胰腺癌化疗的治疗进展课件

概述胰腺癌的发病率在中国逐年升高;2019年:3.6例/10万；预计2019年：4.25例/10万；新发病例将达：6万例；诊断分期情况：I I期期II II期期IIIIII期期IVAIVA期期IVBIVB期期7.3%7.3%3.3%3.3%7.8%7.8%35.9%35.9%47.1%47.1%转移性胰腺癌病人83%转移性胰腺癌病人83%YangL,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2019;14(1):243-250.概述胰腺癌的发病率在中国逐年升高;I期II期III期 根治术后的根治术后的5 5年生存率有提高：年生存率有提高：8080年代：年代：3.4%-7.1%3.4%-7.1%9090年代：年代：10%-27%10%-27%手术切除的胰腺癌患者在手术切除的胰腺癌患者在2 2年内约年内约80%-95%80%-95%出现复发，包出现复发，包括局部和远处转移；括局部和远处转移；姑息切除术的姑息切除术的3 3年生存率几乎为年生存率几乎为0%0%；中位生存时间中位生存时间根治术：根治术：1818个月个月局部晚期：局部晚期：6 61010个月个月转移性：转移性：3 36 6个月个月治疗现状临床诊疗指南肿瘤分册，人民卫生出版社2019.治疗现状临床诊疗指南肿瘤分册，人民卫生出版社2019.综合治疗是未来的趋势手术仍然是唯一根治手段辅助化疗的效果趋于肯定；晚期胰腺癌的化疗健择-标准一线方案！联合方案?靶向治疗?综合治疗是未来的趋势手术仍然是唯一根治手段可手术切除胰腺癌的辅助治疗手术是胰腺癌唯一可能根治的方法；术后复发较高预后不佳；术后辅助治疗的生存益处：由争议趋于肯定；可手术切除胰腺癌的辅助治疗手术是胰腺癌唯一可能根治的方法；以5FU为基础的辅助治疗III期试验比较试验试验人数人数中位生存期中位生存期(月月)P 值值观察组观察组辅助治疗组辅助治疗组观察组观察组 vs 辅助辅助放化疗放化疗(5-FU为基础的同期放化疗为基础的同期放化疗)GITSG4311200.035EORTC11412.617.10.099ESPAC-128917.915.90.05观察组观察组 vs 单纯化疗单纯化疗(5-FU/CF)证实获益证实获益EAPAC-128915.520.10.009结结论论相相反反注意：ESPAC-1：辅助化疗可改善生存，但和放疗同时进行的术后辅助化疗对生存无益，甚至不利以5FU为基础的辅助治疗III期试验比较试验人数中位生存期5新的药物应用证实了辅助化（放）疗获益Neuhaus:ProcASCO.2019(Abstract4013)Regine:ProcASCO.2019(Abstract4007)全身化疗可用于胰腺癌的术后辅助治疗，新药物的临床研究证实：6个月的辅助化疗能显著获益；但是仍需要进一步的多中心、前瞻性、随机对照的大型临床研究，以期得出权威性的结论。趋于肯定争论新的药物应用证实了辅助化（放）疗获益Neuhaus:Pr显著延长生存时间：提高生存3.55个月最佳支持治疗的中位生存时间：2.25月3.75月含健择化疗的中位生存时间：5.7月9月提高生活质量也是治疗的重要目的；化疗对生存期和改善生活质量的影响很小；晚期胰腺癌化疗的必要性MallinsonCN.Chemotherapyinpancreaticcancer:resultsofacontrolled,prospective,randomised,multicentretrial1980AndersenJR.Acontrolledtrialofcombinationchemotherapywith5-FUandBCNUinpancreaticcancer1981(8)FreyC.Randomizedstudyof5-FUandCCNUinpancreaticcancer:reportoftheVeteransAdministrationSurgicalAdjuvantCancerChemotherapyStudyGroup1981(1)PalmerKR.Chemotherapyprolongssurvivalininoperablepancreaticcarcinoma1994(6)GlimeliusB.Chemotherapyimprovessurvivalandqualityoflifeinadvancedpancreaticandbiliarycancer2019(6)显著延长生存时间：提高生存3.55个月晚期胰腺癌化疗的必药物有效率（%）5-FU1628MMC2133Streptozotocin27ADM8CCNU16IFO322EPI024DDP21早期研究有效单药中5FU是最重要的突破早期研究有效单药中5FU是最重要的突破5-FU单药与联合方案的期对照研究表明：前期的联合方案未能超越单药5FU方案研究者方案nRR（%）MST（m）Cullinan（1985）5-FU50305.1FAM507.64.7FA44304.7Cullinan（1990）5-FU6474.5FAP59153.55-FU+CTX+MTX+VCR+MMC61214.5Rougier（2019）5-FU10301年OS 