-细胞因子、免疫细胞膜分子-5章

引引 言言n免疫应答过程涉及多种免疫细胞间的相互作用，而免疫应答过程涉及多种免疫细胞间的相互作用，而这些作用是由可溶性分子和细胞膜分子所介导。这些作用是由可溶性分子和细胞膜分子所介导。n介导免疫细胞间信息交流的可溶性分子主要是介导免疫细胞间信息交流的可溶性分子主要是细胞细胞因子。因子。n介导免疫细胞相互接触、相互作用的膜分子包括介导免疫细胞相互接触、相互作用的膜分子包括白白细胞分化抗原、黏附分子、细胞分化抗原、黏附分子、MHCMHC分子、分子、TCRTCR、BCRBCR等。等。46页页细胞因子（细胞因子（cytokine,CKcytokine,CK）：是由免疫是由免疫细胞细胞和和某些某些非免疫细胞经非免疫细胞经刺激刺激而合成、分泌的一类具有而合成、分泌的一类具有广泛生广泛生物学活性物学活性的小分子的小分子蛋白质。蛋白质。细胞因子作为细胞间信号传递分子，主要参与调节细胞因子作为细胞间信号传递分子，主要参与调节免疫应答、免疫细胞分化发育、组织修复、介导炎免疫应答、免疫细胞分化发育、组织修复、介导炎症反应、刺激造血功能等。症反应、刺激造血功能等。迄今已发现迄今已发现200200多种人类细胞因子。多种人类细胞因子。第第1 1节节 细胞因子概述细胞因子概述一、细胞因子的分类一、细胞因子的分类1 1、按产生细胞因子的细胞类型分类、按产生细胞因子的细胞类型分类 淋巴因子淋巴因子-淋巴细胞淋巴细胞 单核因子单核因子-单核单核/巨噬细胞巨噬细胞 脂肪因子脂肪因子-脂肪细胞脂肪细胞 其他细胞产生的其他细胞产生的CK-CK-上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维 细胞、骨髓及胸腺基质细胞等细胞、骨髓及胸腺基质细胞等2 2、按细胞因子的主要功能分类、按细胞因子的主要功能分类 白细胞介素白细胞介素（interleukin,IL)干扰素干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）集落刺激因子集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）：作用于造血祖细胞作用于造血祖细胞 生长因子生长因子（growth factor,GF）趋化性细胞因子趋化性细胞因子（chemokine）1.1.白细胞介素（白细胞介素（interleukin,IL)interleukin,IL)最初命名是由于由白细胞产生又在白细胞之间发挥作用，最初命名是由于由白细胞产生又在白细胞之间发挥作用，迄今已发现迄今已发现IL-1-IL-35 IL-1-IL-35。IL-2IL-2主要由主要由CD4CD4+和和CD8CD8+T T产生产生2 2、干扰素、干扰素（interferon,IFNinterferon,IFN）p因具有干扰病毒复制的作用而得名。因具有干扰病毒复制的作用而得名。p根据来源、生物学性质及活性分：根据来源、生物学性质及活性分：IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-三类三类p根据结合受体不同分：根据结合受体不同分：I I型型IFNIFN、型型IFN IFN I I型型IFNIFN：IFN-IFN-、IFN-IFN-，主要由白细胞、成纤维，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。细胞和病毒感染细胞产生。型型IFNIFN：IFN-IFN-，主要由活化，主要由活化T T细胞、细胞、NKNK细胞产生。细胞产生。Actions of type I(,)interferonsActions of interferon-3.3.肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNFTNF）:因因在体在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名 TNF-TNF-：主要由单核巨噬细胞产生。：主要由单核巨噬细胞产生。TNF-TNF-：主要由淋巴细胞产生，又称淋巴毒素。：主要由淋巴细胞产生，又称淋巴毒素。4.4.