原料药工艺验证课件

原料药工艺验证相关培训 原料药工艺验证相关培训 目录前提要素工艺验证方法学验证方案构成要素验证报告构成要素相关工艺的验证原料药工艺验证课件前提要素：1.1.研研发报告的重要性告的重要性:研研发报告或系列告或系列报告告详细地地对APIAPI（药物中的活物中的活性成分）或中性成分）或中间体的体的历史史进行描述，行描述，报告告应包括所有支持包括所有支持现行工行工艺的的实验室室试验的的综述。述。研研发报告告为工工艺验证提供技提供技术参数来源。参数来源。前提要素：前提要素：2.2.关关键参数参数工工艺参数，一旦控制不到位，将参数，一旦控制不到位，将对下游工下游工艺或或产品品质量有重要影响。量有重要影响。关关键工工艺参数参数举例：配料比、料液例：配料比、料液浓度、反度、反应温度、温度、PHPH、压力、力、搅拌拌速速度、反度、反应时间等。（如普等。（如普卢利沙星的关利沙星的关键参数包括温度、反参数包括温度、反应时间、真空度、含量等；而蛋白关真空度、含量等；而蛋白关键参数主要以参数主要以PHPH为主。）主。）关关键参数的确定：参数的确定：a.a.质量因素：当生量因素：当生产操作超操作超过此参数，可能会影响此参数，可能会影响产品品质量；量；b.b.安全因素：当生安全因素：当生产操作超操作超过此参数，可能会增加安全方面的此参数，可能会增加安全方面的风险；c.c.环保因素：当生保因素：当生产操作超操作超过此参数，可能会此参数，可能会对环保保产生生负面影响；面影响；d.d.经济因素：当生因素：当生产操作超操作超过此参数，可能会影响成本和收率等。此参数，可能会影响成本和收率等。前提要素：2.关键参数前提要素：3.工工艺验证的起点：的起点：原料原料药验证的起点是辨明那些工序需要的起点是辨明那些工序需要验证，通常考，通常考虑：a.a.申申报工序工序b.b.最最终半成品工序半成品工序c.c.药物活性核心形成工序物活性核心形成工序d.d.去除主要去除主要杂质工序工序前提要素：前提要素：4.4.验证范范围的界定的界定必必须进一步辨明那些一步辨明那些单元操作会元操作会对产品品质量和工序的重量和工序的重现性有影响。性有影响。关关键工序包括：工序包括：a.a.相关相关变化化发生的重要步生的重要步骤(溶解与溶解与结晶工晶工艺)b.b.分离步分离步骤(过滤或离心工或离心工艺)c.c.可可导致化学致化学变化的工序化的工序d.d.可可导致温度或致温度或PHPH值波波动的工序的工序e.e.提提纯工序工序f.f.原料混合工序原料混合工序g.g.可可导致致APIAPI表面表面积，粒度，堆，粒度，堆/松密度及均匀性松密度及均匀性变化的工序化的工序前提要素：4.验证范围的界定前提要素：5.5.关关键质量特征：量特征：原料原料药工工艺验证应该考考虑相关的关相关的关键质量特征，包括：量特征，包括：a.a.化学化学纯度度b.b.杂质组成成c.c.物理特性物理特性d.d.多晶性多晶性/异构体异构体e.e.水分或溶媒水分或溶媒组成成f.f.均匀性均匀性g.g.微生物微生物前提要素：5.关键质量特征：前提要素：6.6.设备确确认关关键设备与与辅助系助系统必必须经过恰当的确恰当的确认以展示其能以展示其能满足工足工艺的的预期需求。期需求。设备配置文件确配置文件确证关关键设备与与辅助系助系统（如空（如空调、水系、水系统和工序和工序控制系控制系统连接的合理性）接的合理性）前提要素：前提要素：7.7.分析方法：分析方法：除了除了药典方法或其它被典方法或其它被认可的方法，所有的分析方法可的方法，所有的分析方法应该经过验证，以确以确证其在其在实际情况中的适用性。分析情况中的适用性。分析仪器的确器的确认应该在分析方法的在分析方法的确确认之前之前进行。行。前提要素：7.