒子计数3，500/m3(0.5m)100/cu.ft.100/cu.ft.(0.5m)3，500/m3(0.5m)0/m3(5m)3，500/m3(0.5m)0/m3(5m)3，500/m3(0.5m)2,000/m3(5m)3,520/m3(0.5m)29/m3(5.0m)浮游菌未说明0.1CFU/ft3未说明1CFU/m3沉降盘=90mm1CFU/4H10CFU/m3沉降盘=90mm5CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘3CFU未说明1CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘3CFU未说明1CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明工作服未说明每个接触盘5CFU未说明未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘3CFU未说明手套印5个手指1CFU/手套手套印5个手指5CFU/手套未说明单向气流流速未说明未说明0.45m/s200.45m/s20不适当未说明压差监控频率未说明每个班次未说明持续性持续性未说明接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英制单位。随着ISO146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。100级监控（列出最大数值）34国家文件U.S.U.S.EUEUEUISO146441等级国家文件U.S.FS209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO146441等级分类M5.5(10，000)M5.5CC7频率未说明每个操作班次未说明未说明未说明总粒子计数353,000/m3(0.5m)10,000/cu.ft.10,000/ft3(0.5m)350,000/m3(0.5m)2,000/m3(5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/m3(5m)352,000/m3(0.5m)930/m3(5.0m)浮游菌未说明0.5CFU/ft3未说明100CFU/m3沉降盘=90mm50CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘5CFU未说明25CFU/接触盘未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明工作服未说明每个接触盘20CFU未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明压差监控频率未说明每个班次2/week2未说明未说明未说明10，000级监控（列出最大数值）接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。35国家文件U.S.U.S.EUEUISO146441等级分国家文件U.S.FS209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO146441等级分类M6.5(100，000)M6.5DD8频率未说明2次/周未说明未说明未说明总粒子计数3,530,000/m3(0.5m)100,000/ft3100,000/ft3(0.5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/m3(5m)未规定3,520,000/m3(0.5m)29,300/m3(5.0m)浮游菌未说明2.5CFU/ft3未说明200CFU/m3沉降盘=90mm100CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明未说明未说明50CFU/接触盘未说明沉降菌（地板）未说明未说明未说明未说明未说明压差监控频率未说明每周未说明未说明未说明100,000级监控（列出最大数值）接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。