肿瘤形成的基本理论课件

肿瘤形成的基本理瘤形成的基本理论河南科技大学医学院河南科技大学医学院张朝朝晖1编辑ppt肿瘤形成的基本理论河南科技大学医学院1编辑ppt2编辑ppt2编辑ppt肿瘤瘤(tumor，neoplasm)是一类常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。过去数十年间，全球癌症的发病率及死亡率均增长了约22%，WHO预测，2020年全球癌症新发病例将达到2000万，1200万人将死于癌症。癌症的发病率和死亡率多年来居高不下，一个重要原因是对癌变机制不甚明了，癌症防治存在相当大的盲目性。3编辑ppt肿瘤(tumor，neoplasm)是一类常什么是什么是肿瘤？瘤？肿瘤的基本特征及生物学特征？瘤的基本特征及生物学特征？肿瘤的瘤的组成？成？4编辑ppt什么是肿瘤？肿瘤的基本特征及生物学特征？肿瘤的组成？4编肿瘤的特征瘤的特征1.不受控制的异常增生，恶性肿瘤还具有侵袭和转移的能力；5.大部分肿瘤可自发演进；4.肿瘤组织细胞存在很大的异质性。6.肿瘤细胞的永生化。7.肿瘤细胞可以在不同种属的动物体内移植。3.几乎所有癌细胞基因组都不稳定。8.实体瘤的核型几乎都是非整倍体核型；2.所有肿瘤细胞都表现为分化异常甚至间变。5编辑ppt肿瘤的特征1.不受控制的异常增生，恶性肿瘤还具有侵袭和转移的癌癌变的特征的特征1.除了少数由除了少数由转化病毒引起的化病毒引起的细胞胞转化化过程外，癌程外，癌变是一个漫是一个漫长的的过程，几个月甚至几十年，一般可以程，几个月甚至几十年，一般可以分分为几个几个阶段：段：过度增生、不典型增生、良性度增生、不典型增生、良性肿瘤瘤和和恶性性肿瘤；瘤；2.大部分大部分肿瘤瘤单克隆起源克隆起源3.肿瘤瘤发生率与年生率与年龄呈指数关系；呈指数关系；4.癌癌变是一个小概率事件。是一个小概率事件。6编辑ppt癌变的特征1.除了少数由转化病毒引起的细胞转化过程外，癌变2 恶恶性性性性肿肿瘤异瘤异瘤异瘤异质质性（性（性（性（heterogeneityheterogeneity）：肿肿瘤含瘤含瘤含瘤含细细胞表型不尽相同的胞表型不尽相同的胞表型不尽相同的胞表型不尽相同的细细胞胞胞胞亚亚群，后者在群，后者在群，后者在群，后者在细细胞增殖率、形胞增殖率、形胞增殖率、形胞增殖率、形态态、核型、核型、核型、核型、细细胞表面胞表面胞表面胞表面标记标记物（抗原性）、物（抗原性）、物（抗原性）、物（抗原性）、生化代生化代生化代生化代谢谢、浸、浸、浸、浸润转润转移能力以及移能力以及移能力以及移能力以及对对化化化化疗疗、放、放、放、放疗疗等方面的反等方面的反等方面的反等方面的反应应均不一致。均不一致。均不一致。均不一致。由于由于由于由于肿肿瘤异瘤异瘤异瘤异质质性使瘤性使瘤性使瘤性使瘤细细胞胞胞胞亚亚群群群群虽虽然是同一然是同一然是同一然是同一转转化化化化细细胞克隆的后代，但在胞克隆的后代，但在胞克隆的后代，但在胞克隆的后代，但在细细胞繁殖胞繁殖胞繁殖胞繁殖过过程中形成了具有程中形成了具有程中形成了具有程中形成了具有不同生物学特点的不同生物学特点的不同生物学特点的不同生物学特点的亚亚克隆，例如克隆，例如克隆，例如克隆，例如2/32/3的肺癌中常有的肺癌中常有的肺癌中常有的肺癌中常有2 2种种种种或或或或2 2种以上癌种以上癌种以上癌种以上癌细细胞表型，甚至同一胞表型，甚至同一胞表型，甚至同一胞表型，甚至同一细细胞中有胞中有胞中有胞中有鳞鳞和腺二和腺二和腺二和腺二种分化种分化种分化种分化现现象。象。象。象。肿肿瘤分化越低，异瘤分化越低，异瘤分化越低，异瘤分化越低，异质质性越明性越明性越明性越明显显。肿肿瘤的生物学行瘤的生物学行瘤的生物学行瘤的生物学行为为-异异异异质质性性性性7编辑ppt恶性肿瘤异质性（heterogeneity）：肿瘤的生转化化致癌物致癌物诱导变化化演演进异异质性性不不产生抗原的生抗原的侵侵袭的的转移的移的8编辑ppt转化致癌物诱导变化演进异质性不产生抗原的侵袭的转移的8编辑p5.肿瘤的瘤的发生是免疫生是免疫监视功能功能丧失的失的结果。果。目前提出的有关目前提出的有关肿瘤形成的基本理瘤形成的基本理论：1.肿瘤是一种基因病；瘤是一种基因病；2.肿瘤是瘤瘤是瘤细胞胞单克隆性克隆性扩增的增的结果；果；3.原癌基因的激活和原癌基因的激活和(或或)肿瘤抑制基因的失活；瘤抑制基因的失活；4.肿瘤是一个瘤是一个长期的、分期的、分阶段的、多种基因突段的、多种基因突变积累的累的过程；程；9编辑ppt5.肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。目前提出的有关肿大大约一个世一个世纪前，前，D.Hansemann和和T.Boveri提出提出肿瘤是瘤是体体细胞胞遗传物物质发生生“突突变”的的结果，其中果，其中T.Boveri比比较完整地完整地提出癌提出癌变的非整倍体假的非整倍体假说。后来由于。后来由于T.H.Morgan在基因研究在基因研究方面的方面的贡献和献和H.J.Muller发现X线可以可以导致基因突致基因突变，促使研，促使研究人究人员将注意力集中在基因方面，将注意力集中在基因方面，20世世纪7080年代，研究人年代，研究人员在逆在逆转录病毒和癌病毒和癌变关系的研究关系的研究过程中程中发现了原癌基因。了原癌基因。R.A.Weinberg等的癌基因等的癌基因转化化实验和和B.N.Ames提出提出“致癌致癌剂就是致就是致突突变剂”促促进了了“癌基因癌基因”假假说的成熟。随着的成熟。随着A.G.JrKnudson提提出癌出癌变的的“二次打二次打击学学说”的事的事实，研究人，研究人员发现了抑癌基因了抑癌基因Rb。通通过癌基因和抑癌基因的癌基因和抑癌基因的发现以及以及对这些基因的功能研究，些基因的功能研究，结合合细胞胞转化化实验和化学和化学诱癌癌实验，研究人研究人员从分子水平提出癌从分子水平提出癌变是一个多步是一个多步骤多多阶段多基因突段多基因突变的的结果。果。