药物流行病学及其研究方法课件

药物流行病学及其研究方法药物流行病学及其研究方法主要内容药物流行病学基本概念及方法药物流行病学基本概念及方法药物流行病学在药物不良反应监测中的应用药物利用研究基本概念及方法药物利用研究基本概念及方法药物经济学基本研究方法主要内容药物流行病学基本概念及方法药物流行病学在药物不良反应药物流行病学基本概念及研究方法药物流行病学基本概念及研究方法药物流行病学的概念Pharmacoepidemiology应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta&Hartzema，1987)研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素，以促进用药的科学。(Last1988)研究大数量人群药物利用及效应的科学。(StromBL,1989)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。（中国，1995）药物流行病学的概念Pharmacoepidemiology药理学(Pharmacology):研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。流行病学(Epidemiology):研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学。应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果药物流行病学(Porta&Hartzema，1987).药理学(Pharmacology):研究药物与人体相互作用药物流行病学从临床药理学中借鉴了研究内容从流行病学中借鉴了研究方法临床医学流行病学药理学药物流行病学药物流行病学临床医学流行病学药理学药物流行病学药物流行病学的产生和发展20世纪30年代以来,药害事件频发，使监管当局认识到必须加强药品安全性和疗效评价20世纪中叶，反应停事件流行病学研究方法被用来证明母体“反应停”接触和海豹胎出生缺陷之间的因果关系临床试验的有限性不能发现发生率极小或后遗性的不良反应药物流行病学的产生和发展20世纪30年代以来,药害事件频发，药物流行病学的产生和发展20世纪70年代早期,波士顿大学药物流行病学部门(Slone药物流行病学部门)成立,运用以医院为基础、系统收集药品接触史的方法进行病例对照研究。1976年,“处方药使用联合委员会”(JointCommissiononPrescriptionDrugUse,JCPDU)成立,对药物流行病学领域的状况进行评价并提供未来发展的建议。1977年,第一个医疗补充数据库计算机联网医疗补助药物分析与监测系统(ComputerizedOnlineMedicaidAnalysisandSurveillanceSystem,COMPASS)开发使用,通过这一系统收集的许多数据,被用来进行药物流行病学的研究。1980年,英国药物监测研究部门(DrugSurveillanceResearchUnit,DSRU)即现在的药物安全性研究权威部门(DrugSafetyResearchTrust,DSRT)成立,实施对行处方事件的监控药物流行病学的产生和发展20世纪70年代早期,波士顿大1983年英国国际会议，认为有必要由临床药理学与流行病学交流，成立药物流行病学新学科。1984年英国医学杂志（BMJ）首次出现药物流行病学一词。1985年第一次国际药物流行病学会议召开，以后每年一次。1989年国际药物流行病学学会（ISPE）成立1983年英国国际会议，认为有必要由临床药理学与流行病学交流我国药物流行病学的发展20世纪80年代中期,上海医科大学临床药理委员会发起和组织多家医院进行ADR集中监察;1989年成立了卫生部ADR监察中心;1992年药物流行病学杂志编辑出版,成为亚洲第一份PE专业期刊;1995年4月,首届中国PE学术会议在武汉召开,并成立了首届中国药学会PE专业委员会;1996年8月,国内第一部药物流行病学（周元瑶主编）出版我国药物流行病学的发展20世纪80年代中期,上海医科大学临药物流行病学的研究内容不良反应监测不良事件监测药物利用研究研究有益的药物效应药物疗效的卫生经济学评价生命质量评价药物流行病学的研究内容不良反应监测不良事件监测药物流行病学的主要应用主要用于上市后研究补充上市前研究中未获得的信息确定ADR发生率或是有效效益的频率了解药物对特殊的人群组的作用研究并发疾病和合并用药的影响比较并评价新药是否更优于其它常用药物获得上市前研究不可能得到的新信息发现不良反应，并用流行病学的方法加以验证了解人群中药物利用的情况卫生经济学评价药物流行病学已经成为上市药品监督的科学基础。药物流行病学的主要应用主要用于上市后研究药物流行病学已经成为药物流行病学研究的资料来源基本原则与一般流行病学基本一致有其独特性要求资料的真实性、完整性、代表性、可比性药物流行病学研究的资料来源基本原则与一般流行病学基本一致一、常规资料生命统计资料人口资料死亡资料疾病资料提供线索评价药效的重要指标在判断药物与不良反应因果关系中起重要作用是药物流行病学研究的重要内容一、常规资料生命统计资料二、专题调查有关机构收集的资料药厂及药商拥有的资料医院的资料二、专题调查有关机构收集的资料三、数据库和计算机的应用多功能数据库如美国医疗补助计划(Medicaid)的数据库专用数据库世界卫生组织(WHO)的药物不良反应数据库、美国FDA的药物和生物制品不良反应情报系统等根据数据类型不同：事实数据型、文献资料型、结合型计算机的应用保存原始资料；加工整理数据精确统计分析；提供智能化服务三、数据库和计算机的应用多功能数据库医疗记录联动系统由数个特定群体的某方面特征信息集合(一般表现为数据库的形式)和计算机系统组成,该系统能够保存和处理数据、信息和知识,解答实际问题。药物流行病学的未来在于记录联动类型：管理信息系统：用于经常性地收集特定人群的医疗资料,支持管理决策。临床信息系统：包含了门诊和住院患者的治疗记录,主要为患者的临床治疗提供必要的信息。