分析方法：工艺验证方法学：1.1.为了展示工了展示工艺的可靠与持的可靠与持续稳定最定最少少连续连续三批，依据工三批，依据工艺艺的复的复杂杂程度可能需程度可能需要更多的批次，此要更多的批次，此时时可采用矩可采用矩阵设计阵设计。2.2.必必须对关关键工序参数工序参数进行行监控，控制范控，控制范围可依据可依据历史数据、史数据、扩批生批生产报告和告和研研发报告而定，控制措施必告而定，控制措施必须在在验证开始之前明确。开始之前明确。3.3.接受接受标准必准必须事先明确，通常包括：事先明确，通常包括：a.a.每批的每批的质量关量关键参数参数;b.;b.相相对于于质量量标准的批化准的批化验结果接受果接受;c.c.批均匀性的批均匀性的显示示;d.;d.期望收率或者收率范期望收率或者收率范围4.4.应制定取制定取样计划，取划，取样计划包括：划包括：a.a.取取样点点;b.;b.取取样时机机;c.;c.取取样量量;d.;d.计划划检测指指标;e.;e.所用所用检测方法方法;F.;F.取取样负责人。人。工艺验证方法学：1.为了展示工艺的可靠与持续稳定最工艺验证方法学：5.5.失失败情况情况处理：理：a.a.与工与工艺不相关因素不相关因素:剔除此批，剔除此批，补充一批即可。充一批即可。b.b.与工与工艺相关相关:调查原因，落原因，落实纠正措施，再重复三批才可。正措施，再重复三批才可。c.c.如果由与工如果由与工艺及及设备能力不相关因素能力不相关因素导致的偏差，且偏差不致的偏差，且偏差不导致批致批不合格。不合格。经过判断可不增加判断可不增加验证批次。批次。6.6.偏差与偏差与调查必必须对偏差与失偏差与失败的原因的原因进行行调查，如必要，如必要给出出纠正措施，所有正措施，所有这一一切作切作为验证原始原始记录的一部分的一部分给予保存。予保存。工艺验证方法学：5.失败情况处理：验证方案构成要素：1.1.验证范范围界定草案的适用范界定草案的适用范围，主要介，主要介绍工工艺验证涉及的具体工作内容。涉及的具体工作内容。2.2.职责分部分部门描述草案描述草案执行、行、试验、审核、批准等的核、批准等的职责。技。技术部部门与与质量量部部门应给予最予最终批准。批准。3.3.工序描述工序描述应给出出计划划验证工序的工序的详细工工艺流程流程图.图中中显示所有起始物料、示所有起始物料、试剂、溶媒、工序条件、溶媒、工序条件、转移、副移、副产品、品、废料、提料、提纯等。工等。工艺流程流程图通常用通常用于辨于辨别关关键工序。工序。验证方案构成要素：验证方案构成要素：4.物料物料应给出一份工序中所用物料出一份工序中所用物料清清单(包括所用包括所用滤纸、助、助滤物物)。清。清单上必需上必需给出：物料名称、出：物料名称、编码和批号、数量、相关和批号、数量、相关质量量标准、是否来准、是否来自合格供自合格供应商。商。这通常用于通常用于鉴别某一物料在工序中的那一步使用。某一物料在工序中的那一步使用。5.5.设备a.a.每一主要每一主要设备鉴别号、号、设备确确认方案及方案及报告参考号告参考号b.b.相关操作相关操作SOPSOP名称、参考号名称、参考号c.c.相关清相关清洁SOPSOP名称、参考号、清名称、参考号、清洁验证档案档案d.d.设备需要的特殊运行条件需要的特殊运行条件,如致冷如致冷剂、压力等力等验证方案构成要素：验证方案构成要素：6.厂房厂房a.a.列出工列出工艺所要求的生所要求的生产环境，如必要的境，如必要的话，应给出出验证时生生产环境境 监测记录b.b.如果使用自控系如果使用自控系统给出自控系出自控系统的相关文件参考号的相关文件参考号c.c.厂房厂房验证的文件参考号的文件参考号7.7.关关键工序参数工序参数a.a.所有关所有关键控制参数、控制范控制参数、控制范围，它，它们的的设定依据定依据b.b.