10编辑ppt大约一个世纪前，D.Hansemann第一第一节 肿瘤是多步瘤是多步骤发生、多基因突生、多基因突变 的演的演进性疾病性疾病 在在细胞胞生生长、复复制制的的过程程中中，随随机机地地存存在在着着DNA的的损伤，体体细胞胞存存在在DNA修修复复程程序序，可可恢恢复复其其损伤结构构，若若各各种种原原因因致致损伤修修复复失失败或或不不能能完完全全修修复复，将将导致致体体细胞胞基基因因突突变，若若基基因因突突变影影响响到到细胞胞增增殖殖、分分化化调控控机机制制，细胞胞将将失失控控性性增增殖殖及及异异常常分分化化，显示示其异其异质性的生物学行性的生物学行为，即，即细胞胞发生了癌生了癌变。基因突基因突变的的结果，果，导致参与致参与细胞胞增殖、分化增殖、分化调控的蛋白控的蛋白质发生紊乱。生紊乱。11编辑ppt第一节肿瘤是多步骤发生、多基因突变基因突变的结果，导致参与生生长因子因子(growthfactors，GFs)、生生长因子受体因子受体(growthfactorreceptorGFR)、细胞内信号胞内信号转导子子(intracellularsignaltransducers)、细胞核胞核转录因子因子(nucleartranscriptionfactor)、细胞周期蛋白胞周期蛋白质(cellcycleprotein)。参与参与细胞生胞生长调控的蛋白控的蛋白质大致分大致分为5类：12编辑ppt生长因子(growthfactors，GFs)、参与细胞生肿瘤病因和多步瘤病因和多步骤发生、多基因突生、多基因突变的演的演进性机制性机制13编辑ppt13编辑ppt肿瘤属于瘤属于“基因病基因病”，而且是一，而且是一类“多基因病多基因病”，有三，有三层含含义：肿瘤的瘤的发生是体生是体细胞的胞的遗传物物质基因改基因改变的的结果果；这种改种改变是多步是多步骤(multistep)完成的；完成的；基因改基因改变的的结果最果最终导致致细胞在生胞在生长、分化方面、分化方面失去了正常失去了正常调控。控。14编辑ppt肿瘤属于“基因病”，而且是一类“多基因病”，有三层含义：15编辑ppt15编辑ppt细细胞癌胞癌变变需要多个需要多个肿肿瘤相瘤相关基因的关基因的协协同作用，同作用，经过经过多多阶阶段的演段的演变变，其中不同，其中不同阶阶段涉及段涉及不同的不同的肿肿瘤相关基因的激活和瘤相关基因的激活和失活。失活。这这些基因的激活与失活些基因的激活与失活在在时间时间上有先后上有先后顺顺序，在空序，在空间间位置上也有一定的配合，所以位置上也有一定的配合，所以肿肿瘤瘤细细胞表型的最胞表型的最终终形成是形成是这这些被激活与失活的相关基因共些被激活与失活的相关基因共同作用的同作用的结结果。果。肿瘤是多基因突瘤是多基因突变、多步、多步骤长期演期演变的的结果果16编辑ppt肿瘤是多基因突变、多步骤长期演变的结果16编辑ppt第二第二节肿瘤的瘤的遗传易感性易感性 现代文明代文明带来社会的繁荣，也来社会的繁荣，也产生了生了许多人多人为的致癌因素。的致癌因素。专家家认为，在，在肿瘤瘤发生的原因中，生的原因中，环境因素大境因素大约占了占了70%。为什么生活在同什么生活在同样的的环境中，有的人患上境中，有的人患上肿瘤，而有的人却没瘤，而有的人却没事呢？如果外界不良事呢？如果外界不良环境作用于易感人群，境作用于易感人群，这些人便有可能患些人便有可能患肿瘤。瘤。所以所以寻找找遗传的易感性（某种与的易感性（某种与肿瘤相关的基因）成瘤相关的基因）成为国内外国内外肿瘤瘤研究的研究的热点。点。肿瘤瘤遗传易感性可由易感性可由Knudson提出的提出的“二次打二次打击学学说”诠释，“形象地形象地说就是，如果某人出生就是，如果某人出生时从父母那里得到了从父母那里得到了肿瘤瘤易感基因，易感基因，这被称作一次打被称作一次打击，出生后的若干年或几十年中，因，出生后的若干年或几十年中，因环境和生活方式原因再受到一次打境和生活方式原因再受到一次打击的的话就易得就易得肿瘤。如果某人出生瘤。如果某人出生时得到的基因是正常的，那么得得到的基因是正常的，那么得肿瘤就不太容易。瘤就不太容易。找到了找到了遗传的易感基因，也就找到了的易感基因，也就找到了肿瘤的高危人群，瘤的高危人群，“我我们已已经发现BRCA1基因异常与乳腺癌的关系，基因异常与乳腺癌的关系，APC基因异常基因异常导致大致大肠肿瘤瘤发生率增加，但是目前可找到的易感基因是十分有限的。生率增加，但是目前可找到的易感基因是十分有限的。17编辑ppt第二节肿瘤的遗传易感性目前目前发现不少常不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。根据黑色素瘤等。根据遗传学原理，当某一特定的疾病以可学原理，当某一特定的疾病以可预测的方式在家系内的方式在家系内传递时，一定存在着，一定存在着遗传缺陷。然而缺陷。然而这一一观察察结果却引出了一些复果却引出了一些复杂的的问题：家族集聚性家族集聚性肿瘤的存在是否提示更瘤的存在是否提示更为常常见的散的散发性性肿瘤也具有瘤也具有遗传学基学基础?抑或散抑或散发性性肿瘤与家族集聚性瘤与家族集聚性肿瘤各具完全不同的瘤各具完全不同的发生机制生机制?亲代的某一代的某一遗传学缺陷是通学缺陷是通过生殖生殖细胞胞传给子代的，子代的，理理应存在于子代的每一个存在于子代的每一个细胞中，胞中，为何子代体内何子代体内仅一一处或几或几处发生生肿瘤，而不是全身瘤，而不是全身?18编辑ppt目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠1971年，年，Knudson在研究在研究视网膜母网膜母细胞瘤胞瘤时提出了提出了“二次突二次突变”假假说。假。假说认为，在有，在有遗传倾向的病人体内所向的病人体内所有体有体细胞都存在一种突胞都存在一种突变，在此基，在此基础上，出生后任何上，出生后任何环境境的的变化使得基因的另一个等位基因化使得基因的另一个等位基因发生突生突变而而发生成生成肿瘤瘤细胞。（看下胞。（看下图）“二次打二次打击学学说”19编辑ppt1971年，Knudson在研究视网膜母细胞20编辑ppt20编辑ppt“两次打两次打击学学说”（突（突变假假说）肿瘤的发生均需两次或两次以上的突变 遗传遗传性性肿肿瘤的第一次瘤的第一次突突变发变发生在生殖生在生殖细细胞中，胞中，或由或由亲亲代代遗传遗传而来，所以而来，所以该该个体的所有体个体的所有体细细胞胞实质实质都是潜在的前癌都是潜在的前癌细细胞，任胞，任何体何体细细胞如果胞如果发发生第二次生第二次突突变变就会就会转转化化为肿为肿瘤瘤细细胞。