用途严重药物不良反应信号的初步分析;前瞻性队列研究;病例对照研究;药物利用评价;成本-效益分析和生命质量评估现行的医疗记录联动系统牛津的记录联动系统Tayside的MEMO系统Saskatchewan系统PugetSound团体健康合作社医疗记录联动系统药物流行病学的研究方法流行病学研究方法二次研究META分析药物流行病学的研究方法流行病学研究方法常规流行病学方法研究方法观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学产生假设检验假设验证假设常规流行病学方法研究方法观实数描述流行病学分析流行病学一、描述性研究分类病例报告生态学研究纵向研究（ADR监测）横断面研究一、描述性研究分类病例报告药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告特点v病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定v一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论v对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测病例报告的作用较小病例报告生态学研究描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索生态学研究药物流行病学及其研究方法课件v横断面研究v研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系v研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态v如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查v药物利用研究中的应用v了解某人群药物使用的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等横断面研究二、分析性研究分类病例对照研究队列研究二、分析性研究分类病例对照研究case-controlstudy，以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估各种偏倚对研究结果的影响之后，借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小病例对照研究case-controlstudy，以现在确诊时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象图5-1病例对照研究示意图（Greenberg2002）研究示意图时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向注：阴影病例v病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定v病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现v病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得病例病例的定义对照v对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群v对照选择是研究成败的关键vADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病对照对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同例1：反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停病例组母亲对照组母亲有12（a）2（b）无38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9例1：反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停病例组母例2：口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果病例病例(MI)(MI)对照对照 合计合计 服服OC OC 39 39 24 24 63 63 未服未服OC OC 114 114 154 154 268 268 合计合计 153 153 178 178 331 331 OR=2.20ORMH=2.79例2：口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研例3母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌1966-1969年Vincent纪念医院收治7例15-22岁女青年阴道癌患者描述性流行病学提示存在分布差异类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常这些分布的差异提示了线索该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关例3母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌1966-196Herbs进行了病例对照研究选病例组：8例，均经病理确诊；选对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。Herbs进行了病例对照研究研究结果研究结果作者认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。OR=28.0根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。作者认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青队列研究vCohortstudy：队列研究，是将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。