辅助生殖技术中的黄体支持课件

辅助生殖技助生殖技术中的中的黄体支持黄体支持南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院/江江苏省人民医院省人民医院/江江苏省省妇幼保健院幼保健院生殖医学国家重点生殖医学国家重点实验室室临床生殖医学中心床生殖医学中心冒韵冒韵东1精选课件EM-INF治疗血清中的孕血清中的孕酮水平水平 排卵前排卵前 1ng/ml 黄体期黄体期 5-20ng/ml 早孕期早孕期 20-30ng/ml 中孕期中孕期 50-100ng/ml 晚孕期晚孕期 100-400ng/ml2精选课件小黄体小黄体细胞胞（卵泡膜黄体（卵泡膜黄体细胞）胞）孕孕酮 雄雄烯二二酮 睾睾酮大黄体大黄体细胞胞（颗粒黄体粒黄体细胞）胞）孕孕酮 雌激素雌激素3精选课件自然周期黄体功能不足的原因自然周期黄体功能不足的原因n卵泡卵泡发育不良育不良n黄体功能缺陷黄体功能缺陷n其它各种其它各种临床床问题高泌乳素血征高泌乳素血征高雄激素状高雄激素状态消瘦消瘦精神精神压力力过度运度运动n发生率生率约8.1%Ginsburg,1992Rosenbergetal.,1980 4精选课件ARTART周期的黄体功能不足的原因周期的黄体功能不足的原因n在取卵后未移植的周期，黄体期在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期移植周期短短nART促排卵周期促排卵周期GnRH-a的的降降调作用作用严重重干干扰了黄了黄体期孕体期孕酮产生的量和生的量和时间nART周期周期高的雌激素水平高的雌激素水平可能有可能有溶黄体溶黄体的作用的作用n取卵手取卵手术中大量中大量颗粒黄体粒黄体细胞的胞的丢失失，黄体，黄体细胞胞减少减少n几乎所有几乎所有经促排、取卵的女性都存在黄体功能不促排、取卵的女性都存在黄体功能不足足5精选课件正常周期中黄体的生成因子和溶黄体正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子是一个因子是一个动态平衡平衡 黄体生成因子黄体生成因子人绒毛膜促性腺激素（HCG）促性腺激素（LH）孕酮 小剂量雌激素 溶黄体因子溶黄体因子 前列腺素 催产素 大剂量雌激素6精选课件Scottetal.1991黄体黄体-胎胎盘的的“接力接力”227精选课件在刺激周期黄体期的孕在刺激周期黄体期的孕酮水平水平Macklon et al,20068精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持9精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持10精选课件黄体支持孕黄体支持孕酮给药方式方式肌注黄体肌注黄体酮阴道黄体阴道黄体酮口服黄体口服黄体酮黄体黄体酮的的剂型型11精选课件针剂黄体黄体酮注射的利弊注射的利弊n经典、效果确切典、效果确切n2050mg/天，生理性血天，生理性血浆水平水平n疼痛疼痛n偶有局部感染偶有局部感染脓肿发生生n偶有局部皮肤偶有局部皮肤过敏敏n需要需要护士或丈夫帮助注射士或丈夫帮助注射n5例例报道：道：IVF后因注射黄体后因注射黄体酮导致的急性嗜伊致的急性嗜伊红细胞型肺炎胞型肺炎12精选课件阴道阴道应用黄体用黄体酮n无肝首无肝首过效效应n减少副反减少副反应n子子宫内膜中内膜中转化，高效化，高效13精选课件阴道用黄体阴道用黄体酮对子子宫的渗透的渗透使用后使用后4小小时Bulletti et al.Hum Reprod.1997;12:1073.使用后使用后1小小时n 阴道或肛阴道或肛门用黄体用黄体酮栓栓剂 25mg25mg，每天，每天2 2次。次。n 阴道胶阴道胶冻（8%)90mg8%)90mg，每天，每天1 1次。次。n 微粒化孕微粒化孕酮制制剂100mg100mg，每天，每天3 3次。次。14精选课件肌注肌注 vs 阴道阴道 黄体黄体酮持持续妊娠率的比妊娠率的比较Zarutskie et al.Fertil Steril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio(Fixed)95%CIWith GnRHaSmitz 199225/13140/1311.86(1.05,3.30)Abate 199915/526/520.32(0.11,0.91)Saucedo 200011/4011/371.12(0.41,3.00)Propst 200139/9925/1020.50(0.27,0.91)Saucedo 20037/5015/502.63(0.97,7.17)Dal Prato 200838/13832/1370.80(0.47,1.38)Total(therapeutic doses)135/510129/5090.94(0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.15精选课件阴道阴道vs 肌注黄体肌注黄体酮血清水平的比血清水平的比较Mitwallyetal.Fertil Steril.2010.