集落刺激因子集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子。增殖、分化的细胞因子。包括：包括：M-CSFM-CSF、G-CSFG-CSF、MG-CSFMG-CSF、SCF SCF、EOPEOP、TPOTPO、IL-11IL-11等等5.5.生长因子生长因子（growth factor,GF）是一类可介导不同类型细胞生长和分化的是一类可介导不同类型细胞生长和分化的CKCK的总称。包括的总称。包括转化生长因子转化生长因子(TGF-)(TGF-)、表皮细胞生长因子（、表皮细胞生长因子（EGFEGF）、血管内）、血管内皮生长因子（皮生长因子（VEGFVEGF）、成纤维细胞生长因子（）、成纤维细胞生长因子（FGFFGF）、神经生长）、神经生长因子（因子（NGFNGF）、血小板衍生生长因子（）、血小板衍生生长因子（PDGFPDGF）等。）等。从作用上讲，从作用上讲，IL-2IL-2是是T T细胞细胞GFGF，TNFTNF是成纤维细胞是成纤维细胞GFGF。有。有的的GFGF对其他细胞有抑制作用，如对其他细胞有抑制作用，如TGF-TGF-可以抑制可以抑制T T细胞和细胞和MM等等多种免疫细胞的活化、增殖、分化和效应。多种免疫细胞的活化、增殖、分化和效应。6.6.趋化性细胞因子趋化性细胞因子(chemokine)：是一类对不同靶细胞具有趋是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。由化效应的细胞因子家族。由多种在结构上有较大同源性、多种在结构上有较大同源性、分子量多为分子量多为8-10kD8-10kD的蛋白家的蛋白家族组成。主要功能是招募血族组成。主要功能是招募血液中的单核细胞、中性粒细液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发胞、淋巴细胞等进入感染发生（抗原存在）部和吸引淋生（抗原存在）部和吸引淋巴细胞归巢。巴细胞归巢。p一般一般CKCK为分泌蛋白，但某些为分泌蛋白，但某些CKCK还存在还存在跨模型跨模型。p跨模型跨模型CKCK一般是分泌型一般是分泌型CKCK的的前体前体，经某些水解酶作，经某些水解酶作用或用或mRNAmRNA不同剪接而成为分泌型不同剪接而成为分泌型CKCK。pTNF-TNF-、TGF-TGF-等存在跨膜型。等存在跨膜型。p跨模型跨模型CKCK主要在局部通过主要在局部通过细胞间直接接触细胞间直接接触而发挥作而发挥作用，参与细胞间粘附、邻近细胞的刺激、细胞毒及用，参与细胞间粘附、邻近细胞的刺激、细胞毒及杀瘤作用等。杀瘤作用等。二、细胞因子的共同特点二、细胞因子的共同特点（一）（一）理化特性理化特性 分子量为分子量为8-80KD8-80KD的多肽或糖蛋白的多肽或糖蛋白 在较低浓度下即有生物学活性在较低浓度下即有生物学活性（二）（二）分泌特点分泌特点 1 1、多细胞来源多细胞来源 2 2、短暂的自限性分泌：、短暂的自限性分泌：无储存无储存 基因转录短暂基因转录短暂 mRNA mRNA容易降解容易降解（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点1 1、作用方式、作用方式：多数多数CKCK以以自分泌自分泌、旁分泌旁分泌形式发挥效应，即主要作用于产生形式发挥效应，即主要作用于产生细胞本身和或邻近细胞，多在局部发挥效应。细胞本身和或邻近细胞，多在局部发挥效应。但在一定条件下，某些但在一定条件下，某些CKCK也可以也可以内分泌内分泌形式作用于远端靶细形式作用于远端靶细胞，介导全身性反应。胞，介导全身性反应。2 2、通过、通过CKCK受体发挥效应受体发挥效应通过通过CKCK受体受体发挥效应：发挥效应：CKCK必须与靶细胞表面相应受体结必须与靶细胞表面相应受体结合才能发挥其生物学效应，合才能发挥其生物学效应，细胞因子和细胞因子受体的细胞因子和细胞因子受体的结合后启动细胞内的结合后启动细胞内的信号转导信号转导，调节细胞的功能，调节细胞的功能绝大多数绝大多数CKCK有有特异性特异性CKRCKR，但多数趋化性但多数趋化性CKCK可与两种可与两种或两种以上趋化性或两种以上趋化性CKRCKR结合。结合。