v不良反应研究中，追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联队列研究Cohortstudy：队列研究，是将人群按是否暴时间顺序N目标人群代表性YE时间顺序暴露结局YN时间顺序过去现在将来历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历回顾性收集已有的历史资料史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料研究类型时间顺序过去现在将来历史性队列双向性队列前瞻性队列回例：氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察研究对象研究现场选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人例：氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性研究结果ADR症状及其发生率研究结果ADR症状及其发生率研究结果ADR症状及其发生率研究结果ADR症状及其发生率研究结果ADR的处理与转归两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P0.05）两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P0.05）研究结果ADR的处理与转归研究结果ADR影响因素影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有研究结果ADR影响因素影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用研究结果用药合理性评价研究结果用药合理性评价研究结果ADR的经济学评价研究结果ADR的经济学评价概念概念三实验性研究将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。三实验性研究将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制用途(1)新药、新疗法或新制剂的效果评价(2)预防措施效果的评价(3)验证各类病因假说，进行因果探讨(4)医疗保健措施的评价主要类型临床试验现场试验社区干预试验用途临床试验的特点v以病人作为研究对象v研究多在医院进行v多称为治疗性试验v应尽可能用盲法随机分配治疗措施v分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因v如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较临床试验的特点流行病学新方法在药物流行病学中的应用20世纪70年代开始，提出混合型研究设计巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）病例-队列研究（case-cohortstudy）病例-病例研究（case-onlystudy）随访患病率研究（follow-upprevalencestudy）两阶段病例对照研究（two-phasecase-controlstudy）病例交叉设计（case-crossoverstudy）等设计效率高、花费少、适用范围广，便于计算机处理和分析数据流行病学新方法在药物流行病学中的应用20世纪70年代开始，提巢式病例对照研究nestedcase-controlstudy1973年美国流行病学家Mantel提出的综合式病例对照研究设计，1982年正式提出巢式病例对照研究。又称套叠式或嵌入式病例对照研究，队列内病例对照研究（case-controlstudynestedinacohort）巢式病例对照研究neste概念：以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配（按年龄、性别、住址、民族等）一个或多个对照，组成对照组。可采用传统的个体匹配病例对照研究的分析方法或比例危险回归模型分析方法。概念：以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在分类：前瞻性巢式病例对照研究（prospectivenestedcase-controlstudy）回顾性巢式病例对照研究（retrospectivenestedcase-controlstudy）分类：特点:在疾病诊断前收集暴露资料，选择偏倚和信息偏倚较小；研究中的病例与对照来自于同一队列，其可比性好；统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，可以计算发病率研究样本量小于经典的队列研究，节约人力和物力；符合因果推断的时间顺序，论证强度高特点:实施方法确定某一人群作为研究队列收集队列内每个成员的相关信息和生物标本随访一段预定的时间确定随访期内发生研究病例的全部病例组成病例组用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照组组成对照组抽取已收集到的两组成员相关信息和生物标本做必要的化验作统计分析，计算发病率、相对危险度，进行分层分析，条件Logistic回归分析或Cox回归分析得出结论实施方法确定某一人群作为研究队列收集队列内每个成员的随访一段例：一项环氧化酶选择性和非选择性抑制非甾体类抗炎药与严重性冠心病关系的巢式病例对照研究（Lancet2005;365:47581）例：（Lancet2005;365:47581）研究目的：比较罗非昔布和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生严重冠心病的危险性研究队列：美国加利福尼亚州KaiserPermanente医疗保健机构1999年1月1日到2001年12月31日期间使用环氧化酶2选择性抑制剂（塞来昔布或罗非昔布）或非选择性（其他）非甾体类抗炎药物治疗一次以上的所有18-84岁的人为观察队列。排除肿瘤、肾衰、肝衰、严重呼吸疾病、器官移植或HIV/AIDS。