列出关列出关键工序参数的控制系工序参数的控制系统验证方案构成要素：6.厂房验证方案构成要素：8.8.在在线过程程试验列出所有在列出所有在线过程程试验，应包括：工序段、包括：工序段、试验地点、使用方法。如地点、使用方法。如试验用于放行判断，用于放行判断，应注明。注明。9.9.取取样计划划a.a.应制定一取制定一取样计划以描述工划以描述工艺中取中取样时机。机。b.b.计划中划中应包括取包括取样地点、取地点、取样量、取量、取样方式（或参考程序方式（或参考程序)、标识、怎怎样送送给化化验室。室。10.10.接受接受标准准应列出所有接受列出所有接受标准，包括：所有在准，包括：所有在线工序工序试验、工序参数及最、工序参数及最终结果果验证方案构成要素：8.在线过程试验验证方案构成要素：11.11.工工艺验证期期间的的环境境检测情况和工情况和工艺用水用水检测情况情况应列出所有列出所有测试日期、日期、频率、接受率、接受标准等。准等。1212。人。人员培培训情况和体情况和体检情况情况应列出所有参加工列出所有参加工艺验证的人的人员的文件培的文件培训情况和体情况和体检情况。情况。13.13.偏差和偏差和调查这部分描述影响部分描述影响验证的偏差怎的偏差怎样被被调查、评估和估和记录验证方案构成要素：验证报告构成要素：1.1.验证介介绍对验证工作本身及相关的工作本身及相关的验证方案和背景信息方案和背景信息进行行简单的介的介绍2.2.验证职责描述最描述最终报告的准告的准备、审核和批准的核和批准的职责3.3.验证总结对验证工作工作进行行简单的的总结；要求；要求汇总趋势和和结论。4.4.接受接受标准准通通过表格形式将所有表格形式将所有验证结果果(数据数据)与方案中的接受与方案中的接受标准准进行比行比较，对每一接受每一接受标准准给出通出通过或失或失败的的评估。估。验证报告构成要素：1.验证介绍验证报告构成要素：5.5.偏差和偏差和调查列出列出验证中所有的偏差并中所有的偏差并对每一偏差每一偏差进行行简单的描述，将每一偏差的描述，将每一偏差报告附后。告附后。6.6.再再验证写出如工写出如工艺发生生变化化应安排再安排再验证7.7.最最终结论基于基于对验证接受接受标准的准的满足程度、偏差的影响、及工足程度、偏差的影响、及工艺表表现一致性的一致性的展示，展示，对验证成功成功还是失是失败下出最下出最终结论。8.8.数据数据所参考的原始数据出所参考的原始数据出处。所有和工。所有和工艺验证相关相关记录表格附在后面。表格附在后面。验证报告构成要素：5.偏差和调查结晶工艺的验证：结晶工晶工艺是原料是原料药形成关形成关键步步骤，也决定收率。，也决定收率。项目包括：晶种的添加数量和条件；目包括：晶种的添加数量和条件；结晶的温度、晶的温度、pHpH值、搅拌速度、拌速度、压力等。力等。很多公司在很多公司在结晶晶岗位采取位采取计算机系算机系统控制，因此控制，因此应该联合合验证。对于无菌原料于无菌原料药，加入晶种的无菌，加入晶种的无菌质量和操作量和操作过程，都是很关程，都是很关键的。的。此外，此外，环境境检测和工和工艺用水系用水系统应该保持保持检测记录。结晶工艺的验证：离心工艺的验证：离心工离心工艺的的验证是用于是用于验证离心、洗离心、洗涤的效能。的效能。通通过取取样，监测每台离心机的工每台离心机的工艺参数，包括离心洗参数，包括离心洗涤所用溶所用溶剂的的浓度及用量，洗度及用量，洗涤的的顺序，离心、洗序，离心、洗涤、甩干的、甩干的时间。一般离心后每批湿料至少取一个一般离心后每批湿料至少取一个样品，品，测定色定色谱纯度（度（HPLC/GCHPLC/GC）、）、PHPH值、干燥失重等、干燥失重等项目，以目，以证明每机离心明每机离心滤饼中残留溶中残留溶剂、有机、有机杂质、无机、无机杂质等达到要求。