胞。散散发发性性肿肿瘤的第一次突瘤的第一次突变发变发生在某个成体的体生在某个成体的体细细胞胞中，只影响到来自中，只影响到来自这这个体个体细细胞增殖的胞增殖的细细胞克隆，成胞克隆，成为为前前癌癌细细胞，待胞，待这这个体个体细细胞及其胞及其克隆克隆发发生第二次突生第二次突变变即可形即可形成成肿肿瘤瘤 。21编辑ppt“两次打击学说”（突变假说）肿瘤的发生均需两次或两次以上的不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因因素素在在大大多多数数肿瘤瘤发生生中中的的作作用用是是对致致癌癌因因子子的的易易感感性性或或倾向性。向性。一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等，它们本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，100的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。这些些肿瘤和癌前病瘤和癌前病变都属都属单基因基因遗传，以常染色体，以常染色体显性性遗传的的规律出律出现。22编辑ppt不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。真正直接遗 发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因，例如Rb、P53、APC等。这类肿瘤的发生需要二次突变其特点为早年(儿童期)发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。抑癌基因在遗传学上属隐性基因(癌基因是显性基因)，生物学特征是抑制细胞增殖。抑癌基因的隐性遗传学特征是一对等位基因中的任何一个基因的丢失或破坏，都不足以使其抑制细胞增殖的功能失活，因另一个等位基因的完好仍能产生抑癌基因产物，并发挥其功能；只有一对等位基因全遭丢失或破坏，才能使其抑制细胞增殖的功能丧失。这一发现强有力地支持了Knudson的“二次打击学说”，也说明肿瘤的发生是由于一个等位基因的结构破坏或功能丧失和接踵而至的另一个等位基因功能减弱或结构受损的结果。23编辑ppt发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因，例如Rb第三第三节肿瘤研究的新思路瘤研究的新思路组织微微结构理构理论和和干干细胞理胞理论二十世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。癌基因、抗癌基因、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。但是，我们对肿瘤的本质以及如何控制这一人类恶疾的认识仍未有质的飞跃，若干推论仍为假设。技技术的的发展及人展及人们对肿瘤瘤细胞分子突胞分子突变的理解，的理解，还未达未达应有的有的水平？水平？人人们的研究方向的研究方向发生了偏差？生了偏差？24编辑ppt第三节肿瘤研究的新思路组织微结构理论和一些人认为长期以来对肿瘤的发生及治疗的研究一直沿袭以前的方式，使得研究的结果变得越来越复杂。由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变，那么肿瘤发生的机制最终必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现，在过去数十年里大多数肿瘤研究都致力于寻找癌基因的突变或表达异常。但是，鉴于肿瘤基因组结构的高度不稳定性，并且总处于时间、空间和个体依赖性的变化之中，若从成千上万突变基因中找出真正有意义者，并非易事。使得每一个新发现带来的惊喜之余常伴随有矛盾和困惑。因此，有科学家认为，肿瘤学的研究，已到了必须改变观念的时候了。25编辑ppt一些人认为长期以来对肿瘤的发生及治疗的研究一、一、肿瘤瘤发生生基因外因素的重要性基因外因素的重要性1970年，伊尔门西（K.Illmensee）将畸胎癌细胞移植到正常同系动物的胚泡内，结果产生发育正常的嵌合型小鼠；同样，将肿瘤细胞移植于正常成年动物体内，可以不产生肿瘤，而且发现肿瘤细胞参与了正常器官的构成。说明？对肿瘤细胞的细胞外基质加以干预可以导致肿瘤细胞恶性表型的逆转，体外实验表明，通过化学干预可以诱导恶性肿瘤细胞向正常细胞分化；相反，基因型正常的胚胎干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤；正常上皮细胞向不正常微环境的移植或改造微环境，也可导致肿瘤，而这些恶性肿瘤可以没有任何的基因的改变。.并非并非肿瘤瘤细胞的后代只能是胞的后代只能是肿瘤，在此，癌瘤，在此，癌细胞参与了正常个体的胞参与了正常个体的发育。育。试验结果：果：26编辑ppt一、肿瘤发生基因外因素的重要性1970年二、二、组织微微结构理构理论无论是胚胎发育，还是成熟个体体细胞不断衰老和死亡更新以及损伤修复的过程，无一不是通过细胞与其外界微环境之间不断的信息交流而实现，即通过不断的产生某些信使（蛋白质）来调控控制细胞增殖与分化的基因有序表达和关闭完成的。正常的微环境需要正常的组织结构，组织结构的改变为组织内细胞的增殖提供了不利的微环境，此时，诱导细胞成熟分化的信号分子可能不再产生/抑或产生减少，或者信号分子不能达到靶细胞；或因致癌因素的存在而干扰了信号传导的关键步骤，例如：配子灭活、受体封闭、干扰细胞内信号通路等。此时虽有细胞增殖，但增殖的细胞不能分化成熟，使得有功能的细胞数目减少，机体不断地产生刺激性的增殖信号，从而使分化不成熟的细胞持续处于增殖状态，最终不可避免发生恶性增殖。组织微微结构理构理论的核心：的核心：组织微微结构的异常和构的异常和/或致癌物的存在或致癌物的存在干干扰组织内内细胞与其微胞与其微环境的正常交流，是境的正常交流，是肿瘤瘤产生的前提。