36国家文件U.S.U.S.EUEUISO146441等级分无菌生产人员户外便装与级区相适应 D级区 -头发、胡须和鞋子 C级区 -头发、胡须 -能包住手腕和脖子和外套 -无纤维脱落 B级区 -口罩、手套衣服的清洗和更换37无菌生产人员37无菌生产人员洁净区内人员数应尽可能少 无菌工艺 检查和控制常规培训 生产 卫生 微生物 洁净区以外的员工 动物组织和微生物培养38无菌生产人员38无菌生产人员卫生和洁净度 污染物 健康检查SOPs:更衣和清洗首饰和化妆品39无菌生产人员39无菌生产公用设备设施送风：空调系统（HVAC）在正压状态下过滤空气的产生和供应 气流型式 送风失常 压差的监测和记录传送带设备的有效灭菌保养与维修 有计划的保养、验证和监测 水处理系统40无菌生产公用设备设施40厂房HVAC系统 有效地阻止室外的污染侵入室内 (或有效地防止室内污染逸至室外)（主要涉及到空气净化的方法，室内的压力等）迅速有效地排除室内已经发生的污染 （主要涉及到室内的气流组织）控制污染源，减少污染发生量 （主要涉及到发生污染的设备和进入的人与物的净化）无菌生产41厂房HVAC系统无菌生产41无菌生产环境监测 微生物方面 空气 表面 人员42无菌生产环境监测42微生物污染限度参考标准(a)级别空气样cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时(b)接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025D20010050EU列出了洁净区微生物监控的动态参考标准：(a)表中各数值均为平均值。无菌生产43微生物污染限度参考标准(a)级别空气样沉降碟(无菌生产为了控制无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样须避免对洁净区造成不良影响。在成品批档案审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。44无菌生产为了控制无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监无菌生产环境监测物理要素 悬浮粒子 压差 换气次数 过滤器的完好性 温度/湿度45无菌生产环境监测45无菌生产生产加工将污染风险降至最低无不当的物质存在，如：活的微生物尽量减少活动 操作人员的活动温度/湿度水源和制水系统 监测 记录 纠偏措施46无菌生产生产加工46无菌生产生产加工含菌量的测定 原材料 中间物料 -LVP：灭菌前夕过滤 -密闭容器：压力解除出口内包装材料、材料和容器 产生纤维 清洁后无再次污染 标明状态 在无菌区域内使用的物料都经过灭菌气体经除菌过滤器过滤47无菌生产生产加工47无菌生产生产加工验证 新工艺 再验证：定期和变更之后无菌工艺：无菌培养基灌封 模拟实际操作过程 适宜的培养基 足够数量的灌装单位 -合格标准 -调查 再验证：定期和变更之后48无菌生产生产加工48无菌生产生产加工时间间隔：内包装材料、容器、设备 清洗、干燥和灭菌 灭菌和使用 -时间限度和经验证的储存条件时间间隔：产品制备 配制和灭菌 时间应尽可能短 每一种产品的最长制备时间49无菌生产生产加工49无菌生产生产最后阶段已验证的密封工艺完整性检查受控的真空检查（适用时）肠外用药品：逐个检查照明和背景视力检查休息验证50无菌生产生产最后阶段50无菌生产讨论-可能出现的问题不合理的厂房设计不合理的系统设计，如：制水系统、空调系统人流物流无验证或资质不能满足当前要求的旧厂房51无菌生产讨论-可能出现的问题51无菌生产讨论-可能出现的问题空气悬浮粒子水平/微生物压差换气次数温度/湿度52无菌生产讨论-可能出现的问题52无菌生产灭菌灭菌方法热力灭菌：方法选择验证所有的工艺非药典方法非水性或油性溶液适宜性和有效性装载部位装载方式再验证：每年或变更之后53无菌生产灭菌53无菌生产灭菌生物指示剂已灭菌和没有灭菌产品之间的区分标记灭菌指示带54无菌生产灭菌54无菌生产热力灭菌记录每一灭菌过程，如：时间和温度最冷点经过验证另一支独立探立指示剂加热阶段每次装载测定冷却阶段无污染容器泄漏55无菌生产热力灭菌55无菌生产湿热灭菌可被水润湿的材料监测温度、时间和压力记录仪表和控制装置彼此独立独立的指示剂排水和泄漏试验空气排除蒸汽的质量以及空透性装载的所有部位：接触、时间、温度56无菌生产湿热灭菌56无菌生产干热灭菌腔室内保持空气循环和正压过滤过的空气必须记录温度和时间去热原验证（用内毒素来做挑战试验）57无菌生产干热灭菌57无菌生产灭菌-过度杀灭过度杀灭灭菌可以很好地确保无菌保证值超过10-6的概率。