等达到要求。离心工艺的验证：干燥工艺的验证：通通过相同位置的多次取相同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据来确定最定干燥失重，用干燥失重数据来确定最佳干燥佳干燥时间范范围。通通过不同位置的多次取不同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据的定干燥失重，用干燥失重数据的RSDRSD来来确定干燥器的性能。确定干燥器的性能。干燥工艺的验证：混合工艺的验证：混合机的投料量可以是混合机混合机的投料量可以是混合机实际容容积的的60%-75%60%-75%考考虑，要考察含量、，要考察含量、堆堆积密度等密度等问题。通通过不同不同时间间隔的多次取隔的多次取样，用，用过筛法法测定粒度分布，定粒度分布，应符合正符合正态分布；分布；不同不同时间不同取不同取样点含量分布。点含量分布。混合工艺的验证：包装工艺的验证：因因为原料原料药一般控制关一般控制关键工工艺和工序中，外包装一般不属于工和工序中，外包装一般不属于工艺验证范范围；对于制于制剂产品，所有的操作都属于工品，所有的操作都属于工艺验证范范围。如果外包装中有自如果外包装中有自动化系化系统参与包装，参与包装，应该纳入工入工艺验证范范围。为了保了保证工工艺验证的完整性，建的完整性，建议原料原料药的外包装操作也的外包装操作也纳入工入工艺验证范范围。包装工艺的验证：杂质的研究：对于新的生于新的生产工工艺，应该对杂质的分布情况（定性、定量）的分布情况（定性、定量）进行研究，行研究，进行不同批次之行不同批次之间的比的比较，杂质含量含量应该一致并且符合一致并且符合标准。准。如果某批如果某批产品品杂质有有剧烈波烈波动，必，必须调查。如果如果进行工行工艺革新和生革新和生产地址的地址的变化，化，应该进行工行工艺再再验证；除；除验证批次以外，批次以外，还要和以前的工要和以前的工艺验证结果果进行比行比较，质量量应该相当或者相当或者更好。更好。杂质的研究：稳定性研究：无无论是新的生是新的生产工工艺，还是工是工艺变更，工更，工艺验证的的产品一律品一律进行加速行加速试验和和长期期稳定性定性试验。正常工正常工艺没有没有变化，每年至少化，每年至少1 1批追加批追加进入入长期期稳定性定性试验；除非当；除非当年没有生年没有生产。由于原料由于原料药的生的生产具体特殊性，一般要生具体特殊性，一般要生产几个中几个中间体，如果体，如果时间有有差异，会造成中差异，会造成中间体的体的暂存状存状态，需要，需要进行中行中间体体稳定性考察。（如定性考察。（如蛋白中蛋白中间体体检测时间较长，所以需，所以需进行中行中间体体稳定性定性实验）生生产3 3批中批中间体，体，进行模行模拟包装（和成品相同，特殊情况除外），包装（和成品相同，特殊情况除外），进行行稳定性考察，确定定性考察，确定储存存时间或者复或者复验周期。周期。稳定性研究：溶媒回收和套用：溶媒可以回收，溶媒可以回收，进行套用；但是不能行套用；但是不能带入超入超过标准的准的杂质，造成交叉，造成交叉污染。染。套用的溶媒会套用的溶媒会进入不同的工入不同的工艺阶段，如果控制不当，会造成段，如果控制不当，会造成严重后果重后果一般要求套用的溶媒一般要求套用的溶媒质量和新量和新购进的的质量一致；而且不用于最后的精量一致；而且不用于最后的精制制阶段。段。随着物料的多次套用，微量随着物料的多次套用，微量杂质会会积累，累，导致最后无法除掉；致最后无法除掉；应该进行行验证，确定套用的次数。一般收集，确定套用的次数。一般收集1010批批3030批的数据来分析残留溶批的数据来分析残留溶媒的媒的积累。累。溶媒回收和套用：