9%FP104121年OS17%（P=0.08）Maisey（2019）5-FU1068.35.15-FU+MMC10220 6.5Cullinan.JAMA1985;253:2061-7.Cullinan.Cancer65:2207-2212,1990.Rougier.ProAmSocClinOncol18:A1050,2019.Maisey.ProcAmSocClinOncol20:A507,2019.5-FU单药与联合方案的期对照研究表明：前期的联合方案未能健择5-FUP值病例数6363PR5.4%0%SD39.3%19%CBR24%5%0.0022MST5.7月4.2月0.0025TTP2.1月0.9月0.00131年生存率18%2%0.0009Burris,etal.JClinOncol2019;15:2403-2413.健择单药是新的突破，进一步提高了疗效：临床研究证实健择优于5-FU健择单药是新的突破，进一步提高了疗效：BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,2019;15(6):2403-13随机III期临床研究设计晚期PC患者N=126主要研究终点：CBR次要研究终点：RR、TTP、OSBurrisHa3rd,MooreMJ,Ander健择组的1年生存率比5-FU组提高9倍BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,2019;15(6):2403-1350%40%30%20%10%0%46%31%24%6%18%18%2%n=30n=19n=14n=4n=9n=26months9months12months时间健择n=63生存率5-FUn=63健择组的1年生存率比5-FU组提高9倍BurrisHa3临床受益反应(ClinicalBenefitResponse,CBR)定义为：至少下列一项指标好转(持续4周或以上)，并且无任一项指标恶化：镇痛药用量减少50%+疼痛强度减轻50%=体力状况改善20分体重增加7%无体液潴留+每日记录，每周总结每周评估，用KPS评分=每日评价，用MPAC卡每周总结每周称体重临床受益反应胰腺癌的一项新的化疗评估标准临床受益反应(ClinicalBenefitRespon健择健择组组23.8%23.8%获得临床受益反应获得临床受益反应(CBR)(CBR)BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,2019;15(6):2403-1340%30%20%10%0%23.8%4.8%n=15n=3p=0.0022获得CBR的病人百分率病人数健择n=635-FUn=63健择组23.8%获得临床受益反应(CBR)BurrisH临床受益反床受益反应的意的意义减减轻病人的疼痛；病人的疼痛；提高病人的生活提高病人的生活质量；量；增增强病人病人战胜疾病的信心；疾病的信心；临床受益反应的意义减轻病人的疼痛；健择联合健择联合5-FU治疗晚期胰腺癌的疗效治疗晚期胰腺癌的疗效各种健择和5-FU联合方案的临床研究迅速增加5-FU的用法差异大（Bolus给药，标准剂量持续输注，高剂量24-48小时持续输注），难以评价结果总的RR为3.7-25%，中位生存期4.4-10.3月健择联合5-FU治疗晚期胰腺癌的疗效各种健择和5-FU联合方健择联合5-FU是否优于健择单药？2个随机研究：期研究中RR没有差异期研究中MST分别为6.7比5.4月（P=0.11），联合组仅有改善生存期的倾向不支持健择联合5-FU，无论给药方式如何DiCostanzo.AnnOncol11:61,2000(suppl4)(abstr278)Berlin.JClinOncol.2019;20(15):3270-5.健择联合5-FU是否优于健择单药？2个随机研究：DiCos顺铂v顺铂单药有效率21%v多项研究显示，与吉西他滨联合RR9%31%，MST5.6月9.6月v部分研究显示健择联合DDP能够改善RR，但与健择单药的CBR和生存期相似vDDP的加入增加了骨髓抑制和胃肠道毒性顺铂顺铂单药有效率21%多项研究显示，与吉西他滨联合RR9健择联合顺铂方案GEM+DDPvsGEM期临床GEM+DDP组GEM组P值MST7.5月6.0月0.15PFS5.3月3.1月0.053CBR60.2%40.2%0.01Heinemann:JClinOncol,2019,24(24)健择联合顺铂方案GEM+DDPvsGEM期临床GEM进一步分一步分层分析分析Boeck等对Heinemann研究资料进一步分层分析，发现KPS评分是影响中位总生存期的一个重要因素。