队列成员共39639人（男24430，女15209）。研究目的：比较罗非昔布和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生严重资料收集：收集所有观察对象人口学、治疗、死亡状态、死因等资料随访发现严重心脏疾病患者：研究队列中1999年至2001年期间共随访2302029人年，出现8199个病例用匹配的方法选择对照：每个病例从队列中选择4个对照，按照年龄、性别和卫生计划区域（南或北）配对，排除了56例病例和1300例对照，最后符合标准的有8143例病例和31496个对照。资料收集：收集所有观察对象人口学、治疗、死亡状态、死因等资料表1服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生急性心肌梗塞危险性病例对照粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与既往使用NSAIDs比较既往使用4658187201.001.00近来使用172062581.12（1.05-1.20）1.11（1.03-1.19）0.004当前使用塞来昔布1264911.05（0.86-1.28）0.84（0.67-1.04）0.12布洛芬67025731.07（0.98-1.18）1.06（0.96-1.17）0.27萘普生36714091.07（0.95-1.21）1.14（1.00-1.30）0.05罗非昔布（所有剂量）681961.39（1.05-1.83）1.34（0.98-1.82）0.066罗非昔布25mg/day581881.23（0.92-1.66）1.23（0.89-1.7100.21罗非昔布25mg/day1085.03（1.98-12.76）3.00（1.09-8.31）0.03其他NSAIDs53418491.19（1.07-1.32）1.13（1.01-1.27）0.03调整年龄、性别、卫生计划区，心血管危险性得分，非心脏不良的治疗，给药时间，非心脏原因的急诊观察，激素替代治疗，高剂量的强的松治疗。表1服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来病例对照粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与塞来昔布比较塞来昔布1264911.001.00既往使用4658187200.95（0.78-1.16）1.11（0.96-1.48）0.12近来使用172062581.07（0.87-1.31）1.32（1.06-1.65）0.015当前使用布洛芬67025731.02（0.82-1.27）1.26（1.00-1.60）0.054萘普生36714091.02（0.81-1.28）1.36（1.06-1.75）0.016罗非昔布（所有剂量）681961.32（0.94-1.85）1.59（1.10-2.32）0.015罗非昔布25mg/day581881.17（0.82-1.67）1.47（0.99-2.17）0.054罗非昔布25mg/day1084.78（1.85-12.38）3.58（1.27-10.11）0.016其他NSAIDs53418491.13（0.91-1.41）1.35（1.06-1.72）0.015续表1服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生急性心肌梗塞危险性调整年龄、性别、卫生计划区，心血管危险性得分，非心脏不良的治疗，给药时间，非心脏原因的急诊观察，激素替代治疗，高剂量的强的松治疗。病例对照粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与塞来昔v联系强度的计算比值比（oddsratioOR）OR=1无关联95%CL比值比与关联强度的关系比值比关联的强度0.91.01.01.1无0.70.81.21.4弱0.40.61.52.9中等0.10.33.09.9强10很强联系强度的计算应用条件logistic回归进行分析结果：罗非昔布(各剂量)对塞来昔布调整OR为1.59（95%CI:1.10-2.32，P=0.015）25mg/day以下罗非昔布的OR=1.47（95%CI：0.99-2.17，P=0.054）25mg/day以上OR=3.58（95%CI：1.27-10.11，P=0.016）萘普生对既往NSAID的OR为1.14（95%CI：1.00-1.30，P=0.05）应用条件logistic回归进行分析结果：研究结论：结果表明罗非昔布较塞来昔布增加严重性冠心病的危险，而萘普生没有抗严重性冠心病的作用。研究结论：结果表明罗非昔布较塞来昔布增加严重性冠心病的危险，病例-病例研究（case-onlystudy）探讨不同临床类型或具有某方面标志的病例与无标志的病例与危险因素之间的关系和相互作用，按病例对照研究的方式处理资料，以探讨不同临床类型的危险因素的差异或者这个生物学标志物与该疾病之间的关系和相互作用。由于研究对象均为患病的病例，不另外设未患病的对照组，直接采取对患病的两个亚组比较，并按病例对照研究的方式处理资料。病例-病例研究（case-onlys特点可免除选择对照，特别是免除从对照组中去收集资料，尤其是收集生物标本的麻烦。特点例:复方口服避孕药（COC）在脑卒中所起的作用研究目的:分析复方口服避孕药（COC）在脑卒中所起的作用，在影响出血性和缺血性脑卒中之间的差异,进一步澄清复方口服避孕药（COC）对脑卒中可能的危险。研究人群:在江苏太仓、如东两地收集110例女性脑卒中患者进行病例-病例对照研究例:复方口服避孕药（COC）在脑卒中所起的作用因素因素OROR95%CI2PCOC3.031.27-7.297.670.01BMI242.991.17-7.756.470.01表1单因素分析结果Logistic回归模型显示:与高血压、高血脂、糖尿病、生活紧张程度、口味偏咸等无关（P0.05)。