生的前提。27编辑ppt二、组织微结构理论无论是胚胎发育，还是成熟个 干干细胞胞(stemcells)是一类未分化的原始细胞，其两大生物学特性为：多潜能分化能力，自我更新能力。当干细胞分裂时，一个子细胞完全地复制成母细胞，而另一个子细胞则分化成熟，发展成特异组织的体细胞。几乎每种组织都有自己特异的干细胞，持续存在且数量很少，其作用是维持新陈代谢及损伤修复。三、三、肿瘤干瘤干细胞理胞理论1.干干细胞的概念胞的概念肿瘤干瘤干细胞假胞假说的形成：的形成：28编辑ppt干细胞(stemcells)是一类未分化的原始细胞大约150年前，病理学家R.Virchow等认为肿瘤来源于发育过程中某些潜伏的胚胎残余组织，这种推测基于对胚胎发育和某些肿瘤如畸胎瘤的相似性的观察。1973年E.A.McCulloch等发现只有不到1%的骨髓性白血病细胞可以在体外形成克隆。1977年A.W.Hamburger等发现10005000个实体瘤细胞中仅有1个细胞可以在软琼脂中形成细胞克隆。随着这些研究结果不断出现，20世纪70年代V.R.Potter和G.B.Pierce等分别提出肿瘤是干细胞分化成熟被抑制的结果。直到1977年J.E.Dick实验室分离到急性骨髓性白血病干细胞，肿瘤干细胞（tumorstemcell）的研究才逐渐升温。至今，研究人员已经从慢性白血病、胶质瘤和乳腺癌中分离到具有特定免疫表型的肿瘤干细胞。29编辑ppt大约150年前，病理学家R.Vircho细胞胞琼脂克隆脂克隆实验表明血液表明血液肿瘤和瘤和实体瘤的体瘤的肿瘤瘤细胞中只胞中只有少数有少数细胞具有形成克隆的能力；胞具有形成克隆的能力；2.肿瘤干瘤干细胞假胞假说的主要依据：的主要依据：目前目前发现所有的所有的肿瘤都是一个具有分化差瘤都是一个具有分化差别的异的异质性性细胞胞群体，群体，这种分化差种分化差别类似干似干细胞胞产生不同分化程度的生不同分化程度的细胞胞群体。群体。利用特异分子利用特异分子标志和志和细胞分离技胞分离技术，发现不不论血液血液肿瘤瘤还是是实体瘤中只有少数体瘤中只有少数细胞具有在胞具有在动物体内重新物体内重新产生生肿瘤的瘤的能力，能力，这些些细胞再次胞再次产生的生的肿瘤与原瘤与原发瘤具有瘤具有类似的特征；似的特征；只有干只有干细胞才具胞才具备接受接受导致致肿瘤形成的多次基因突瘤形成的多次基因突变的条件的条件30编辑ppt细胞琼脂克隆实验表明血液肿瘤和实体瘤的肿瘤细胞中3.肿瘤干瘤干细胞假胞假说：从正常从正常组织的的发生、生、发育和分化育和分化过程来看，程来看，肿瘤瘤的的产生生实际上就是体内原已存在的干上就是体内原已存在的干细胞未成熟分化胞未成熟分化的的过程，其重要前提是程，其重要前提是组织微微环境境结构的破坏或改造，构的破坏或改造，加之加之各种致癌物的作用使各种致癌物的作用使诱导信号受到干信号受到干扰，干干细胞胞便可能阻断在某一特定的分化状便可能阻断在某一特定的分化状态，无法行使正常的，无法行使正常的功能，使得增殖信号持功能，使得增殖信号持续发出，使分化异常的干出，使分化异常的干细胞胞持持续增殖，便可增殖，便可发生生肿瘤。（基因突瘤。（基因突变在此只是伴随在此只是伴随现象）象）肿瘤干瘤干细胞是胞是肿瘤异常增殖、侵瘤异常增殖、侵袭、转移、耐移、耐药以及复以及复发等生物学行等生物学行为的根源。的根源。肿瘤干瘤干细胞假胞假说的主要的主要观点点31编辑ppt3.肿瘤干细胞假说：从正常组织的发生、发5.肿瘤干瘤干细胞假胞假说对癌癌变的解的解释：肿瘤干瘤干细胞是胞是肿瘤不断异常增殖的根源；瘤不断异常增殖的根源；肿瘤瘤细胞异胞异质性是性是肿瘤干瘤干细胞胞产生不同分生不同分化程度的化程度的肿瘤瘤细胞的胞的结果；果；肿瘤复瘤复发和耐和耐药是抗癌是抗癌药不能不能杀死死肿瘤干瘤干细胞的胞的结果；果；肿瘤的侵瘤的侵袭和和转移是移是肿瘤干瘤干细胞胞扩散的散的结果。果。32编辑ppt5.肿瘤干细胞假说对癌变的解释：肿瘤干细胞是肿瘤不 肿瘤干瘤干细胞胞是存在于是存在于肿瘤中的瘤中的一小群一小群具有干具有干细胞胞特征的特征的瘤瘤细胞胞亚群，群，可自我更新及分化，可自我更新及分化，可能是唯一可能是唯一保持增殖能力的一群保持增殖能力的一群肿瘤瘤细胞，是形成不同分化程度胞，是形成不同分化程度的的肿瘤瘤细胞与胞与肿瘤不断瘤不断扩大的根源。大的根源。肿瘤干瘤干细胞与正胞与正常干常干细胞有胞有许多相同的多相同的标记物，一定条件下可以互相物，一定条件下可以互相转化，且大量化，且大量实验成果成果证明一些参与正常干明一些参与正常干细胞自我胞自我更新的基因和信号更新的基因和信号传导机制同机制同样参与参与肿瘤的瘤的发生。正生。正常干常干细胞可以迁移到特异的胞可以迁移到特异的组织和器官，而和器官，而这可以解可以解释肿瘤瘤转移也有一定器官和移也有一定器官和组织特异性。特异性。肿瘤干瘤干细胞胞的的产生机制生机制对于理解于理解肿瘤的生物学行瘤的生物学行为及研究治及研究治疗对策有重要意策有重要意义，6.肿瘤干瘤干细胞胞33编辑ppt肿瘤干细胞是存在于肿瘤中的一小群具有干细胞6.肿自肿瘤干细胞理论建立以来，从最早的血液系统肿瘤干细胞到最近的实体性肿瘤，如肺癌与其他肿瘤干细胞的确定，这一理论得到了有力的证实。不同不同类型型肿瘤干瘤干细胞的胞的发现时间与文献与文献发现时间肿瘤干细胞文献1994白血病干细胞Blood2003脑胶质瘤干细胞CancerResearch2003乳腺癌干细胞PNAS2005肺癌干细胞Cell2005肝癌干细胞国际肝癌会议34编辑ppt自肿瘤干细胞理论建立以来，从最早的血液系统肿（1）必然具）必然具备一定的正常一定的正常组织干干细胞的特征或胞的特征或标志，志，（2）存在其特有的分化增殖）存在其特有的分化增殖倾向向（3）既有其）既有其较特异的特异的标志物，也可表达一些干志物，也可表达一些干细胞胞标志分子志分子5.肿瘤干瘤干细胞的特征胞的特征35编辑ppt（1）必然具备一定的正常组织干细胞的特征或标志，5.肿总结总之，从正常之，从正常组织的的发生、生、发育和分化育和分化过程看，程看，肿瘤的瘤的产生生实际上就是体内原已存在的干上就是体内原已存在的干细胞未成熟分化的增殖胞未成熟分化的增殖过程。