双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展课件

双打双打击与双表达淋巴瘤的与双表达淋巴瘤的诊疗1整理ppt双打击与双表达淋巴瘤的诊疗1整理ppt主要内容主要内容双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展双打击和双表达淋巴瘤的诊断、评估和治疗双打击和双表达淋巴瘤的未来2整理ppt主要内容双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展双打击和双表双重打双重打击DLBCL（DHL）具有c-MYC和BCL2和/或BCL6重排的DLBCL占新诊断DLBCL的5-10%标准R-CHOP治疗预后不满意（Johnsonetal.Blood2009;Greenetal.JCO2012;Petrichetal.Blood2014）MYC,BCL2,BCL6的双色断裂点检测探针的FISH图。图形来自V.Bedell，63倍Bioview成像系统3整理ppt双重打击DLBCL（DHL）具有c-MYC和BCL2和/或BDouble-Hit淋巴瘤的临床与病理特征病理特征病理特征大多数大多数为GCB亚型型MYC-BCL2MYC-BCL2型型增殖能力很增殖能力很强HighlyProliferative在在细胞胞遗传学学较MYC-BCL6型型更更为复复杂大多数大多数为ABC亚型型MYC-BCL6MYC-BCL6型型Immunoblastic常有常有结外侵犯外侵犯很少表达很少表达BCL2临床特征床特征 1.中位年中位年龄51-65岁，儿童及青少年罕，儿童及青少年罕见，男性多男性多见2.通常具有通常具有LDH水平高，分期晚的特点水平高，分期晚的特点3.发展迅速，中位展迅速，中位Ki-67指数指数较高高4.容易有容易有结外侵犯，特外侵犯，特别是骨髓和是骨髓和CNS5.IPI评分通常分通常为高中危和高危高中危和高危6.预后极差，中位生存后极差，中位生存时间0.2-1.5年年7.目前缺乏有效的治目前缺乏有效的治疗方案方案AukemaSMetal.Blood,2011;117:2319ClementineSarkozy,LancetOncol,2015(16):e555-67Double-Hit淋巴瘤的临床与病理特征病理特征大多数为GSlide 32PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting从从2008版到版到2016版版WHO 分分类的演的演变：双打双打击/三打三打击淋巴瘤成淋巴瘤成为独立分独立分类5整理pptSlide 32Presented By Elaine JaMYC/BCL2双表达双表达DLBCL（DEL）定）定义经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL（不包括BCL-6），通常Cut-off值：MYC40；BCL2 5070占新占新诊断断DLBCL的的21-34%，non-GCB亚型中型中30-40%为DELR-CHOP治疗后结局不良，且独立于其它因素（Johnsonetal.JCO2012;Greenetal.JCO2012）图形来自S.Rodig,1000倍成像6整理ppt MYC/BCL2双表达DLBCL（DEL）定义经免疫双表达淋巴瘤在双表达淋巴瘤在2016 WHO分分类中的地位中的地位2016 WHO 淋巴瘤分类中 双表达淋巴瘤(Double Protein Expression lymphoma，DEL)并不是单独类别，但提到双表达是淋巴瘤新的预后因素Blood.2016Mar15.pii:blood-2016-01-643569.7整理ppt双表达淋巴瘤在2016 WHO分类中的地位2016 WHO MYC/BCL2双表达患者特征David W.Scott et al.JCO 2015;33:2848-2856MYC/BCL2共表达多见于老年患者（P0.0016），有研究表明在DLBCL中DPL约占1934；多为晚期（P2（P10X109/LAnn Arbor III-IV期期LDH 3x ULN,中枢侵犯中枢侵犯7%Blood，2014 124:2354-236113整理ppt少部分DHL预后良好DHL预后积分：7%Blood，2014 Worse Prognosis Only if MYC partner is IG(IGH,or)(Eur J Haem 2013，92:42-48)Eur J Haem 2013，92:42-48MYC异位的伙伴基因与预后14整理ppt Worse Prognosis Only if MYC p同同样DHL，接受接受R-CHOP样治治疗，易，易位伙伴基因位伙伴基因不同的患者不同的患者可以可以长期生期生存，存，说明明诊断断时进一步一步精准分析精准分析对DHL患者分患者分层的重要性！的重要性！DHLDHL异位的伙伴基因异位的伙伴基因非非IG时预后好后好15整理ppt同样DHL，接受R-CHOP样治疗，易位伙伴基因不同的患者可Slide 26PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting双表达淋巴瘤双表达淋巴瘤预后要好于双打后要好于双打击淋巴瘤淋巴瘤16整理pptSlide 26Presented By Elaine Jal60%HGBLs检出Mycprotein水平异常l75%HGBLs检出Bcl-2protein水平异常l80%HGBL-DH:Myc-Bcl2异位l20%HGBL-DH:Myc-Bcl6异位l20%-30%HGBL存在TP53突变lHGBL-DH在90%ofGCB亚型.l少部分属于ABC亚型：Myc-Bcl6DH.