最后进入模型的变量是服用COC和BMI24服用COC与出血性脑卒中的联系几乎是缺血性脑卒中的3倍（OR=2.93，95%CI：1.28-6.72，2=6.48，P=0.01）因素OROR95%CI2PCOC3.031.27-7.29因素因素脑卒中例数脑卒中例数OROR95%CI趋势检验趋势检验出血性出血性缺血性缺血性2P服用时间（月）服用时间（月）不服用不服用28331.001871.350.38-4.8160952.120.56-8.3711.560.00118018210.612.07-72.65与从未使用COC相比，COC发生出血性脑卒中的危险性较发生缺血性脑卒中大，随着使用年限的增加有增大的趋势，特别是使用15年以上时，这种趋势就更为明显（OR=10.61）。表2使用COC时间与妇女脑卒中的关系因素脑卒中例数OROR95%C因素因素脑卒中例数脑卒中例数OROROR95%CIOR95%CI趋势检验趋势检验出血性出血性缺血性缺血性2 2P P停药时间（月）停药时间（月）不服用不服用282833331.001.001111112 26.486.481.19-46.471.19-46.47606011116 62.162.160.63-7.640.63-7.644.074.070.0430.04318018013136 62.552.550.77-8.780.77-8.78表6停用COC时间与妇女脑卒中的关系随着停用年限的增加有下降的趋势，但停用15年以上时，这种不良反应还存在（OR=2以上）因素脑卒中例数OROR95%CI趋势检验出血性缺血性2P停药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法，尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系。药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法，尤其在重大药害药物流行病学设计原则明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；根据研究目的选择正确的研究方法；在研究设计过程中要始终坚持四项原则代表性可靠性可比性显著性药物流行病学设计原则明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；药物流行病学研究中需注意的问题明确定义药物暴露对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定;应当尽量使用客观和定量的指标加以描述;出示药品包装，查阅病历及原始处方;必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。药物流行病学研究中需注意的问题明确定义药物暴露药物流行病学研究中需注意的问题明确定义异常结局疾病发生的时间要明确定义研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；还要考虑疾病的严重程度。药物流行病学研究中需注意的问题明确定义异常结局药物流行病学研究中需注意的问题注意控制混杂因素药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。药物流行病学研究中需注意的问题注意控制混杂因素药物流行病学研究中需注意的问题正确使用统计分析方法各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。药物流行病学研究中需注意的问题正确使用统计分析方法药物流行病学研究中需注意的问题谨慎地解说研究结果药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。药物流行病学研究中需注意的问题谨慎地解说研究结果药物流行病学在药物不良反应监测中的应用药物流行病学在药物不良反应监测中的应用没有真正“安全的”有生物活性的药物，只有“安全的”医生HaroldA.Kaminetzsky,1963没有真正“安全的”有生物活性的药物，只有“安全的”医生所有药物都会产生不良反应。药物流行病学永远不会阻止不良反应的发生，它只能发现这些不良反应，从而训练医生，使他们能够更好地开具处方。药物流行病学能够使药物不良反应对公共卫生的影响降到最低。同时，它能够使市场上已有药物的使用更加合理，防止有效药物的浪费。所有药物都会产生不良反应。药物流行病学永远不会阻止不良反ADR监测常用方法v自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）v义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）v重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）v重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）v速报制度（expeditedreporting）v药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology)ADR监测常用方法自发报告系统作用：产生风险信号（尚未完全证明的药品与不良反应相关的信息），在监测A型和B型不良反应时尤为有效。可监测药物相互作用和其它问题，如药品本身的缺陷等；能监测所有上市药物和所有患者的用药。缺陷：很少用于不良反应发生率高和因果关系没有明确迹象的研究；对C型不良反应不敏感；在判定因果关系方面不足；漏报和报告偏异较普遍；缺乏量的概念等。因此，自发报告不能测定药物不良反应发生率，也不能评价不同药物间的安全性。自发报告系统作用：自发报告系统的质量取决于以下因素报告率（如报告的病例数/百万人口/年）报告分布，如医生报告比例报告人特征，如普通医生、专家、药师病例报告的质量地理分布特殊地区的报告率报告效率，即相关病例报告的比例，如未知或严重不良反应自发报告系统的质量取决于以下因素处方事件监测（Prescription-eventmonitoring）非干预性观察队列研究，是通过医生开具的处方来跟踪患者的反应，该方法对于监测新上市药品在广泛人群中的安全性比较适合在英国所有居民都有一位固定医生，并且登记在册。