KPS评分较好的患者更有可能从接受GP方案化疗中获益，而KPS评分较差的患者则无法取得。中位总生存期统计G+PGEMPKPS90100322天206天0.051KPS7080143天147天0.64BoeckS:ProcAmSocClinOncol，2019（Abstract4105）没有显著性差异进一步分层分析Boeck等对Heineman20GEMOX与健择单药的比较(III期研究)转移性胰腺癌患者JCO2019.N=313GEMOX健择单药健择单药PRR26.8%17.3%0.04DCR38.2%26.9%0.03PFS(月月)5.83.70.04MST(月月)9.07.00.13GEMOX与健择单药的比较(III期研究)转移性胰腺癌患者GEMOX未能超越健择单药的疗效JCO2019.局部晚期或转移性胰腺癌患者GERCOR/GISCAD Intergroup 中位生存期(月)P=0.13;HR=1.2095%CI:0.95-1.54P=0.17;HR=1.2195%CI:0.91-1.63P=NS结论：相比健择单药，GEMOX未能显著延长总生存期GEMOX未能超越健择单药的疗效JCO2019.局部晚期或健择联合铂类方案生存没有获益Louvet将GERCOR/GISCAD的期临床研究和德国的一项期研究（GEM+铂类vsGEM）的结果进行了汇总分析。GEM+铂类药物（PDD/L-OHP）GEMPHRn252251中位PFS5.5月3.5月 0.003 1.34PS=00.013 1.56中位MST8.3月6.7月 0.031 1.23PS=00.063 1.38LouvetC，ProcAmSoclinOncol，2019（Abstract4003）没有显著性差异健择联合铂类方案生存没有获益Louvet将伊立替康联合健择未能超越健择单药转移性胰腺癌患者ASCO2019.N=180健择伊立替康健择伊立替康健择单药健择单药RR16.1%4.4%TTP(月月)3.53.0局部晚期局部晚期TTP(月月)7.73.9MST(月月)6.36.6伊立替康联合健择未能超越健择单药转移性胰腺癌患者ASCO2胰腺癌荟萃分析(2019&2019)胰腺癌荟萃分析(2019&2019)主要研究终点：中位生存期M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,etal.Survivalbenefitofchemotherapytreatmentinadvancedpancreaticcancer:Ameta-analysis.ProceedingoftheASCO2019;1155a胰腺癌2019年荟萃分析-研究设计晚期胰腺癌Meta分析10项临床试验（2112例患者）5-FU健择单药基于健择的联合方案新药Vs.Vs.主要研究终点：中位生存期M.C.Fung,H.Is健择单药治疗晚期胰腺癌生存期明显优于传统药物和新药，未被基于健择的联合方案所超越健择是目前治疗晚期胰腺癌的标准药物注：对照组用于危险比的计算M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,etal.Survivalbenefitofchemotherapytreatmentinadvancedpancreaticcancer:Ameta-analysis.ProceedingoftheASCO2019;1155a胰腺癌2019年荟萃分析-研究结果健择单药治疗晚期胰腺癌注：对照组用于危险比的计算M.CYangQetal;JClinOncol2019,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌2019年荟萃分析-研究设计入组18项研究3881例晚期胰腺癌病例主要研究终点6个月/12个月总生存率方案含健择联合组对照组第一组健择+顺铂健择单药第二组健择+氟尿嘧啶第三组健择+伊立替康第四组健择+奥沙利铂第五组健择+卡培他滨YangQetal;JClinOncol201方案含健择联合组对照组6个月OS风险改变*P12个月OS风险改变*P第一组健择+顺铂健择单药5%0.247%0.37第二组健择+氟尿嘧啶2%0.464%0.19第三组健择+伊立替康-1%0.880%0.97第四组健择+奥沙利铂11%0.00075%0.06第五组健择+卡培他滨7%0.035%0.08YangQetal;JClinOncol2019,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌2019年荟萃分析-研究结果风险改变（RiskDiference）：为两组间生存率的差值Meta分析结论：联合方案较健择单药是否能给晚期胰腺癌患者带来生存的获益，还需要进一步的临床研究的确认。