尽管二者机制不同，但是双打击淋巴瘤中有二者重叠乃至更复杂的情况Sesques P,Johnson NA.Blood.2017 Jan 19;129(3):280-288.17整理ppt60%HGBLs 检出 Myc protein 水平异常 DH 患者中患者中myc/bcl-6 预后要比后要比myc/bcl-2和要好，而且随着和要好，而且随着分分值的升高，的升高，myc/bcl-6对比比myc/bcl-2的比例降低。的比例降低。ErikaM.Moore,etalAmJSurgPathol2017;41:11551166匹匹兹堡大学和安德森研究中心堡大学和安德森研究中心对例患例患者者进行分析行分析证实myc/bcl-6预后相后相对较好好18整理pptDH 患者中myc/bcl-6 预后要比myc/bcl-2和ErikaM.Moore,etalAmJSurgPathol2017;41:11551166预后后进展：展：DTHL中双表达会中双表达会进一步一步恶化生存化生存DTHL中可以中可以发现DEL患者加患者加剧了了DHL的不良的不良结局局DTHL(P=0.0328).19整理pptErika M.Moore,et alAm J Sur双打双打击但是无双表答患者但是无双表答患者预后后较好好20%的双打击患者既不表达MYC也不表达BCL2 既不表达MYC也不表达BCL2 的双打击患者预后要好于既表达MYC也表达BCL2的患者 Sesques P,Johnson NA.Blood.2017 Jan 19;129(3):280-288.20整理ppt双打击但是无双表答患者预后较好20%的双打击患者既不表达MYMYC和和BCL2 状状态与与预后分后分层模型模型Sesques P,Johnson NA.Blood.2017 Jan 19;129(3):280-288.高中低三个危高中低三个危险度分度分层：高危包括：双打高危包括：双打击患者（患者（检测 MYC异位伙伴基因异位伙伴基因为IG）和双）和双表达患者（表达患者（伴随基因异位：伴随基因异位：检测MYC异位伙伴基因异位伙伴基因为IG）；）；中危包括：双打中危包括：双打击患者（患者（检测 MYC异位伙伴基因异位伙伴基因为非非IG）和）和双表达患者（双表达患者（不伴不伴MYC基因基因异位）；异位）；低危包括：双打低危包括：双打击患者（但无患者（但无双表达）和非双表达患者；双表达）和非双表达患者；21整理pptMYC和BCL2 状态与预后分层模型Sesques P,J3、对DHL/DEL还有哪些影响因素：有哪些影响因素：MYC拷拷贝数的数的变化化研究发现MYC单打击，双打击，三打击无差异；MYC拷贝数的增加预后介于MYC重排和非重排之间；同MYC重排类似，高强度的化疗无法改善MYC拷贝数增加患者的结局MD Anderson Cancer Center 2016 ASH,MYC-RMYC-EC22整理ppt3、对DHL/DEL还有哪些影响因素：MYC拷贝数的变化研颠覆以往的结果：BCL-2作用凸显2017ICML23整理ppt颠覆以往的结果：BCL-2作用凸显2017 ICML23整理24GOYA(NCT01287741)研究研究设计一线治疗DLBCL患者的国际,开放标签,随机III期研究*每个中心的患者均提前计划了CHOP的周期数INV：研究者,IRC:独立委员会；DFS,无疾病生存;DoR,反应持续时间;EFS,无事件生存;TTNT,至下次治疗时间应用基因表达谱（Nanostring淋巴瘤分型）评估细胞来源（COO）主要主要终点点次要次要终点点PFS(INV-评估)PFS(IRC-评估)OS,EFS,DFS,DoR治疗结束时ORR/CR(+/FDG-PET)安全性基于细胞来源（CCO）的PFS初治初治DLBCL(N=1418)年龄 18 岁IPI 2 或IPI 1(并不仅因年龄)或 IPI 0伴大肿块(病变 7.5cm)血液功能正常1 二维可测量病灶ECOG PS 2G-CHOP armG 1000mg C1 D1/8/15 and C28 D1CHOP 6 or 8 cycles every 21 days*R-CHOP armR 375mg/m2 C18 D1CHOP 6 or 8 cycles every 21 days*基于计划的CHOP周期数,IPI,和地理位置随机化分层随随机机化化GOYA(NCT01287741)研究设计一线治疗DLB25BCL2 和和MYC的的临床相关性床相关性BCL2和MYC双表达（DE）患者是临床上一组高危患者，与没有双表达患者相比，预后差165-年PFS率:2747%forDEvs7073%fornon-DE3,4BCL2和MYC两者基因易位(双打击，DH)也与临床侵袭性病程相关，与非DH患者相比，预后差183-年PFS率:46%forDHvs65%fornon-DH1COO分型显示ABC亚型患者预后较GCB亚型患者差5-年PFSrates:48%forABCvs73%forGCB4大部分ABC-DLBCL患者是DE,但多数DH是GCB-DLBCL14COO和BCL2/MYC之间的预后关系目前并不清楚2,41.Green TM,et al.JCO 2012;2.Johnson NA,et al.JCO 2012;3.Hu S,et al.Blood 2013;4.Scott DW,et al.JCO 2015;5.Ennishi D,et al.Blood 2017;6.Staiger AM,et al.JCO 2017;7.Johnson NA,et al.Blood 2009;8.Aukema SM,et al.Blood 2011GOYA研究研究预先先计划的回划的回顾性分析旨在性分析旨在阐明明BCL2和和MYC易位和表达的易位和表达的预后影响后影响以及与以及与COO表型的相关性表型的相关性ABC,activated B cell-like;COO,cell of origin;DE,dual expressor;DH,double hit;GCB,germinal B cell-likeBCL2 