患者凭处方到药店取药，这些处方都会上交到药品报销管理部门。患者的首张处方上交3-12个月内，开处方的医生就会收到绿表问卷，这些问卷再由专家审核，最后存入数据库中。问卷包括患者性别、年龄、适应症、治疗开始和结束日期、治疗期间或治疗后的不良事件、终止治疗的原因。暴露数据就是调配出去的处方，事件发生率可根据所有报告的事件推算出来。如果出现严重的药物不良反应等，医生就应提供更多的信息。处方事件监测（Prescription-eventmoni记录链接(Record-linkage)记录链接的概念始于1946年，其核心思想是每个人都会有生命记录，这些记录记载了生命期间的各种疾病治疗时间。记录链接就是将这些分散的治疗记录整合，与上市药品进行对应研究。将开出的处方药数据库与住院病例进行对应联接，以期监测和发现药物的不良反应。记录链接(Record-linkage)记录链接的概念始药物流行病学方法病例对照监测对研究由药物引发的罕见、特性紊乱的不良反应有用，尤其是不良反应发生时间没有预见性时更有用。队列随访研究经常限用于发生率高且严重的疾病，如糖尿病、风湿性关节炎或癫痫。药物流行病学方法病例对照监测药物不良反应类型中A类型反应是药物正常效果过大的结果。A类型反应比较常见，依赖于药物剂量，可以预测，而且不十分严重。通常A类型反应的治疗只要减少药物用量即可。B类型反应是药物的非正常效果，它不常见，不依赖于剂量，不可预测，而且可能更加严重。B类型反应可能由过敏反应或免疫反应引起，也可能是一些对药物的特异反应，可能由遗传易感性或其它机制引起。B类型反应是最难预测甚至检测到的，它代表了药物流行病学对于药物不良反应的研究的焦点问题。药物不良反应类型中随着分子生物学技术的发展和其在药物基因组学上的应用，在确定先前认为的体质特异性药物不良反应的基因基础方面有了很大进展药物流行病学的研究重心将放在哪些人群有发生药物不良反应的危险，而不是药物是否会引起不良反应。因此在药物不良反应危机发生的早期，药物不良反应的风险因素可被认识得更清楚，该药物会在市场中重新定位，从而保护了有很好疗效的药品。随着分子生物学技术的发展和其在药物基因组学上的应用，在确定先药物流行病学研究展望研究内容日益拓展药物经济学评价药物对生命质量影响的评价循证评价研究领域日趋纵深ADR监测从群体水平深入到分子水平研究设计逐渐完善病例交叉设计病例-时间-对照设计研究手段不断丰富药物基因组学和药物遗传学的应用药物流行病学研究展望研究内容日益拓展药物流行病学研究在其它方面的作用管理的角度药政部门的要求生产者希望尽快批准药物上市回答药政部门提出的问题帮助申请在其他国家的上市法律的角度对可能出现的药品责任诉讼未雨绸缪药物流行病学研究在其它方面的作用管理的角度市场的角度帮助占有和扩大市场增加知名度帮助上市药物重新定位采用不同的结局，如生命质量评价和经济学评价针对不同的病人，如老年人发现新的治疗指征减少药品标签上的限制保护安全有效的药品免遭不良反应的指控市场的角度临床检验假设的需要基于药物结构产生的问题基于临床前动物实验或上市前人体研究提出的问题基于自发报告提出的问题需要更好地定量不良反应的频率产生假设一是否需要取决于下述因素是全新的化学物同类药物的安全性该药物在同类药品中的相对安全性药物的配方治疗的疾病，如病程、患病率、严重性、是否有替代疗法临床药物利用研究基本概念及方法药物利用研究基本概念及方法药物利用研究与药物流行病学一种观点药物利用研究属于药物流行病学研究范畴药物利用研究结果可为药物流行病学研究提供数据药物利用研究与药物流行病学一种观点药物利用研究属于药物流药物利用（Drugutilization）狭义：WHO关于药物利用的定义：专指药物的开方、调配给药、摄入。药物在社会中的销售、分配、处方和使用，特别强调这些活动所产生的医学、社会和经济的结果。药物利用（Drugutilization）狭义：专指药药物利用的影响因素1、药物因素2、疾病因素3、人的因素4、社会因素（1）药物的有效性（2）药物的安全性（3）药物的经济性（4）药物的便捷性（1）病人（2）医生（3）药师（1）社会生产力、经济基础和意识形态（2）药品方针、药事管理体制、法规、制度和政策（3）社会交往、教育状况、传播媒介（4）有关利益机构或集团药物利用的影响因素1、药物因素（1）药物的有效性药物利用研究(DrugUtilizationStudy，DUS)1、WHO的定义2、狭义的含义：药物利用研究是对全社会的药物市场、供给、处方及其使用的研究，其研究重点是药物利用所引起的医疗的、社会的和经济的后果，以及各种药物和非药物因素对药物利用的影响。指对药物处方、调制及其摄入的研究药物利用研究(DrugUtilizationStudy药物利用研究的内容用药的效果药物预防、缓解或治疗疾病或其症状、合并症的效用药的风险药物不良反应效果-风险比不恰当处方或用药可能降低疗效，增加风险的程度医疗方面药物利用研究的内容用药的效果药物预防、缓解或治疗疾病或其特定社会、经济制度下或特定团体用药习惯、特点用药趋势药物滥用、依赖及其原因和趋势药物的不适当使用药物满足社会需求的情况社会方面特定社会、经济制度下或特定团体用药习惯、特点社会方面新产品开发利用前景分析药物成本-效果比较：进口药/国药；新/老药；药疗方案/非药疗方案预算药物和卫生医疗保健费用在国家资源中的比例和分配经济方面新产品开发利用前景分析经济方面药物利用研究的意义1、提示药物消费的基本状况，了解药物临床应用的实际消费2、提示药物应用的模式，确定药物治疗的安全性、有效性、经济性3、提示药物消费分布与疾病谱关系，预测药品需求，为制定药物生产销售计划提供依据4、为政府制定、调整卫生保健政策、法规提供客观资料。药物利用研究的意义1、提示药物消费的基本状况，了解药物临床应药物利用研究的方法（一）定量研究与定性研究（二）描述性研究、分析性研究与评价性研究（三）调查研究、文献研究与实验性研究（四）前瞻性研究、同步性研究与回顾性研究药物利用研究的方法（一）定量研究与定性研究药物利用研究的常见应用（一）药品供给与消费情况分析：1、研究目的分析某区域某时期，或不同区域不同时期用药特点和用药趋势，描述用药发展动态，供制药企业、营销部门、医疗单位参考。2、研究方法定量研究。多采用文献研究方法。