例如，FH的过度杀灭程序可导致生物指示剂含菌量下降12个对数值，显示了干热灭菌的高抵抗力。58无菌生产灭菌-过度杀灭58无菌生产辐射灭菌适用于对热敏感的原料和产品的灭菌确认方法对物料的适合性不得采用紫外灭菌委托灭菌服务剂量测定放射剂量测定仪定量测定数量、位置和校验生物指示剂变色指示片59无菌生产辐射灭菌59无菌生产辐射灭菌批记录验证包装的密度混料：已灭菌与未灭菌的物料剂量：预定的时间段60无菌生产辐射灭菌60无菌生产环氧乙烷气体灭菌仅适用于无其它可行的灭菌方法时气体对产品的影响排气（规定的限度）直接作用于微生物细胞包装材料的性质和数量湿度和温度的平衡对每一灭菌过程都应监控时间、压力温度、湿度气体浓度61无菌生产环氧乙烷气体灭菌61无菌生产环氧乙烷气体灭菌灭菌后贮存通风残留气体的规定限度验证过的工艺安全和毒性事宜62无菌生产环氧乙烷气体灭菌62无菌生产过滤灭菌已灭过菌的容器（名义）孔径0.22m或小于该值去除细菌和霉素不能滤除病毒和支原体双层膜过滤或二次过滤无纤维脱落或不含石棉过滤器完整性测试时间和压差经过验证63无菌生产过滤灭菌63无菌生产过滤灭菌使用时间一个工作日或验证过的时间滤器和产品的相互作用组份去除有脱落物64无菌生产过滤灭菌64无菌生产质量控制用于无菌检查的样品应具有代表性,该样品应包括批产品中污染风险最大的那部分产品,例如:(a)对于无菌灌装产品，所取样品应包括灌装开始、灌装结束以及出现重大干扰后灌装的产品。(b)对于使用加热灭菌法进行灭菌的最终灭菌产品,应考虑从可能的冷点处取样。65无菌生产质量控制65无菌生产质量控制称品的无菌检查应当视为确保药品无菌所用的一系列控制措施当中的最后一项措施,只有结合环境监测以及批加工记录方可解释说明药品的无菌保证状况。不得根据复检结果而发放无菌检查初检结果不合格的批产品,除非对污染菌的鉴别、对环境监测和批加工记录的调查证明初检结果无效。成品的无菌检查只能作为确保无菌一系列控制措施的最后一项措施来看待。产品的无菌检查法应进行验证。66无菌生产质量控制66无菌生产质量控制对于注射剂,应考虑使用经过验证的药典方法监测工艺用水、中间物料以及成品的细菌内毒素水平。对于大容量注射剂,除了按产品许可证的要求进行成品检验外,工艺用水和中间物料的细菌内毒素水平应经常监测。如果某一样品不合检验要求,应调查原因并采取必要的补救措施。67无菌生产质量控制67无菌生产讨论-可能出现的问题回顾最合适的灭菌方式.列出每种灭菌方式方式的关键因素.哪些方面应经过验证？68无菌生产讨论-可能出现的问题68以上报告有不妥之處敬請以上报告有不妥之處敬請各位领导各位领导、同行批評指正同行批評指正 謝謝 謝謝 ！69以上报告有不妥之處敬請69DD南京025DD南京025701、最孤独的时光，会塑造最坚强的自己。2、把脸一直向着阳光，这样就不会见到阴影。3、永远不要埋怨你已经发生的事情，要么就改变它，要么就安静的接受它。4、不论你在什么时候开始，重要的是开始之后就不要停止。5、通往光明的道路是平坦的，为了成功，为了奋斗的渴望，我们不得不努力。6、付出了不一定有回报，但不付出永远没有回报。7、成功就是你被击落到失望的深渊之后反弹得有多高。8、为了照亮夜空，星星才站在天空的高处。9、我们的人生必须励志，不励志就仿佛没有灵魂。10、拼尽全力，逼自己优秀一把，青春已所剩不多。11、一个人如果不能从内心去原谅别人，那他就永远不会心安理得。12、每个人心里都有一段伤痕，时间才是最好的疗剂。13、如果我不坚强，那就等着别人来嘲笑。14、早晨给自己一个微笑，种下一天旳阳光。15、没有爱不会死，不过有了爱会活过来。16、失败的定义：什么都要做，什么都在做，却从未做完过，也未做好过。17、当我微笑着说我很好的时候，你应该对我说，安好就好。18、人不仅要做好事，更要以准确的方式做好事。19、我们并不需要用太华丽的语言来包裹自己，因为我们要做最真实的自己。20、一个人除非自己有信心，否则无法带给别人信心。21、为别人鼓掌的人也是在给自己的生命加油。22、失去金钱的人损失甚少，失去健康的人损失极多，失去勇气的人损失一切。23、相信就是强大，怀疑只会抑制能力，而信仰就是力量。24、那些尝试去做某事却失败的人，比那些什么也不尝试做却成功的人不知要好上多少。25、自己打败自己是最可悲的失败，自己战胜自己是最可贵的胜利。26、没有热忱，世间便无进步。27、失败并不意味你浪费了时间和生命，失败表明你有理由重新开始。28、青春如此华美，却在烟火在散场。