和MYC的临床相关性BCL2 和MYC双表达（DE26PFS：基于：基于BCL2 和和MYC IHC 状状态*DE的不良预后影响看起来是由BCL2的表达驱动IHCMYC+并不能进一步的区分BCL2+IHC患者的预后*IHC performed using Ventana investigational-use assay;BCL2,124;c-MYC,Y69Sensitivity analysis also confirmed these findings.A proportion of specimens tested were beyond the validated cut slide stability for one or both Investigational Use Only devices;the performance of the devices has not been established for cut slides stored for more than 4 months prior to staining for BCL2 and for more than 12 months for c-MYC1.00.80.60.40.20BCL2-/MYC-(n=38)BCL2-/MYC+(n=149)BCL2+/MYC-(n=24)BCL2+/MYC+(n=152)ProbabilityNo.of patients at risk3632312820191038Time(months)6121824303642485460013212211710452312110114922171716832124133117106955733123152PFS for BCL2+/-IHC vs MYC+/-IHC status in the total population(N=363)BCL2-/MYC-,n=38BCL2-/MYC+,n=149BCL2+/MYC-n=24BCL2+/MYC+,n=1523-yr PFS,%(95%CI)88.6(72.5,95.6)73.9(64.1,81.4)68.1(44.2,83.4)63.1(53.8,71.0)PFS：基于BCL2 和MYC IHC 状态*DE的不良27PFS：基于：基于non-DE vs DE*状状态和和COO*IHC performed using Ventana investigational-use assay;BCL2,124;c-MYC,Y69 Multivariate HR with treatment arm,IPI score,planned#of CHOP cycles and COO subtype(ABC or GCB)as covariatesGCB population(N=190)0.80.60.40.201.0Probability12182430364254606048ABC population(N=102)Total population(N=363)No.of patients at risk262524221185129635448452715511730.80.60.40.201.0Probability12182430364254606048No.of patients at risk12210710291463220413447414138221272560.80.60.40.201.0Probability12182430364254606048No.of patients at risk190171165148805333112111331171069557331231152Non-DE,n=29DE,n=733-yr PFS,%(95%CI)71.9(51.4,84.9)58.1(43.9,69.9)Non-DE,n=134DE,n=563-yr PFS,%(95%CI)79.6(70.6,86.2)73.9(60.0,83.7)Non-DE,n=211DE,n=1523-yr PFS,%(95%CI)76.2(68.8,82.1)63.1(53.8,71.0)Multivariate HR(95%CI)1.44(0.88,2.35)CensoredTime(months)Time(months)Time(months)PFS：基于non-DE vs DE*状态和COO*IH28应用用RNA序列序列检测BCL2和和MYC基因表达基因表达对预后的后的评估估基因表达(RNA序列)的数据与蛋白表达(IHC)数据一致;证实了BCL2+的不良预后影响以及MYC+对预后影响的缺失高水平的BCL2基因表达与不良预后相关0.80.60.40.201.0Estimated survival functionPFS(days)500100001500MYC20789102762008611276LowHighCensored0.80.60.40.201.0Estimated survival functionPFS(days)500100001500BCL2218103102761897211276LowHighCensored低低vs高高BCL2/MYC 基因表达的基因表达的PFS(median split)*根据根据BCL2基因表达的四分位基因表达的四分位评估估PFS0.80.60.40.201.05001000015001st quartile(75%)CensoredPFS(days)Estimated survival functionMYC+Low,n=276High,n=2763-yr PFS,%(95%CI)72.7(67.0,78.9)69.7(64.2,75.7)Adjusted HR(95%CI)1.1(0.8,1.5)BCL2+Low,n=276High,n=2763-yr PFS,%(95%CI)79.9(74.9,85.3)62.6(56.6,69.2)Adjusted