程。其重要前提是其重要前提是组织微微环境境结构的破坏或改造，成熟构的破坏或改造，成熟细胞的可替胞的可替代性增殖受到抑制，加之各种致癌物的作用使代性增殖受到抑制，加之各种致癌物的作用使诱导信号受到干信号受到干扰，干，干细胞的不成熟分化增殖便成胞的不成熟分化增殖便成为可能。可能。恶性性肿瘤所具有的瘤所具有的许多特点，多特点，实际上也是干上也是干细胞未分化成熟胞未分化成熟时所具有的特点。所具有的特点。核核型改型改变和基因突和基因突变可能是可能是肿瘤瘤产生生过程中的伴随程中的伴随现象。象。一个一个肿瘤瘤组织的分化状的分化状态，实际是是该肿瘤内含不同分化程瘤内含不同分化程度的干度的干细胞所占比例的外在表胞所占比例的外在表现，高分化形，高分化形态是由于大多数干是由于大多数干细胞已胞已经历了一定程度的分化；而低分化形了一定程度的分化；而低分化形态则是由于干是由于干细胞胞及其部分分化的子及其部分分化的子细胞与已分化的胞与已分化的细胞相比，占了胞相比，占了显著地位的著地位的缘故。故。36编辑ppt总结总之，从正常组织的发生、发育和分化过程看 肿瘤干瘤干细胞理胞理论为肿瘤治瘤治疗提供了新的模式：提供了新的模式：这一模型跳出以往一味从基因水平来研究一模型跳出以往一味从基因水平来研究肿瘤的框瘤的框架，从架，从单个个细胞水平来理解胞水平来理解肿瘤形成机制和生物学瘤形成机制和生物学特性。特性。为正确理解正确理解肿瘤复瘤复发、转移机制、移机制、评价价预后后提供了理提供了理论基基础，提供干，提供干细胞水平的治胞水平的治疗靶点（既靶点（既然癌可以起源于干然癌可以起源于干细胞的非正常分化，那么胞的非正常分化，那么设法通法通过改改变微微环境，境，诱导或或“操操纵”癌癌细胞向正常胞向正常细胞胞分化，完全可以成分化，完全可以成为癌症治癌症治疗的立足点和希望之所的立足点和希望之所在，在，实验证实肿瘤是可以通瘤是可以通过环境干境干预而被而被诱导分分化的，如：化的，如：维甲甲类化合物化合物对人人类白血病具有良好的白血病具有良好的分化分化诱导作用。）。作用。）。6.6.意意义37编辑ppt肿瘤干细胞理论为肿瘤治疗提供了新的模式：这一模型跳出急性早幼粒白血病急性早幼粒白血病38编辑ppt急性早幼粒白血病38编辑pptM3(M3(急性前髓急性前髓急性前髓急性前髓细细胞白血病或急性早幼粒白血病胞白血病或急性早幼粒白血病胞白血病或急性早幼粒白血病胞白血病或急性早幼粒白血病)t(15;17)t(15;17)RARA+PMLRARA+PML（嵌合基因）嵌合基因）嵌合基因）嵌合基因）RARA/PMLRARA/PML融合蛋白融合蛋白融合蛋白融合蛋白维维甲酸（甲酸（甲酸（甲酸（VitAVitA类类似物）似物）似物）似物）髓母髓母髓母髓母细细胞分化胞分化胞分化胞分化M3M3肿肿瘤性髓母瘤性髓母瘤性髓母瘤性髓母细细胞分化成熟胞分化成熟胞分化成熟胞分化成熟瘤瘤瘤瘤细细胞被清除，病症胞被清除，病症胞被清除，病症胞被清除，病症缓缓解。解。解。解。39编辑pptM3(急性前髓细胞白血病或急性早幼粒白血病)39原原癌癌基基因因、癌癌基基因因，肿瘤瘤抑抑制制基基因因等等名名称称，实际上上是是对细胞胞生生长、分分化化起起正正向向或或者者反反向向调节的的基基因因。在在保保持持机机体体的的正正常常功功能能方方面面起起重重要要的的作作用用。如如果果发生生异异常常改改变，则可可能能引引起起细胞胞的的转化化和和肿瘤瘤的的发生生。肿瘤瘤的的发生生发展展本本质上上是是细胞胞原原癌癌基基因因的的激激活活和和抑抑癌癌基基因因的的失失活活和和DNA错配修复缺陷造成的配修复缺陷造成的。第四第四节癌基因癌基因40编辑ppt原癌基因、癌基因，肿瘤抑制基因等名称，实际上是一、原癌基因、癌基因（一、原癌基因、癌基因（oncogene）及其）及其产物物1.原癌基因原癌基因Rous于于1911年首先年首先发现鸡肉瘤病毒（肉瘤病毒（RSV），它能使），它能使鸡胚成胚成纤维细胞在培养基中胞在培养基中发生生转化，在化，在给鸡接种后接种后诱发肉瘤，以后研肉瘤，以后研究究证明，它是一种明，它是一种RNA逆逆转录病毒，除了含有病毒复制所需的基病毒，除了含有病毒复制所需的基因外，因外，还含有一种特殊的含有一种特殊的转化基因，化基因，能使能使细胞胞发生生恶性性转化，化，这种基因被称种基因被称为（逆（逆转录）病毒癌基因（）病毒癌基因（V-onc）。）。V-onc不参与病不参与病毒复制，那么它毒复制，那么它们是从哪里来的呢？它是从哪里来的呢？它们是如何整合到病毒基因是如何整合到病毒基因组中去的呢？通中去的呢？通过对此研究，此研究，证实这种逆种逆转录病毒癌基因来自正病毒癌基因来自正常常细胞的相关基因，胞的相关基因，这种正常的、未改种正常的、未改变的的细胞基因被称胞基因被称为前或前或原癌基因。原癌基因。原癌基因都是原癌基因都是细胞内固有的基因，正常情况下参与胞内固有的基因，正常情况下参与细胞的增殖和分化的胞的增殖和分化的调控，只是当基因的控，只是当基因的结构和功能构和功能发生生变异并具异并具有使有使细胞胞发生生恶性性转化作用化作用时，才被称，才被称为癌基因。癌基因。41编辑ppt一、原癌基因、癌基因（oncogene）及其产物1.产生病毒生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆生逆转录酶和整合和整合酶产生病毒生病毒外膜蛋白外膜蛋白产生酪氨酸生酪氨酸激激酶长末端末端重复序列重复序列正常的病毒基因正常的病毒基因癌基因癌基因鸡肉瘤病毒（肉瘤病毒（RSV）基因）基因组结构构图gagpolenvsrcLTRLTR42编辑ppt产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨2.癌基因癌基因、原癌基因及激活方式、原癌基因及激活方式癌基因：癌基因：是指一段能引起是指一段能引起细胞胞恶性性转化的核苷酸序列。化的核苷酸序列。原癌基因：原癌基因：是指存在于正常是指存在于正常细胞内胞内,编码促促进细胞生胞生长物物质的基因序列。的基因序列。原癌基因原癌基因癌基因癌基因点突点突变,染色体重排染色体重排,基因基因扩增增激活激活43编辑ppt2.