29、生命的道路上永远没有捷径可言，只有脚踏实地走下去。30、只要还有明天，今天就永远是起跑线。31、认真可以把事情做对，而用心却可以做到完美。32、如果上帝没有帮助你那他一定相信你可以。33、只要有信心，人永远不会挫败。34、珍惜今天的美好就是为了让明天的回忆更美好。35、只要你在路上，就不要放弃前进的勇气，走走停停的生活会一直继续。36、大起大落谁都有拍拍灰尘继续走。37、孤独并不可怕，每个人都是孤独的，可怕的是害怕孤独。38、宁可失败在你喜欢的事情上，也不要成功在你所憎恶的事情上。39、我很平凡，但骨子里的我却很勇敢。40、眼中闪烁的泪光，也将化作永不妥协的坚强。41、我不去想是否能够成功，既然选了远方，便只顾风雨兼程。42、宁可自己去原谅别人，莫等别人来原谅自己。43、踩着垃圾到达的高度和踩着金子到达的高度是一样的。44、每天告诉自己一次：我真的很不错。45、人生最大的挑战没过于战胜自己！46、愚痴的人，一直想要别人了解他。有智慧的人，却努力的了解自己。47、现实的压力压的我们喘不过气也压的我们走向成功。48、心若有阳光，你便会看见这个世界有那么多美好值得期待和向往。49、相信自己，你能作茧自缚，就能破茧成蝶。50、不能强迫别人来爱自己，只能努力让自己成为值得爱的人。51、不要拿过去的记忆，来折磨现在的自己。52、汗水是成功的润滑剂。53、人必须有自信，这是成功的秘密。54、成功的秘密在于始终如一地忠于目标。55、只有一条路不能选择那就是放弃。56、最后的措手不及是因为当初游刃有余的自己57、现实很近又很冷，梦想很远却很温暖。58、没有人能替你承受痛苦，也没有人能抢走你的坚强。59、不要拿我跟任何人比，我不是谁的影子，更不是谁的替代品，我不知道年少轻狂，我只懂得胜者为。60、如果你看到面前的阴影，别怕，那是因为你的背后有阳光。61、宁可笑着流泪，绝不哭着后悔。62、觉得自己做得到和做不到，只在一念之间。63、跌倒，撞墙，一败涂地，都不用害怕，年轻叫你勇敢。64、做最好的今天，回顾最好的昨天，迎接最美好的明天。65、每件事情都必须有一个期限，否则，大多数人都会有多少时间就花掉多少时间。66、当你被压力压得透不过气来的时候，记住，碳正是因为压力而变成闪耀的钻石。67、现实会告诉你，不努力就会被生活给踩死。无需找什么借口，一无所有，就是拼的理由。68、人生道路，绝大多数人，绝大多数时候，人都只能靠自己。69、不是某人使你烦恼，而是你拿某人的言行来烦恼自己。70、当一个人真正觉悟的一刻，他放弃追寻外在世界的财富，而开始追寻他內心世界的真正财富。71、失败并不意味你浪费了时间和生命，失败表明你有理由重新开始。72、人生应该树立目标，否则你的精力会白白浪费。73、山涧的泉水经过一路曲折，才唱出一支美妙的歌。74、时间告诉我，无理取闹的年龄过了，该懂事了。75、命运是不存在的，它不过是失败者拿来逃避现实的借口。76、人总是在失去了才知道珍惜！77、要铭记在心：每天都是一年中最美好的日子。78、生活远没有咖啡那么苦涩，关键是喝它的人怎么品味！每个人都喜欢和向往随心所欲的生活，殊不知随心所欲根本不是生活。79、别拿自己的无知说成是别人的愚昧！80、天空的高度是鸟儿飞出来的，水无论有多深是鱼儿游出来的。81、思想如钻子，必须集中在一点钻下去才有力量。82、如果我坚持什么，就是用大炮也不能打倒我。83、我们要以今天为坐标，畅想未来几年后的自己。84、日出时，努力使每一天都开心而有意义，不为别人，为自己。85、有梦就去追，没死就别停。86、今天不为学习买单，未来就为贫穷买单。87、因为一无所有这才是拼下去的理由。88、只要我还有梦，就会看到彩虹!89、你既认准这条路，又何必在意要走多久。90、尽管社会是这样的现实和残酷，但我们还是必须往下走。91、能把在面前行走的机会抓住的人，十有八九都会成功。92、你能够先知先觉地领导产业，后知后觉地苦苦追赶，或不知不觉地被淘汰。93、强烈的信仰会赢取坚强的人，然后又使他们更坚强。94、人生，不可能一帆风顺，有得就有失，有爱就有恨，有快乐就会有苦恼，有生就有死，生活就是这样。95、好习惯的养成，在于不受坏习惯的诱惑。96、凡过于把幸运之事归功于自我的聪明和智谋的人多半是结局很不幸的。97、如果我们一直告诫自己要开心过每一天，就是说我们并不开心。98、天气影响身体，身体决定思想，思想左右心情。99、不论你在什么时候结束，重要的是结束之后就不要悔恨。100、只要还有明天，今天就永远是起跑线。1、最孤独的时光，会塑造最坚强的自己。71