HR(95%CI)2.0(1.4,2.8)No.of patients at riskNo.of patients at riskBCL2+1st quartile2nd quartile3rd quartile4th quartile3-yr PFS,%(95%CI)82.5(76.0,89.7)77.2(69.7,85.5)65.5(57.0,75.3)59.9(51.9,69.1)Log-rank p-value0.0002应用RNA序列检测BCL2 和MYC 基因表达对预后的评估29来自来自GOYA研究的研究的结论评估BCL2和MYC预后价值的最大样本临床研究FISH数据表明了DH和BCL2易位有不良的预后影响BCL2的表达有一致的不良预后影响蛋白（IHC）和基因（RNA序列）表达数据独立的COO亚型提示DE有不良的预后影响可能是因IHCBCL2患者驱动并不独立于COO*CAUTION:VENTANA BCL2(124)and c-MYC(Y69)CDx Assays are investigational devices.Limited by Federal(or United States)law to investigational use.Not for sale in the United States.The assays are not approved for clinical use来自GOYA研究的结论评估BCL2和MYC预后价值的最大样本细胞来源因素也起作用：胞来源因素也起作用：R-CHOP治治疗的的GCB患者中，患者中，双表达和双表达和MYC阳性患者阳性患者预后后显著的差著的差Annette M.Staiger,et al.J Clin Oncol 35:2515-252630整理ppt细胞来源因素也起作用：R-CHOP治疗的GCB患者中，AnnAnnette M.Staiger,et al.J Clin Oncol 35:2515-2526细胞来源因素：胞来源因素：R-CHOP治治疗的非的非GCB患者中，与非双患者中，与非双表达患者比双表达和表达患者比双表达和MYC阳性患者阳性患者预后差异不后差异不显著著31整理pptAnnette M.Staiger,et al.J CTP53是肿瘤研究中最为重要抑癌基因。约20%的DLBCL患者会出现TP53突变，往往其突变会使P53基因功能丧失，TP53突变也会在免疫组化上显示P53高表达，也会预示预后不良。P53高表达常常作为TP53突变的替代标志。但是P53高表达的发生频率，预后价值和在MYC-R即MYC基因单打击，MYC单表达，以及DHL和DEL淋巴瘤患者中的价值不详；2010-2015年范德堡大学和MD Anderson 中心对201名初治DLBCL患者进行了包括MYC、BCL2、P53在内的免疫组化研究，其中MYC、BCL2、P53 表达的阳性界定值分别取MYC 40%，BCL2 50%和P53 50%，同时所有标本都以FISH双色荧光探针对MYC重排，大部分样本进行了DHL的分析；Xuan J Wang,L Jeffrey Medeiros et al.J Modern Pathology(2017)30,1942033.其他因子：其他因子：P53与与DHL/DEL的关系的关系32整理pptTP53 是肿瘤研究中最为重要抑癌基因。约20%的DLBCL研究人群的研究人群的临床病理特征床病理特征Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203中中位位年年龄64岁，60%为60岁以上。以上。174人人接接受受了了免免疫疫化化疗,其其中中17人人接接受受过干干细胞胞移移植植。27人人未未接接受受含含美美罗华的的方方案案治治疗，后，后续分析被排除。分析被排除。P53+n=67，占，占33%P53-n=134，占，占67%P53+有有较高的高的LDH，CNS侵犯比例，以及侵犯比例，以及MYC高表达高表达和和DEL情况，生存期情况，生存期较差差33整理ppt研究人群的临床病理特征Wang XJ,Jeffrey MeWang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203研究研究结果：果：MYC-R、DHL以及以及MYC表达是表达是预后不良因素，后不良因素，而而DEL和和BCL2重排以及重排以及BCL2表达表达则显得不那么重要得不那么重要34整理pptWang XJ,Jeffrey Medeiros L,etWang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203研究研究结果：果：P53高表达在整个人群中，或在高表达在整个人群中，或在MYC重排重排和表达以及和表达以及DEL的背景下的背景下对预后有不良影响，甚至可后有不良影响，甚至可以取代以取代DHL中中BCL2重排的影响重排的影响OS：40 m vs NROS：7.4 m vs 67 m35整理pptWang XJ,Jeffrey Medeiros L,etWang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203研究研究结果：果：P53 表达，表达，MYC重排或者重排或者IPI都是独都是独立的立的预后不良因素后不良因素36整理pptWang XJ,Jeffrey Medeiros L,etWang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203结论1、P53高表达是否是DLBCL的不良预后因素不同研究结果有争议，取决于不同研究中人群的生物学异质性，治疗方法差异和P53 阳性的界定值。本研究发现选取50%作为界定值显示了P53 高表达在以R为基础的免疫化疗治疗的DLBCL人群中可以作为独立的不良预后因素。