癌基因、原癌基因及激活方式癌基因：是指一段能引起第一个被第一个被发现的癌基因是的癌基因是RSV的的V-src,它它编码的蛋的蛋白白质是蛋白是蛋白质-酪氨酸激酪氨酸激酶，是刺激，是刺激细胞增生信号胞增生信号转导途径中的关途径中的关键成分。成分。癌基因由癌基因由3个小写字母命名个小写字母命名(如如src)（p53-基因，基因，P53-蛋白蛋白)；逆；逆转录病毒中的癌基因加前病毒中的癌基因加前缀V(如如Vsrc)，正常正常细胞中的原癌基因加前胞中的原癌基因加前缀C(如如Csrc)。在随后的在随后的20多年里，人多年里，人们发现了一百多个原癌基了一百多个原癌基因及其因及其产物，或是生物，或是生长因子因子(如如sis)、生生长因子受体因子受体(如如erbB)，或是信号或是信号转导途径上的成分途径上的成分(如如ras)、转录因子因子(如如myc)。44编辑ppt第一个被发现的癌基因是RSV的V-src,45编辑ppt45编辑ppt发生生结构改构改变，产生具有异常功能的癌蛋白；生具有异常功能的癌蛋白；基因表达基因表达调节的改的改变，产生生过量的量的结构正常的生构正常的生长促促进蛋白。蛋白。导致致细胞生胞生长刺激信号的刺激信号的过度或持度或持续出出现，使，使细胞胞转化化为肿瘤瘤细胞。胞。二、原癌基因的激活与二、原癌基因的激活与对靶靶细胞的影响胞的影响1、原癌基因的激活有两种方式原癌基因的激活有两种方式：46编辑ppt发生结构改变，产生具有异常功能的癌蛋白；二、原癌基原癌基因及其原癌基因及其产物的定位和作用物的定位和作用47编辑ppt原癌基因及其产物的定位和作用47编辑ppt2、引起原癌基因突、引起原癌基因突变的的DNA结构改构改变有：有：点突点突变、移、移码突突变是癌基因活化的主要方式。如是癌基因活化的主要方式。如ras原癌基因原癌基因第第l外外显子的第子的第12号密号密码子从子从GGC突突变为GTC，相相应编码的氨的氨基酸从甘氨酸基酸从甘氨酸变为缬氨酸，氨酸，这样其其产物物P21-Ras蛋白的蛋白的结构构发生生变化而化而导致基因的活化。致基因的活化。染色体易位与基因重排染色体易位与基因重排前者是指染色体的一部分易位到另一前者是指染色体的一部分易位到另一染色体上去了，如染色体上去了，如伯基特淋巴瘤的伯基特淋巴瘤的t(8；14)使得使得c-myc基因和基因和IgH基因拼接，造成基因拼接，造成c-myc基因的基因的过度表达。度表达。基因重排是指基因重排是指DNA分子分子一部分断一部分断链，新的部位重接，然后基因，新的部位重接，然后基因发生重新排列生重新排列组合的合的过程。程。易位常常易位常常导致基因重排。以达致基因重排。以达尔文的文的观点来看，易位和重排是点来看，易位和重排是进化的化的动力，但也力，但也导致致肿瘤的瘤的发生，因生，因为易位和重排使癌基因被激活易位和重排使癌基因被激活,或使抑癌基因失活或使抑癌基因失活,从而使从而使细胞胞恶变。48编辑ppt2、引起原癌基因突变的DNA结构改变有：点突变、移码突变t t（9 9；2222）（）（）（）（q34q34；q11q11）9q+9q+和和和和22q-22q-（Ph1Ph1）（）（）（）（95%95%）49编辑pptt（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（BurkittBurkittBurkittBurkitt淋巴瘤（淋巴瘤（淋巴瘤（淋巴瘤（BLBLBLBL）患者的特异性）患者的特异性）患者的特异性）患者的特异性标记标记染色体，在染色体，在染色体，在染色体，在75%75%75%75%的的的的BLBLBLBL 患者中存在。患者中存在。患者中存在。患者中存在。t t t t（8 8 8 8；14141414）（）（）（）（q24q24q24q24；q32q32q32q32）8q-8q-8q-8q-和和和和14q+14q+14q+14q+8q24 8q24 8q24 8q24转转移至移至移至移至14q32 myc14q32 myc14q32 myc14q32 myc与与与与IgH IgH IgH IgH 结结合合合合 慢性粒慢性粒慢性粒慢性粒细细胞白血病（胞白血病（胞白血病（胞白血病（CMLCMLCMLCML）费费城染色体（城染色体（城染色体（城染色体（Ph1Ph1Ph1Ph1）在在在在95%95%95%95%的患的患的患的患者者者者 出出出出现现。BCR1BCR1BCR1BCR1（22q1122q1122q1122q11）ABLABLABLABL（9q349q349q349q34）易位易位易位易位 癌基因激活癌基因激活癌基因激活癌基因激活 融合基因融合基因融合基因融合基因 50编辑pptBurkitt淋巴瘤（BL）患者的特异性标记染色体，在7基因基因扩增增一般癌基因一般癌基因为单拷拷贝（及（及1份也有份也有认为1-10份）基因，份）基因，肿瘤瘤细胞内一些癌基因在胞内一些癌基因在DNA复制中通复制中通过不明机制不明机制变成多个拷成多个拷贝,这些些DNA以游离的形式存在称双微体（以游离的形式存在称双微体（DMS）或再次整合入染色）或再次整合入染色体形成均染区（体形成均染区（HSR），），它一般表示染色体它一般表示染色体结构破坏和不构破坏和不稳定性。定性。癌基因癌基因扩增使癌基因增使癌基因过多多过度表达，度表达，导致致肿瘤瘤发生。生。如神如神经母母细胞瘤的胞瘤的Nmyc原癌基因可复制成多达几百个拷原癌基因可复制成多达几百个拷贝；人早幼粒白血；人早幼粒白血病病HL-60细胞比相胞比相应细胞的胞的c-myc多达多达20倍。倍。基因基因转录的改的改变细胞核内胞核内转录水平的改水平的改变也是也是细胞胞转化化为恶性的性的重要特征。重要特征。转化化细胞与正常胞与正常细胞的胞的许多差多差别中的大部是由特异性的中的大部是由特异性的基因基因转录和和转录的相的相对稳定性定性发生改生改变所致。就所致。就转化化细胞而言，胞而言，总mRNA中只有中只有3是异常的，但是异常的，但仅此水平就足以使所翻此水平就足以使所翻译的蛋白的蛋白质对细胞的生胞的生长和形和形态产生多种影响。生多种影响。