（1）确定研究范围（区域、时间）（2）确定所研究药品品种（3）按一段时间内医院购买或消耗药品的金额或数量，或药店、医药公司或药厂销售药品的金额或数量大小顺序排列。（4）对此数据进行统计处理，分析用药特点或用药趋势。3、资料来源医院或药店药品的进出库记录；医药公司或药厂药品销售记录等。药物利用研究的常见应用（一）药品供给与消费情况分析：1、研（二）用药频度分析1、研究目的分析某医院某时期药物的使用频度，评价药物在临床应用中的地位和医生用药的合理性。2、研究方法限定日剂量法（DefinedDailyDose,DDD），处方日剂量法（PrescribedDailyDoses,PDD）（二）用药频度分析1、研究目的限定日剂量（DDD）是某一特定药物为治疗主要适应证而设定的用于成人的平均日剂量。总DDD数（DDDs）表示按DDD计算，消费某药物总量的总用药人次，可通过药物的总剂量除以相应DDD值求得。DDDs=全年消耗总剂量（g）/DDD（g）处方日剂量法（PDD）是以从有代表性的处方样本中得到的处方平均日剂量为标准剂量单位，对用药频度进行估算。限定日剂量（DDD）是某一特定药物为治疗主要适应证而设定的用3、研究步骤（1）确定限定日剂量（DDD）值或处方日剂量（PDD）值。DDD值可参阅药典或权威性药学书籍，如新编药物学中规定的治疗药物剂量，结合临床实践，与临床医师共同讨论制定。（2）计算总DDD数（DDDs）。以药品的总购入量（或总消耗量）除以相应的DDD值，求得该药的DDDs，即用药人次，或称用药频度。3、研究步骤（三）处方行为分析1、资料来源：医院处方资料2、研究目的：（1）评价处方书写规范性；（2）评价某一种药物的使用合理性：药品选择、用药剂量、用药方法是否恰当，联合用药是否恰当；（3）描述某一类疾病的用药情况及趋势：（三）处方行为分析1、资料来源：医院处方资料3、研究方法文献分析方法或药物利用指数（DrugUtilizationIndex,DUI）方法。DUI法是采用DUI作为分析技术指标，衡量医生使用某药的日处方剂量，对医生用药的合理性进行分析的一种方法。DUI=总DDD数/总用药天数其中总DDD数（DDDs）=药物的总剂量/相应DDD值当DUI1.0时，说明医生的日处方剂量大于DDD；DUI0.05p0.05，方可应用此分析方法。，方可应用此分析方法。一般多用于比较不同来源或不同剂型的同种药物一般多用于比较不同来源或不同剂型的同种药物成本差异，或比较已知能产生相同病人效果的等成本差异，或比较已知能产生相同病人效果的等效药物的成本差异。效药物的成本差异。（三）CMA的特点和优、缺点1、特点：效果相等，成本以货成本效益分析（cost-benefitanalysis,CBA）（一）定义（一）定义成本成本效益分析（效益分析（CBACBA）是比较某一计划或干预所）是比较某一计划或干预所耗费的全部资源成本的价值和由此产生的结果值（效益）耗费的全部资源成本的价值和由此产生的结果值（效益）的一种方法。的一种方法。成本效益分析（cost-benefitanalysis,（二）成本效益分析的常用方法 1 1、净现值法（、净现值法（netpresentvalue,NPVnetpresentvalue,NPV，净效益法），净效益法）NPV=BC=NPV=BC=B Bt t为时间为时间段段段段t t内的内的内的内的总总效益，效益，效益，效益，C Ct t为时间为时间段段段段t t内的内的内的内的总总成本，成本，成本，成本，r r为为贴现贴现率，率，率，率，n n为时间为时间段的数目段的数目段的数目段的数目（二）成本效益分析的常用方法1、净现值法（netpres2 2、效益、效益成本比值法（成本比值法（B/CB/C法）法）B BCC 11，效益超过成本，可接受；，效益超过成本，可接受；B BCC 11，效益与成本相等；，效益与成本相等；B BCC 11，效益小于成本，不可接受。，效益小于成本，不可接受。3 3、投资回收率法、投资回收率法（BCBC）C100%C100%2、效益成本比值法（B/C法）（三）成本效益分析的特点1 1、特点、特点成本和结果均以货币单位衡量；成本和结果均以货币单位衡量；2 2、优点：、优点：可可对对具具类类似似或或不不相相关关的的多多重重结结果果的的不不同同方方案案进进行行比较，应用广泛，可用于财政决策分析；比较，应用广泛，可用于财政决策分析；3 3、缺点：、缺点：对某些不能以货币单位衡量的结果（如血压、寿对某些不能以货币单位衡量的结果（如血压、寿命）不适用命）不适用（三）成本效益分析的特点1、特点成本-效果分析（Cost-effectivenessanalysis,CEA）（一）基本概念（一）基本概念 通过对治疗方案所耗费的全部资源成本和治疗方案所产通过对治疗方案所耗费的全部资源成本和治疗方案所产生的临床效果的鉴别、分析和比较，衡量和评价备选治疗生的临床效果的鉴别、分析和比较，衡量和评价备选治疗方案的安全性、有效性和经济性的一种方案。方案的安全性、有效性和经济性的一种方案。成本-效果分析（Cost-effectivenessana（二）成本效果分析的常用方法 1 1、成本效果比值法（、成本效果比值法（C/EC/E法或法或E/CE/C法）法）通过衡量单位效果所花费的成本（通过衡量单位效果所花费的成本（C/EC/E），或每一货币单），或每一货币单位所产生的效果（位所产生的效果（E/CE/C），对不同治疗方案进行比较），对不同治疗方案进行比较（二）成本效果分析的常用方法1、成本效果比值法（C/E法或E 2 2、额额外外成成本本与与额额外外效效果果比比值值法法（增增量量成成本本效效果果分分析析法法，C/EC/E）适适用用：当当两两方方案案的的成成本本效效果果比比值值相相等等，即即产产生生一一份份效效果所需的平均费用相等或相近时。果所需的平均费用相等或相近时。方方法法：衡衡量量两两方方案案额额外外成成本本（C C）与与额额外外效效果果（E E）的比值，即每产生一份额外效果所需的追加成本。的比值，即每产生一份额外效果所需的追加成本。2、额外成本与额外效果比值法（增量成本效果分析法，C/效益效益-成本比判断备选方案经济性的判别准则：成本比判断备选方案经济性的判别准则：对对单单一一或或一一组组独独立立型型方方案案而而言言，可可直直接接用用效效益益-成成本本比比判断，若效益成本判断，若效益成本1 1，则表明实施的方案是经济的。