2、研究同时发现P53 高表达有较高的LDH，CNS 侵犯比例，以及MYC高表达 和DEL情况，生存期较差。3、MYC-R，MYC单表达和DHL以及DEL被公认为预后不良因素，本研究也证实 在上述患者中，P53 加剧了负面影响。其中MYC-R与P53对预后不良影响的协同作用是第一次报道。研究发现P53 的负面作用只和MYC相关，和BCL2状况无关。本研究本研究临床价床价值在于在于证实P53 免疫免疫组化化检测对初治初治DLBCL分分层具有具有实用价用价值，尤其是，尤其是对TP53 突突变情况未知的情况下情况未知的情况下37整理pptWang XJ,Jeffrey Medeiros L,et第第58届届ASH会会议上上Prof.Coiffer推荐如下推荐如下筛查2016 ASH 蓝色字体强调了IHC分析BCL-2，MYC，P53 以及FISH分析 MYC，BCL2，BCL-6的重要性38整理ppt第58届ASH 会议上Prof.Coiffer 推荐如下筛查小小结DHL/THL与DEL/TEL是在生物学本质上是不同的，WHO2016 WHO2016 新分新分类将将DHL/THLDHL/THL独立出来正式独立出来正式对这一点一点认识的的强调；DHL/THL与DEL/TEL都是预后不良的因素，DEL/TEL的结局介于DHL/THL与OTHER DLBCL之间。但是并非所有DHL/THL患者预后都不良，只有MYC异位伙伴基因为IG基因的才是真正预后差的患者，提提出出对DHL/THLDHL/THL与与DEL/TELDEL/TEL患患者者适适宜宜的的分分层模型无疑模型无疑对真正真正鉴定患者定患者预后有促后有促进作用作用；MYC和BCL的遗传学异常非常复杂，重排，扩增等不同的分子机制会导致不同的结果，双打击与双表达并不简单；本身可能进一步分层；除此之外，配合P53等外部因素还能进一步对患者分层；复复杂的的分分层并并非非坏坏事事，除除了了进一一步步揭揭示示DLBCLDLBCL的的异异质性性，更更可可以以为精精准准治治疗有有的的放放矢矢的的组合合提供了分子提供了分子层面的靶点；面的靶点；39整理ppt小结DHL/THL与DEL/TEL是在生物学本质上是不同的，主要内容主要内容双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展双打击和双表达淋巴瘤的诊断、评估和治疗双打击和双表达淋巴瘤的未来40整理ppt主要内容双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展双打击和双表什么什么样的患者的患者应该筛查At our institution,every newly diagnosed aggressive large B-cell lymphoma is referred for FISH testing with a myc and bcl-2 translocation.Restriction because of diagnostic cause:GCB subtype(should be identified by GEP)High proliferative(Ki67)MYC expression(Cutoff Value 30%,Blood2017)With exceptionsDHL occurs in transformation:Particularly Follicular Lymphoma(21%were DHL,Blood 2015)不能根据MYC/BCL2组化水平预测DHL/THL因为DEL/TEL和DHL/THL只是有部分重合，从而导致漏诊，推荐每位患者做FISH检测41整理ppt什么样的患者应该筛查At our institution,如何如何对双打双打击患者患者进行行评估估双打双打击患者患者应做如下常做如下常规评估：估：PET/CT scansBone marrow aspirate and biopsyLDH,liver and kidney function,HIV and hepatitis B virusCardiac Function.另外另外MYC重排患者有重排患者有较高中枢侵犯以及中枢复高中枢侵犯以及中枢复发率率.(10%in DEL and DHL,Blood 2016)，应做如下做如下检查：Recommend Baseline CSF Sampling Analyzed by Flow Cytometry,Not Only by Cytology.MR Imaging performed only with neurological symptoms or positive CSF.42整理ppt如何对双打击患者进行评估双打击患者应做如下常规评估：42整理DHL高高强度的治度的治疗似乎更好似乎更好2016 ASH Disclosures for Bertrand Coiffier:Diffuse Large B Cell Lymphoma:RCHOP Failure:What to Do43整理pptDHL高强度的治疗似乎更好2016 ASH DisclosuR-CHOP与与强化方案化方案组间比比较DA-EPOCH-R方案：CR率、OS、PFS(2/3年)高于R-CHOPR-hyperCVAD方案：CR率高于DA-EPOCH-ROS、PFS(2/3年)低于DA-EPOCH-RR-CODOX-M/IVAC方案：OS、PFS高于R-CHOP80%达到PR以上，其中36%达到CR(25人Trial)R-hyperCVAD/MA方案:PFS高于R-CHOP；OS无明显变化Sarkozy,LancetOncol,2015(16):e555-6744整理pptR-CHOP与强化方案组间比较DA-EPOCH-R方案：Sa双打击淋巴瘤患者取得第一次CR后临床结局：进一步支持一线强化方案RyanD.Cassadayetal.J Clin Oncol 2017,35:2260-226745整理ppt双打击淋巴瘤患者取得第一次CR后临床结局：进一步支持一线强双打双打击淋巴瘤患者取得第一次淋巴瘤患者取得第一次CR后后临床床结局：局：进一步支持一一步支持一线强化方案化方案46整理ppt双打击淋巴瘤患者取得第一次CR后临床结局：进一步支持一线强一一线治治疗进展：更多展：更多证据巩固了据巩固了强化方化方案的地位案的地位 Division of Hematology,Mayo Clinic,Rochester,MN2016 ash abstract 15547整理ppt一线治疗进展：更多证据巩固了强化方案的地位 Division一一线治治疗HGBL，DH治治疗进展：展：第一次第一次诱导缓解后解后进行行ASCT是否是否获益？