51编辑ppt基因扩增一般癌基因为单拷贝（及1份也有认为1-10份表223人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因c-oncc-onc肿肿瘤瘤扩扩增倍增倍数数DM/HSRDM/HSR*c-mycc-myc早幼粒白血病早幼粒白血病细细胞系胞系HL60HL602020+小小细细胞肺癌胞肺癌细细胞系胞系5-305-30？N-mycN-myc原原发发神神经经母母细细胞瘤胞瘤-级级及神及神经经母母细细胞瘤胞瘤细细胞系胞系5-10005-1000+视视网膜母网膜母细细胞瘤胞瘤10-20010-200+小小细细胞肺癌胞肺癌5050+L-mycL-myc小小细细胞肺癌胞肺癌10-2010-20？c-mybc-myb急粒急粒AMLAML5-105-10？结肠结肠癌癌细细胞系胞系1010？c-erbBc-erbB类类表皮癌表皮癌细细胞系，原胞系，原发发胶胶质质瘤瘤3030？c-K-c-K-rasras原原发发肺癌，肺癌，结肠结肠癌，膀胱癌，直癌，膀胱癌，直肠肠癌癌4-204-20？N-rasN-ras乳癌乳癌细细胞系胞系5-105-10？DM：双微体；HSR：均匀染色区52编辑ppt表223人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因肿瘤扩增倍数DM/53编辑ppt53编辑ppt癌基因甲基化的改癌基因甲基化的改变DNADNA甲基化状甲基化状态态的改的改变变可可导导致基因致基因结结构和功能的改构和功能的改变变，是，是细细胞胞癌癌变过变过程中重要的一步。程中重要的一步。某些癌基因低甲基化和抑癌基因高甲基化是某些癌基因低甲基化和抑癌基因高甲基化是细细胞癌胞癌变变的一个重的一个重要特征。要特征。甲基化水平与甲基化水平与肿肿瘤生物学特性密切相关，瘤生物学特性密切相关，DNADNA甲基化水平甲基化水平愈低愈低肿肿瘤的浸瘤的浸润润能力就越高，能力就越高，临临床分期也愈晚。床分期也愈晚。54编辑ppt癌基因甲基化的改变DNA甲基化状态的改癌基因的产物编码的蛋白质(癌蛋白，oncoprotein)与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的生长调节作用，可分布在细胞膜、质、核，也可分泌到胞外，往往需要加工、修饰，才能获得与某一细胞成分的亲和特性，主要对细胞的生长增殖起促进作用。可通过以下方式影响其靶细胞：（1）生）生长因子增加；因子增加；（2）生）生长因子受体增加；因子受体增加；（3）产生突生突变的信号的信号转导蛋白；蛋白；（4）产生与生与DNA结合的合的转录因子等；因子等；（5）癌基因之癌基因之间的的协同作用同作用。3.癌基因癌基因对靶靶细胞的影响胞的影响55编辑ppt癌基因的产物编码的蛋白质(癌基因与生癌基因与生长信息信息传递56编辑ppt癌基因与生长信息传递56编辑pptSurvivin是凋亡抑制蛋白(Inhibitorofapoptosis，IAP)家族的新成员，是目前发现最强的凋亡抑制因子，Survivin功能复杂，具有抑制细胞凋亡，促进细胞转化并且参与细胞的有丝分裂、血管的生成和肿瘤细胞耐药性的产生等作用。目前，Survivin已成为研究的热点。三、新近研究的癌基因三、新近研究的癌基因Survivin是1997年Ambrosini等利用效应细胞蛋白酶受体-1(EPR-1)cDNA在人类基因组文库的杂交筛选中首次分离出Survivin基因，因可延长细胞的生存故又名生存素或存活素。人类Survivin基因全长14.7个Kb，定位于染色体17q25上，此位点不稳定时可能涉及t(14;18)(q32;21)易位和(或)Bcl22基因的转录激活。Survivin1.Survivin的的结构与功能构与功能57编辑pptSurvivin是凋亡抑制蛋白(InhibSurvivin广泛表达于人类各种肿瘤组织(如肺癌，结肠癌，胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌等)，而在正常组织中表达很少中表达。在大多数肿瘤中Survivin表达与不良预后和病人的生存率降低有关。2.Survivin在在肿瘤中的表达瘤中的表达58编辑pptSurvivin广泛表达于人类各种肿瘤组织(如3.Survivin与与肿瘤的瘤的发生生发展展 抗凋亡、促增殖作用抗凋亡、促增殖作用 Survivin与与P53基因基因野生型P53对Survivin为负性调节，当P53突变时，致使Survivin异常表达，通过启动抗凋亡机制引起细胞增殖，肿瘤形成。Survivin与与Cmyc基因基因研究发现，Survivin的促细胞转化作用依赖于Cmyc和cyclinD1，其高表达引起细胞Cmyc和cyclinD1的表达水平增高，而原癌基因Cmyc及其编码的蛋白表达异常增加可诱导激活端粒酶，阻止因细胞分裂造成的端粒缩短，从而延长细胞的寿命，导致细胞增生，永生化和癌变。59编辑ppt3.Survivin与肿瘤的发生发展抗凋亡、促增殖作Survivin与与细胞分裂胞分裂有利于保护有丝分裂细胞的完整性，抑制细胞凋亡。Survivin与血管生成与血管生成Survivin表达异常增高则促进VEGF诱导的内皮细胞增殖和毛细血管网的形成。60编辑pptSurvivin与细胞分裂有利于保护有丝分裂细胞的完整性4.Survivin研究的展望研究的展望Survivin作为一种抗凋亡基因表达的调控，与其他各种凋亡基因的关系Survivin与肿瘤的靶向治疗：Survivin在所有常见恶性肿瘤中表达。而在正常组织中不表达，它的这一特性，使得靶向Survivin的免疫治疗和基因治疗能够促进肿瘤细胞的凋亡，抑制其增殖，正常组织却能不受损伤和影响。称此为反义Survivin特异靶向疗法。这种治疗主要通过抗原提呈、激活特定淋巴细胞(CD8+T)为CTL（细胞毒性T淋巴细胞）、淋巴细胞的再循环（归巢），至肿瘤病灶，发挥细胞毒效应而杀伤肿瘤细胞。