CKCK受体与受体与CKCK的的亲和力亲和力远远高高于抗原与抗体或于抗原与抗体或MHCMHC与抗原与抗原肽的亲和力，所以肽的亲和力，所以极微量极微量的的CKCK即可发挥明显的生物学即可发挥明显的生物学效应，这即效应，这即CKCK作用的作用的高效性高效性。3 3、生物学作用的多样性、生物学作用的多样性 CKCK可介导和调节免疫应答、炎症反应、促进细胞可介导和调节免疫应答、炎症反应、促进细胞增殖分化、刺激造血、促进组织修复等增殖分化、刺激造血、促进组织修复等重叠性重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同：几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应或相似的生物学效应4、CK生物学效应的复杂性：生物学效应的复杂性：具有多效性、重叠性、拮抗性或协具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性同性多效性多效性：一种：一种CK作用于不同靶细胞，产生不同生物学效应作用于不同靶细胞，产生不同生物学效应协同性协同性：一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能：一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能拮抗性拮抗性：一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能：一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能双向性双向性p适量适量CKCK具有生理性调节作用；过量具有生理性调节作用；过量CKCK则可则可能损伤机体能损伤机体p同一细胞因子的生物学作用可能具有双向同一细胞因子的生物学作用可能具有双向性，如性，如TNF-TNF-可杀伤肿瘤，但肿瘤细胞本可杀伤肿瘤，但肿瘤细胞本身表达身表达TNF-TNF-则抵抗凋亡，利于自身存活则抵抗凋亡，利于自身存活（四）细胞因（四）细胞因子的网络型子的网络型pCKCK的产生、的产生、生物学作用、生物学作用、受体表达、受体表达、相互调节等相互调节等均具有均具有网络网络性性。p众多细胞因众多细胞因子在体内形子在体内形成十分复杂成十分复杂的的细胞因子细胞因子调节网络调节网络。主要内容主要内容n细胞因子的概念细胞因子的概念n细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点 n细胞因子的分类细胞因子的分类6363页页第第1 1节节 白细胞分化抗原白细胞分化抗原*白细胞分化抗原白细胞分化抗原(leukocyte differentiation antigen,LDA)指不同谱系白细胞在正常分化成熟的不同阶段指不同谱系白细胞在正常分化成熟的不同阶段以及活化过程中，出现或消失的细胞表面标志。以及活化过程中，出现或消失的细胞表面标志。*LDA*LDA具有重要的生物学意义，不仅可作为表面标志用具有重要的生物学意义，不仅可作为表面标志用于细胞的鉴定和分离，还广泛参与细胞生长、成熟、于细胞的鉴定和分离，还广泛参与细胞生长、成熟、分化、发育、迁移、激活及效应。另外分化、发育、迁移、激活及效应。另外LDALDA表达的改表达的改变也与某些病理状态的发生和发展有关。变也与某些病理状态的发生和发展有关。造血干细胞造血干细胞胸腺细胞胸腺细胞 成熟成熟T细胞细胞分化群分化群(cluster of differentiation,CD)(cluster of differentiation,CD)应应用用以以单单克克隆隆抗抗体体鉴鉴定定为为主主的的方方法法，将将来来自自不不同同实实验验室室的的单单克克隆隆抗抗体体所所识识别别的的同同一一种种分化抗原归为同一个分化群，分化抗原归为同一个分化群，简称简称CDCD。Smith1号号杨氏杨氏1号号王氏王氏1号号CD1 CD CD即对即对确认确认的某一细胞膜上的分化抗原的称呼，其后的的某一细胞膜上的分化抗原的称呼，其后的序号代表某一具体的一个分化抗原的发现顺序。简单地说，序号代表某一具体的一个分化抗原的发现顺序。简单地说，CDCD是对一个具体的白细胞分化抗原的命名。