益？UniversityofPennsylvania的一项回顾性研究试图回答这一问题，总共163名DHL患者纳入研究，其中68例（42%）CR1后接受HSCT，95例（58%）CR1后未接受HSCT。结果显示：SCT group no SCT group3yPFS87%vs74%p=0.213yOS89%vs80%p=0.49（HR=3.45，95%CI1.59-7.45,p=0.002）结果显示接受强化方案（R-EPOCH、R-HyperCVAD或R-CODOX-M/IVAC）方案的患者比接受标准方案的患者（R-CHOP)更不容易复发:2016 ash abstract 345548整理ppt一线治疗 HGBL，DH治疗进展：第一次诱导缓解后 进行A纳入其他入其他预后因素的复后因素的复杂情况情况：R-DA-EPOCH方案方案在在HGBL，DH中有效，但是中有效，但是无法克服无法克服TP53突突变的影响的影响来来自自波波兰The Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute and Oncology Centre的的小小型型研研究究表表明明：对30例例接接受受 R-DA-EPOCH方方案案的的患患者者进行行随随访，其其中中 10例例为HGBL患患者者（HGBL，DH n=8和和HGBL，NOS n=2）。中中位位随随访5个个月月 （1-17个个月月 ），1 y OS 91%，1 y PFS 62%。但是有但是有4例患者例患者PD，其中其中 3例例TP53缺失缺失 。2016 ASH abstact 1754 49整理ppt纳入其他预后因素的复杂情况：R-DA-EPOCH 方案在50整理ppt50整理pptESMO&BCSHESMO201551整理pptESMO&BCSHESMO 201551整理pptMD Anderson Clinical Advisory Committee的建的建议DefinitionMYC+BCL2 and/or BCL6 rearrangementMorphology:DLBCL or BCL-UWill be recognized asEither a separate entity,subdivided by morphologyA separate category within DLBCL or BCL-UCriteria for doing MYC FISH on DLBCL All pts,DA-EPOCH-R,consolidative transplant unclear（双打击患者推荐,DA-EPOCH-R，移植与否尚不清楚）Double Myc and BCL2 positive DLBCLIf ABC,consider NF-kB inhibitor（双表达患者如果是ABC型推荐加入NF-kB信号通路的抑制剂 ）Young,201552整理pptMD Anderson Clinical Advisory 国内各中心国内各中心DHL的治的治疗选择Comprehensive cancer centersChemotherapy regimens in clinical practiceSCT医科院肿瘤医院(BJ)R-CHOEP,R-EPOCH北京肿瘤医院(BJ)EPOCH/DICE/HD-MTXR,q2w6复旦肿瘤医院(SH)R-DA-EPOCH中山大学附属肿瘤医院GZ)R-DA-EPOCH+HD-MTX天津医科大学肿瘤医院(TJ)R-DA-EPOCH(FISH),R-CHOP+bortezomib/Lenalidomide/everolimus(IHC)New agents clinical trial江苏省人民医院(NJ)BM(-):R-EPOCH+ASCTBM(+):R-HCVAD+Allo-SCT四川大学附属华西医院(CD)R-EPOCH广东省人民医院(GZ)R-EPOCH(CHOP)+thalidomideHyperCVAD-A/B+R53整理ppt国内各中心DHL的治疗选择Comprehensive Ch双表达淋巴瘤治双表达淋巴瘤治疗进展展R-CHOPR-CHOP治疗DPL，5年PFS约为27，5年OS约为 3036LancetOncol2015;16:e5556754整理ppt双表达淋巴瘤治疗进展R-CHOPR-CHOP治疗DPL，66位患者入组，中位年龄48岁(18-76);男性47(71%);IPI 低危 vs 中危/高危 分别为18(27%)versus 48(73%);HIV 阳性 22(33%)；IHC MYC阳性 28/48(58%)，BCL2 阳性24/51(47%)；GCB 36/51(71%)和Non-GCB 15/51(29%)；患者接受DA-EPOCH-R或者short-course(SC)-EPOCH-RR(若HIV阳性)；中位随访10年，PFS和OS分别为67.5%和75%；4组(MYC+/BCL2+,MYC+/BCL2-,MYC-/BCL2+和MYC-/BCL2-)患者 PFS和OS无显著性差异；GCB/Non-GCB可预测患者生存，PFS分别为78%(GCB)vs 