61编辑ppt4.Survivin研究的展望Survivin作为一HER-2/neu（即（即erbB-2）是一种）是一种原癌基因，原癌基因，编码人人类表皮表皮生生长因子受体（因子受体（2型），是一种跨膜受体，具有酪氨酸激型），是一种跨膜受体，具有酪氨酸激酶活活性，性，这种受体参与了种受体参与了细胞胞对生生长因子的反因子的反应，此外，当此基因，此外，当此基因过度表达或度表达或扩增，将增，将导致生致生长因子受体数目因子受体数目过多，可在无生多，可在无生长因子因子结合情况下，合情况下，发生自律行生自律行动，自主放大促，自主放大促细胞生胞生长的信号，的信号，刺激刺激细胞分裂。胞分裂。(HER2/neu)即即erb-B2HER2的的过表达是表达是许多癌症中常多癌症中常见的分子事件，并与患者的分子事件，并与患者的不良的不良预后、后、术后短期复后短期复发以及低存活率密切相关。以及低存活率密切相关。在人类乳腺癌病例中，高达30%的病例具有HER-2/neu基因的扩增。HER-2/neu基因复制数目的增加可导致细胞表面HER-2蛋白的表达增高，从而导致细胞增生速度加快。62编辑pptHER-2/neu（即erbB-2）是一种有研究表明，HER2基因扩增是恶性肿瘤（乳腺癌）不良预后的指标（比其蛋白过表达的意义更大），HER2基因扩增是第一个作为临床判断预后及化疗效果预测因子指标。63编辑ppt有研究表明，HER2基因扩增是恶性肿瘤（乳腺第五第五节抑癌基因抑癌基因tumorsuppressorgene又称抗癌基因（又称抗癌基因（又称抗癌基因（又称抗癌基因（anti-oncogeneanti-oncogene）或或或或肿肿瘤抑制基因瘤抑制基因瘤抑制基因瘤抑制基因（tumour-suppressorgenestumour-suppressorgenes），是指存在于正常），是指存在于正常），是指存在于正常），是指存在于正常细细胞内的一大胞内的一大胞内的一大胞内的一大类类可抑制可抑制可抑制可抑制细细胞生胞生胞生胞生长长并具有潜在抑癌并具有潜在抑癌并具有潜在抑癌并具有潜在抑癌作用的基因。当作用的基因。当作用的基因。当作用的基因。当该类该类基因基因基因基因发发生突生突生突生突变变其功能减弱其功能减弱其功能减弱其功能减弱时时可引起可引起可引起可引起细细胞胞胞胞恶恶性性性性转转化化化化导导致致致致肿肿瘤的瘤的瘤的瘤的发发生。生。生。生。抑癌基因表达抑癌基因表达抑癌基因表达抑癌基因表达产产物：物：物：物：主要包括跨膜受体，胞主要包括跨膜受体，胞主要包括跨膜受体，胞主要包括跨膜受体，胞质调质调节节因子，因子，因子，因子，结结构蛋白，构蛋白，构蛋白，构蛋白，转录转录因子，因子，因子，因子，转录调节转录调节因子，因子，因子，因子，细细胞周期因子，胞周期因子，胞周期因子，胞周期因子，DNADNA损伤损伤修复因子等修复因子等修复因子等修复因子等 细细胞胞胞胞生生生生长长、分化的、分化的、分化的、分化的负调负调控物控物控物控物质质。64编辑ppt第五节抑癌基因又称抗癌基因（anti-oncog早在早在1960s，有人将癌，有人将癌细胞与同种正常成胞与同种正常成纤维细胞胞融合，所融合，所获杂种种细胞的后代只要保留某些正常胞的后代只要保留某些正常亲本染本染色体色体时就可表就可表现为正常表型，但是随着染色体的正常表型，但是随着染色体的丢失失又可重新出又可重新出现恶变细胞。胞。这一一现象表明，正常染色体象表明，正常染色体内可能存在某些抑制内可能存在某些抑制肿瘤瘤发生的基因，它生的基因，它们的的丢失、失、突突变或失去功能，使激活的癌基因或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。作用而致癌。抑癌基因的抑癌基因的产物是抑制物是抑制细胞增殖，促胞增殖，促进细胞分化，和胞分化，和抑制抑制细胞迁移，因此起胞迁移，因此起负调控作用控作用，通常，通常认为抑癌基因抑癌基因是是隐性基因（即需要抑癌基因的一性基因（即需要抑癌基因的一对等位基因都改等位基因都改变才才会会发生表型改生表型改变）。）。抑癌基因的抑癌基因的发现65编辑ppt早在1960s，有人将癌细胞与同种正常成纤维3.导入入该基因到有基因到有该基因缺陷的基因缺陷的恶性性肿瘤瘤细胞中，将部胞中，将部 分或全部抑制其分或全部抑制其恶性表型。性表型。一、确定抑癌基因一、确定抑癌基因应具具备以下条件：以下条件：1 1.在在该恶性性肿瘤的相瘤的相应正常正常组织中必中必须有正常的表达有正常的表达;2 2.在在该种种恶性性肿瘤中瘤中该基因有所改基因有所改变,包括点突包括点突变、DNA片段或全基因的缺失或表达缺陷片段或全基因的缺失或表达缺陷;66编辑ppt3.导入该基因到有该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中，将部一、确定二、常二、常见的某些抑癌基因的某些抑癌基因名称名称 染色体染色体定位定位 相关相关肿瘤瘤 作用作用P5317p多种多种肿瘤瘤编码P53蛋白蛋白Rb13q14视网膜母网膜母细胞瘤、肺癌胞瘤、肺癌编码P105Rb1蛋白蛋白肌肉瘤、乳癌肌肉瘤、乳癌P169p21黑色素瘤黑色素瘤编码P16蛋白蛋白APC5q21结肠癌癌可能可能编码G蛋白蛋白DCC18q21结肠癌癌编码表面糖蛋白表面糖蛋白NF17q12.2神神经纤维瘤瘤GTP酶激活激活剂NF222q神神经鞘膜瘤、鞘膜瘤、脑膜瘤膜瘤连接膜与接膜与细胞骨架胞骨架VHL3p小小细胞肺癌、胞肺癌、宫颈癌癌转录调节蛋白蛋白WT111p13肾母母细胞瘤胞瘤编码锌指蛋白指蛋白67编辑ppt二、常见的某些抑癌基因名称染色体定位相关肿瘤三、抑癌基因失活的三、抑癌基因失活的调控控肿瘤抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次等位基因的两次突突变或缺失或缺失(纯合子合子)的方式实现的。目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因基因和p53基因基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白。1.Rb1.Rb基因：基因：基因：基因：失活形式突变或缺失；调节形式磷酸化和脱磷酸化失活后果失活后果负调负调控作用控