，则表明实施的方案是经济的。对对多多个个互互斥斥方方案案比比较较选选优优时时，按按照照效效益益-成成本本比比指指标标排排序选优可能会导致错误的结论，此时应采用增量分析法。序选优可能会导致错误的结论，此时应采用增量分析法。所所谓谓增增量量分分析析法法，也也叫叫差差额额分分析析法法，是是指指对对被被比比较较方方案案在在成成本本、收收益益等等方方面面的的差差额额部部分分进进行行分分析析，进进而而对对方方案案进进行两两比较、逐一剔除，最终保留最优方案的分析方法。行两两比较、逐一剔除，最终保留最优方案的分析方法。效益-成本比判断备选方案经济性的判别准则：对单一或一组独增量分析法用于多个互斥备选方案选优的具体步骤：增量分析法用于多个互斥备选方案选优的具体步骤：对所有备选方案按照成本额由小到大顺序排序；判断成本额最小的方案的经济性，也就是证明有较低成本额的方案是经济的(效益/成本1)，这一过程的目的是确保最终选取的方案本身是经济的。但是，如果面临的问题属于必须从备选方案中选择其一的情况，则这一步骤可以省略。用成本额较低的方案与成本额较高的方案进行比较，若增量成本能带来满意的增量收益，即增量效益与增量成本的比值大于等于1，则成本额高的方案就更经济，予以保留，反之，则剔除。这样，依次剔除次优方案，最终保留最经济的方案。增量分析法用于多个互斥备选方案选优的具体步骤：对所有备选（三）CEA的特点与应用范围 1 1、特点、特点（1 1）治疗结果以临床结果单位衡量）治疗结果以临床结果单位衡量（2 2）注重于防治措施的效果）注重于防治措施的效果 2 2、应用范围：、应用范围：适合于安全性和有效性不同的治疗方案间的比较。适合于安全性和有效性不同的治疗方案间的比较。（三）CEA的特点与应用范围1、特点（1）治疗结果（四）成本效果分析的衡量目标（四）成本效果分析的衡量目标（五）CEA与CBA的适用区别 11、CBACBA的结果为货币值，的结果为货币值，CEACEA结果为临床单位；结果为临床单位；2 2、CBACBA可用于单个或多个方案，可用于单个或多个方案，CEACEA用于多个方案；用于多个方案；3 3、CBACBA可可用用于于比比较较单单个个或或多多个个结结果果的的方方案案，CEACEA用用于于比较单个结果的方案。比较单个结果的方案。（五）CEA与CBA的适用区别1、CBA的结果为货币成本效用分析（Cost-utilityanalysis,CUA）（一）概念（一）概念 成本成本-效用分析即通过衡量治疗或预防方案产生的社会效效用分析即通过衡量治疗或预防方案产生的社会效益评价方案的一种方法。益评价方案的一种方法。成本效用分析（Cost-utilityanalysis,（二）CUA与CEA的区别1 1、成本方面、成本方面CEACEA中成本以货币单位衡量，不包括隐性成本中成本以货币单位衡量，不包括隐性成本CUACUA的成本中将病人的病痛等带来的隐性成本也的成本中将病人的病痛等带来的隐性成本也计算在内。计算在内。2 2、结果方面、结果方面CEACEA的结果为单纯的生物指标；的结果为单纯的生物指标；CUACUA的结果以社会效益衡量，采用复合的生命质的结果以社会效益衡量，采用复合的生命质量指标。量指标。（二）CUA与CEA的区别1、成本方面（三）CUA的衡量指标生命质量调整年限（生命质量调整年限（Quality-adjustedyearsQuality-adjustedyearsoflifes,QALYSoflifes,QALYS）1 1、生命质量、生命质量(Qualityoflifes):(Qualityoflifes):2 2、生命质量调整（、生命质量调整（QAQA）人们通过自己的价值观念给生命质量赋予的人们通过自己的价值观念给生命质量赋予的权重权重3 3、生命质量调整年（、生命质量调整年（QALYQALY）将人的生理生命年限，根据生命质量调整权重，将人的生理生命年限，根据生命质量调整权重，折合为完全健康状态的生命年数。折合为完全健康状态的生命年数。1QALY=11QALY=1个完全健康的生命年。个完全健康的生命年。QALYs=QAQALYs=QA生理生命年限。生理生命年限。（三）CUA的衡量指标生命质量调整年限（Quality-ad（四）CUA的应用1 1、对对可可延延长长生生命命，但但伴伴有有严严重重副副作作用用的的治治疗疗方方案案的评价，如：对癌症治疗方案的评价。的评价，如：对癌症治疗方案的评价。2 2、对对不不影影响响死死亡亡率率，但但会会影影响响发发病病率率和和生生活活质质量量的的治治疗疗方方案案的的评评价价，如如：对对关关节节炎炎、青青光光眼眼的的预预防或治疗方案的评价。防或治疗方案的评价。3 3、对对有有广广泛泛潜潜在在结结果果的的卫卫生生干干预预计计划划的的评评价价。如如推广脐血保存计划以防治白血病的可行性评价。推广脐血保存计划以防治白血病的可行性评价。（四）CUA的应用1、对可延长生命，但伴有严重副作用的治疗方四种药物经济学分析方法的比较四种药物经济学分析方法的比较药物经济学研究的基本步骤（一）确定药物经济学问题，分析研究前景（一）确定药物经济学问题，分析研究前景（二）确立观察问题的角度（二）确立观察问题的角度（三）区分和确定可供选择的方案（三）区分和确定可供选择的方案（四）选择适当的药物经济学分析方法（四）选择适当的药物经济学分析方法（五）鉴别、计量成本（五）鉴别、计量成本（六）鉴别结果（六）鉴别结果（七）确定贴现率，计算贴现值（七）确定贴现率，计算贴现值（八）对结果进行统计分析，确定最佳方案（八）对结果进行统计分析，确定最佳方案（九）区分不确定因素并进行敏感度分析（九）区分不确定因素并进行敏感度分析（十）陈述结果（十）陈述结果 药物经济学研究的基本步骤（一）确定药物经济学问题，分析研究药物经济学的应用 一一、选选择择合合适适防防治治方方案案，促促进进卫卫生生资资源源的的合合理理分分配配二、评价新药开发费用，提高研制成本二、评价新药开发费用，提高研制成本效果效果三、优化药物治疗方案，提高药物的有效利用三、优化药物治疗方案，提高药物的有效利用四、全面评估成本四、全面评估成本效果，指导临床合理用药效果，指导临床合理用药 药物经济学的应用抛砖引玉，请批评指正！谢谢！抛砖引玉，请批评指正！谢谢！