目前已命名至是对一个具体的白细胞分化抗原的命名。目前已命名至350350。n黏附分子（黏附分子（adhesion molecule,AMadhesion molecule,AM）是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互接是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互接触和粘附作用的分子触和粘附作用的分子,多为糖蛋白多为糖蛋白.以以配体配体-受体结合受体结合的形的形式发挥作用式发挥作用.n分布分布:广泛分布于几乎所有细胞表面广泛分布于几乎所有细胞表面,也可成为可溶性的也可成为可溶性的黏附分子黏附分子.n在在胚胎胚胎的发育和分化、正常组织结构的的发育和分化、正常组织结构的维持维持、炎症与免疫、炎症与免疫应答、凝血与血栓形成、应答、凝血与血栓形成、肿瘤肿瘤浸润和转移、创伤愈合等多浸润和转移、创伤愈合等多种生理、病理过程中均具有重要作用。种生理、病理过程中均具有重要作用。第第2 2节节 粘附分子粘附分子黏附分子的共同特点：黏附分子的共同特点：通通过过受受体体与与配配体体结结合合的的形形式式发发挥挥作作用用：这这种种结结合合通通常常为为可可逆逆性性的的，其其与与抗抗原原和和抗抗体体的的结结合合不不同同，并并非非高高度度特特异异性性，同一种同一种AMAM可与不同配体结合；可与不同配体结合；AM AM几乎无多态性，同一种属不同个体的同类几乎无多态性，同一种属不同个体的同类AMAM基本相同；基本相同；同一细胞表面可表达多种不同类型同一细胞表面可表达多种不同类型AMAM；AM AM的效应往往通过的效应往往通过多对多对受体和配体共同作用而实现；受体和配体共同作用而实现；同同一一AMAM在在不不同同细细胞胞表表面面可可能能发发挥挥不不同同作作用用，同同一一生生物物学学功功能也可能由不同能也可能由不同AMAM所介导；所介导；AMAM在在介介导导黏黏附附作作用用的的同同时时往往往往也也启启动动信信号号传传递递，黏黏附附和和信信号传递效应与号传递效应与AMAM密度及其与配体的亲和力有关。密度及其与配体的亲和力有关。粘附分子分类粘附分子分类 1.1.选择素家族选择素家族 2.2.黏蛋白样家族黏蛋白样家族 3.3.整合素家族整合素家族 4.4.免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 5.5.钙依赖黏附素家族钙依赖黏附素家族 6.6.其他粘附分子其他粘附分子 7.7.可溶性粘附分子可溶性粘附分子粘附分子的生物学作用粘附分子的生物学作用（一）黏附分子的免疫学作用：（一）黏附分子的免疫学作用：1 1、参参与与免免疫疫细细胞胞发发育育和和分分化化：胸胸腺腺细细胞胞在在胸胸腺腺中中发发育过程中涉及胸腺基质细胞表面的多种黏附分子。育过程中涉及胸腺基质细胞表面的多种黏附分子。2 2、参参与与免免疫疫应应答答和和免免疫疫调调节节：作作为为免免疫疫细细胞胞活活化化的的辅助受体和协同刺激信号。辅助受体和协同刺激信号。3 3、参与炎症反应、参与炎症反应：白细胞黏附、穿越血管内皮细胞向炎症部位：白细胞黏附、穿越血管内皮细胞向炎症部位移行是炎症过程的重要特征，其分子基础是白细胞与血管内皮移行是炎症过程的重要特征，其分子基础是白细胞与血管内皮细胞表面黏附分子间的相互作用，以及细胞因子等对粘附分子细胞表面黏附分子间的相互作用，以及细胞因子等对粘附分子表达的调节。表达的调节。4 4、参与淋巴细胞再循环、参与淋巴细胞再循环5 5、参参与与调调节节免免疫疫细细胞胞凋凋亡亡：大大部部分分细细胞胞须须与与胞胞外外基基质质黏黏附附才才能能增增殖殖，即即“锚锚定定依依赖赖”，细细胞胞一一旦旦与与基质分离，即可发生凋亡。基质分离，即可发生凋亡。（二）黏附分子的其他生物学作用：（二）黏附分子的其他生物学作用：1 1、参与生殖和胚胎发育、参与生殖和胚胎发育 2 2、参与伤口愈合和血栓形成、参与伤口愈合和血栓形成 3 3、影响生物活性物质的产生、影响生物活性物质的产生 4 4、参与信号转导、参与信号转导主要内容主要内容n白细胞分化抗原、白细胞分化抗原、CDCD、黏附分子的概念、黏附分子的概念n黏附分子的功能黏附分子的功能