43%(non-GCB)(p=0.016)，OS分别为80%(GCB)vs 65%(non-GCB)(p=0.24)；单独的MYC+/BCL2+高表达并未显示不良预后 Dunleavyetal.ASH2013Abstract3029DA-EPOCH-R方案似乎克服了方案似乎克服了MYC/BCL2高表达的影响高表达的影响55整理ppt66位患者入组，中位年龄48岁(18-76);男性47 中枢中枢预防，一个有争防，一个有争议的的话题2017 ICML56整理ppt中枢预防，一个有争议的话题2017 ICML56整理ppt双打双打击患者容易患者容易发生中枢侵犯生中枢侵犯Oki et al.Br J Haemotol,201413%Bone marrow involvement ECOG PS2IT prophyiaxis CNS recurrence from 15%to 5%3years(p=0.017)57整理ppt双打击患者容易发生中枢侵犯Oki et al.Br J HDEL/TEL应该中枢中枢预防防吗？Blood.2016;127(18):2182-2188)58整理pptDEL/TEL应该中枢预防吗？Blood.2016;12759GOYA研究研究认为:BCL2 和和 MYC 双表达双表达 并非并非中枢侵犯的危中枢侵犯的危险因素因素Cox regression analysis including factors associated with CNS relapse and study stratification factors(number of planned chemotherapy cycles,geographical region)COO and BCL2/MYC-evaluable population,n=688;CNS relapses,n=22FactorHR95%CIP-valueCNS IPI intermediate vs low0.750.232.450.64CNS IPI high vs low2.760.819.420.10ABC COO vs GCB4.781.4915.2960岁，此方案更适合老年患者；4、CR后造血干细胞移植无获益；5、易中枢侵犯，需要预防性治疗；多因素分析，白细胞增多10X109/L,AnnArborIII-IV期,LDH3xULN,中枢侵犯为DH淋巴瘤患者的独立预后不良因素；62整理ppt小 结双表达淋巴瘤 双打击淋巴瘤62尚无尚无临床床试验或回或回顾性研究性研究报道；道；原先未用蒽原先未用蒽环类药物治物治疗的患者，推荐使用的患者，推荐使用R-DA-EPOCH方案；方案；原先使用原先使用过蒽蒽环类药物治物治疗的患者，推荐挽救治的患者，推荐挽救治疗加自体干加自体干细胞移植；胞移植；转化型化型DHL/DEL患者的治患者的治疗复复发难治治DHL/DEL患者的治患者的治疗R-DHAP or R-ICE 挽救治疗加自体干细胞移植后结局仍然极差；.（4 year PFS:0%by JCO,2017;40%by ASCO 2016.）之前接受之前接受过强化治化治疗的患者，推荐参加新的患者，推荐参加新药的的临床研究床研究 :之前接受之前接受过RCHOP方案的患者，推荐方案的患者，推荐进行挽救治行挽救治疗或参加新或参加新药的的临床研床研究究 ，如：，如：Bcl-2 inhibitors(Venetoclax)Bromodomain inhibitors(inhibit histone modification)Myc inhibitor(JQ1)Lenalidomide PD-1/CAR-T另：复另：复发难治以及治以及转化型化型DHL/DEL怎么怎么办63整理ppt尚无临床试验或回顾性研究报道；转化型DHL/DEL患者的治疗主要内容主要内容双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展双打击和双表达淋巴瘤的诊断、评估和治疗双打击和双表达淋巴瘤的未来64整理ppt主要内容双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展双打击和双表复发难治患者带来的启示：异基因造血干细胞移植似乎可克服双打击和双表达患者的不良预后因素2016 ash abstract 830对 Dana-Farber Cancer Institute,Massachusetts General Hospital,和和 City of Hope center的的 复复发难治的治的 DLBCL,转化的化的iNHL或或HGBL经历过Allo移植，移植的患者移植，移植的患者进行分析行分析 ；共；共筛选到到103例患者，例患者，74例有完整的例有完整的IHC和和FISH数据数据纳入分析入分析,结果果显示示 ，Allo移植克服移植克服 了了DHL和和DEL的不良影的不良影响响 ：DEL(PFS HR 1.2,p=0.5;OS HR 1.6,p=0.12)和和DHL(PFS HR 0.8,p=0.7;OS HR 0.8,p=0.7)对PFS和和OS无无显著性影著性影响；响；4y PFS DEL v non-DEL：29%v 39%(p=0.2),4y OS DEL v non-DEL：30%v 49%(p=0.11),4y PFS DHL v non-DHL：40%v 33%(p=0.6),4y OS DHL v non-DHL：50%v 37%(p=0.4),65整理ppt复发难治患者带来的启示：异基因造血干细胞移植似乎可克服双打击免疫治免疫治疗的加入：的加入：PembrolizumabCombinationwithLenalidomide(免疫治免疫治疗+肿瘤微瘤微环境境)66整理ppt免疫治疗的加入：Pembrolizumab Combina细胞免疫治胞免疫治疗：CAR-T67整理ppt细胞免疫治疗：CAR-T67整理ppt复复发难治后治后HGBL，DH治治疗进展：展：CAR-T有有可能克服可能克服DHL/DEL的不良的不良预后后Ant-CD19 CAR-T 细胞和胞和/（或）（或）Ant-CD38 CAR-T 细胞可以有效治胞可以有效治疗B细胞淋巴瘤；胞淋巴瘤；日本学者在日本学者在DHL细胞系胞系KPU-H1中将靶中将靶细胞与改造后的效胞与改造后的效应细胞以胞以1：2比例混合培比例混合培养养3day。