健择单药仍然是目前治疗晚期胰腺癌的标准治疗方案，卓越疗效未被超越。29方案含健择联合组对照组6个月OSP12个月OSP第一组健择+胰腺癌的III期临床研究胰腺癌的III期临床研究作者III期临床试验病人数IV期病人(%)PFS(TTP)MSTORR(%)1-yr(%)1Kindler健择/贝伐单抗302854.85.713.1NA健择/安慰剂300844.3611.32Philip健择/西妥昔单抗735NR3.56.512NA健择36143Moore健择/厄罗替尼285NR3.75*6.24*8.6*23*健择2843.555.918174Herrmann健择/卡培他滨160804.38.41532健择159793.97.212306Stathopoulos健择/伊立替康7178(2.8)6.41524.3健择7486(2.9)6.51021.87Heinemann健择/顺铂98805.37.510.225.3健择97793.16.58.224.78Oettle健择/力比泰283903.96.214.8*NA健择282913.36.37.19Reni健择/顺铂/表阿霉素/5-Fu52715.4*NA38.538.50%健择47703.38.521.30%10Louvet健择/奥沙利铂157685.8*926.8*34.7健择156703.77.116.327.811Rocha-Lima健择/伊立替康180823.56.316.1*21健择180813.06.64.42212Berlin健择/5-Fu160892.26.76.9NA健择162903.4*5.45.6自从健择进入临床应用以来，已成为晚期胰腺癌的标准化疗药物，并成为检验所有新治疗药物的参照标准。胰腺癌III期临床研究作者III期临床试验病人数IV期病人(%)PFS(TTP)健择单药治疗恶性肿瘤的耐受性，数据来自22个临床研究发生率1%WHO3度/4度的不良事件健择剂量800-1250mg/m2，30分钟静脉滴注健择单药治疗胰腺癌副反应小，耐受性好EliLillyandCompany.Gemzar(r)(GemcitabineHCL)forinjectionprescribinginformation(online).AvailablefromURL:pi.lilly/us/gemzar.pdfAccessed2019Sep19.健择-局部晚期或转移性胰腺癌一线用药健择单药治疗恶性肿瘤的耐受性，数据来自22个临床研究发生率晚期胰腺癌一线化疗的发展晚期胰腺癌一线化疗的发展SaifMW.JOP.JPancreas(Online)2019;9(4):391-397.年份年份重要事件重要事件2019研究了很多药物，但缺乏有效方案研究了很多药物，但缺乏有效方案2019FDA批准健择的适应症批准健择的适应症2019-2019没有任何两药联合明显好于健择单药没有任何两药联合明显好于健择单药2019SFDA批准健择用于晚期胰腺癌批准健择用于晚期胰腺癌2019除联合厄洛替尼外，健择联合卡培他滨或除联合厄洛替尼外，健择联合卡培他滨或GEMOX疗效未能超越健择单药疗效未能超越健择单药2019健择联合贝伐单抗没有显著优势健择联合贝伐单抗没有显著优势2019健择联合西妥昔单抗没有显著优势健择联合西妥昔单抗没有显著优势晚期胰腺癌一线化疗的发展SaifMW.JOP.JPa一般状况良好的患者一般状况良好的患者（90-100）可以考虑使用含健择铂类或可以考虑使用含健择铂类或5FU类联合方案；类联合方案；健择单药vs健择联合体力状况决定KPS评分较差患者（评分较差患者（70-80%），健择单药是最佳选择；），健择单药是最佳选择；一般状况良好的患者（90-100）可以考虑使用含健择铂类或534晚期胰腺癌晚期胰腺癌药物治物治疗小小结以健以健择为主的化主的化疗能能显著延著延长生存生存时间；健健择为主的化主的化疗方案方案对改善生活改善生活质量有益，是量有益，是标准的一准的一线选择。健健择为主的主的联合方案合方案对KPS90分者有益，否分者有益，否则选择单药，或参加或参加临床床试验靶向靶向药物在胰腺癌中的物在胰腺癌中的应用尚需用尚需继续探索。探索。晚期胰腺癌药物治疗小结以健择为主的化疗能显著延长生存时间总总 结结1.胰腺癌胰腺癌发病率增加病率增加,但但预后仍很差后仍很差2.2.综合治合治疗是今后的是今后的发展展趋势3.3.术后后辅助化助化疗或或联合放化合放化疗有助于改善胰腺癌有助于改善胰腺癌预后后4.KPS评分分较差患者（差患者（70-80%），健），健择单药是是标准治准治疗,而而KPS状况好者可以使用健状况好者可以使用健择为基基础的的联合化合化疗；5.5.晚期胰腺癌患者使用健晚期胰腺癌患者使用健择化化疗应足足剂量足量足疗程；程；总结胰腺癌发病率增加,但预后仍很差胰腺癌化疗的治疗进展课件37胰腺癌化疗的治疗进展课件38