Ant-CD19 CAR-T 细胞和胞和/（或）（或）Ant-CD38 CAR-T细胞可以有效胞可以有效协同，几同，几乎乎杀灭了所有靶了所有靶细胞；胞；研究者随后用研究者随后用3例例DHL和和2例例DEL患者的患者的细胞就行了体外研究，取得了与胞就行了体外研究，取得了与KPU-H1细胞系相同的效果。且胞系相同的效果。且Ant-CD19 CAR-T 细胞和胞和Ant-CD38 CAR-T细胞同胞同样表表现为协同同作用；作用；未来未来HGBL，DH患者参加此种患者参加此种类型的型的CAR-T临床研究可能是未来突破的方向床研究可能是未来突破的方向 ；ASH 2016 abstrack 4182 68整理ppt复发难治后HGBL，DH治疗进展：CAR-T有可能克服DHL针对 BCL-2 and MYC（DH）的新）的新药及部分及部分结果果AndersonMA.TherAdvHematol.2016;7(1):52-6469整理ppt针对 BCL-2 and MYC（DH）的新药及部分结果 NOVEL THERAPEUTIC CONSIDERATIONSAgentCommentABT-199Platelet-sparing BCL2 inhibitor(BH;-mimetic)BET Bromodomain inhibitors(e.g.JQ1;I-BET 151;OTXQ15)Down-regulation of MYC-associated transcription:decreased cell proliferation and inhibition of MYC-driven neoplasmsCAR-T cellsAutologous T-cell mediated killing of CD19-positive lymphoid neoplasmsAurora kinase inhibitors(e.g.alisertib)Aurora kinase is required for tumor maintenance of MYC-driven lymphomamTOR inhibitionmTOR plays an important role in tumor maintenance by MYC in B-lymphs(MLN9708)lxazomib(2 generation proteasome inhibitor)Preclinical model:degraded MYC and can induce lymphoma cell death at nanomolar concentrationsPI3K inhibitionHigh GCB-DLBCL cases:loss of PTEN activation of PI3K/AKT pathway MYC upregulationInhibition of human mitochondrial peptide deformylaseCauses apoptosis in c-myc-overexpressing heme neoplasm：depolarizing the mitochondrial membrane+causing unfolded prot response SIRT4 protein(inhib glutamine metabolism)Suppresses tumor formation in MYC-induced B-cell lymphoma models PD1/PDL1 inhibitionImmune checkpoint inhibitionIMIDsTarget microenvirnment+otherSelinexorSelective inhibitor of nuclear export(SINE)70整理pptNovel therapeutic consideratio本中心本中心对HGBL-DH新新药治治疗的探索的探索Translational Cancer Research,201771整理ppt本中心对HGBL-DH新药治疗的探索Translationa共同阻断共同阻断Aurora kinase A和和Bcl-2可可显著著协同抑制同抑制DHL细胞的胞的恶性生性生长Aurora kinase A inhibitor:ALSBcl-2 inhibitor:ABT-19972整理ppt共同阻断Aurora kinase A和Bcl-2可显著协同ALS和和ABT-199对DHL协同的同的细胞毒作用是通胞毒作用是通过抑制抑制Aurka磷酸化，磷酸化，进而影响而影响MYC蛋白蛋白稳定性来定性来实现的的73整理pptALS和ABT-199对DHL协同的细胞毒作用是通过抑制Au总结DHL/THL与DEL/TEL是目前DLBCL治疗中真正高位的患者群体，WHO新分类中DHL/THL成为独立亚型，DEL/TEL则确定为高危因素，二者在致病机制上完全不同，另外二者彼此，细胞起源，以及P53等因子都会进一步影响预后；治疗DHL/THL与DEL/TEL目前缺乏前瞻性的研究，多为回顾性研究结果，没有标准疗法推荐，临床研究、更高强度的治疗和诱导后ASCT各国指南都有推荐；近些年的治疗进展似乎进一步巩固了强化方案的地位，但是目前的方案仍然没有取得长足进步，未来的突破在于精准（针对异常信号通路的靶向药物）和创新（免疫治疗等全新机制的疗法）；74整理ppt总结DHL/THL与DEL/TEL是目前DLBCL治疗中真正