微粒化微粒化P P，200-300mg/d200-300mg/d黄体黄体酮油油剂，100mg/d100mg/d16精选课件肌注和口服黄体肌注和口服黄体酮的的药代代动力学力学n肌肉注射孕肌肉注射孕酮8小小时血内血内浓度达最高峰，可度达最高峰，可维持持24小小时肌肉注射孕肌肉注射孕酮10mg25mg50mg血血浆浓度度7ng/mL28ng/mL50ng/mLn口服微粒化黄体口服微粒化黄体酮后后2-3小小时血血浆浓度最高度最高微粒化黄体微粒化黄体酮100mg200mg300mg最高血最高血浓度度17.321.9ng/mL38.137.8ng/mL60.672.5ng/mL半衰期半衰期18.33.3小小时16.82.3小小时16.22.7小小时17精选课件n对垂体不垂体不产生抑制，口服方便生抑制，口服方便n依从性好依从性好n每次每次10mg10mg，每天，每天2-32-3次，次，可于排卵后服用，直至孕可于排卵后服用，直至孕3 3个月左右。个月左右。n可以和雌激素和可以和雌激素和/或或HCGHCG联用；用；n但是有数个但是有数个报道：人工周期中使用地屈孕道：人工周期中使用地屈孕酮出出现相相对的子的子宫内膜内膜发育延育延迟。(Pelliceretal,1989;Lietal,1994;Fatemietal,2007)地屈孕地屈孕酮（达芙通）（达芙通）18精选课件口服地屈孕口服地屈孕酮 vs 阴道用黄体阴道用黄体酮微粒化黄体酮地屈孕酮19精选课件达芙通治达芙通治疗流流产的机理的机理-免疫耐受与免疫排斥妊娠对于母体而言-异基因型，为半同种异体移植物移植是否成功-免受母体免疫系免受母体免疫系统攻攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥20精选课件达芙通治达芙通治疗流流产的机理的机理-母母/胎界面免疫活性胎界面免疫活性T辅助细胞（T helper cell，Th）的功能性分化，根据分泌的细胞因子类型不同分为两个亚群nThl/Th2：作用不同的细胞因子，调节人体的免疫平衡nTh1:参与细胞介导免疫、巨噬细胞活化、NK细胞激活(TNF-,IFN-,IL-2,IL-12)nTh2:介导体液免疫反应(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13)21精选课件达芙通治达芙通治疗流流产的机理的机理-成功妊娠的成功妊娠的维持持Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、复发性流产发生Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化22精选课件 在复在复发性流性流产和和IVFIVF多次植入失多次植入失败的患者中的患者中Th1Th1反反应性增加性增加23Kwak-Kimetal2003正常生育对照组 n=21复发性自然流产 n=26试管受精失败但没有反复自然流产的病史 n=14Th1/Th2细胞因子比率23精选课件达芙通治达芙通治疗流流产的机理的机理-PIBF是胚胎存活的关是胚胎存活的关键nPIBF（progesterone-induced blocking factor）n胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成n孕激素与孕激素受体结合激活后产生n早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常的孕妇，提示PIBF是一种保护性因子24精选课件达芙通治达芙通治疗流流产的机理的机理-地屈孕地屈孕酮诱导PIBFPIBF的作用的作用Szekeres-BarthJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology200553:4(166-171)地屈孕地屈孕酮浓度度g/ml01020304060PIBF阳性阳性细胞胞(%)501225501000dose-dependent25精选课件达芙通治达芙通治疗流流产的机理的机理-PIBF作用是胚胎存活的关作用是胚胎存活的关键ProgesteroneInduced Th1 to Th2 shift+P-RPIBFIL-4 IL-6IL-10Th1/Th2Immunologic Tolerance 26精选课件连接内分泌与免疫系接内分泌与免疫系统的的桥梁梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;Szekeres-Bartho2002R.Raghupathy2009Normal pregnancy27精选课件达芙通治达芙通治疗流流产的机理的机理一氧化氮一氧化氮(NO)(NO)在妊娠中的作用在妊娠中的作用nNO NO 是一种是一种“内皮内皮细胞衍生舒胞衍生舒张因子因子”(EDRF)(EDRF)n作用作用 舒舒张母母亲-胎胎盘循循环血管血管 子子宫&胎儿胎儿-胎胎盘血流血流使子使子宫在分娩前在分娩前处于静止状于静止状态MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NONO维持胎儿持胎儿-胎胎盘低血管阻力状低血管阻力状态DHDDHDNO NO 增加胎儿增加胎儿-胎胎盘血流血流28精选课件达芙通治达芙通治疗流流产的机理的机理-Th1Th2占占优势血管炎血管炎凝血凝血Th1Th1细胞因子胞因子(损伤性性细胞因子胞因子)超超过Th2Th2细胞因子胞因子(保保护性性细胞因子胞因子)血管内凝血血管内凝血蜕膜血管截断膜血管截断绒毛膜下出血毛膜下出血妊娠妊娠丢失失Dimitrie PO.,Gynecological Endocrinology,October 2007;23(S1):778129精选课件n达芙通治疗绒毛膜下出血预防先兆流产:100名孕妇n均出现阴道出血、超声下诊断为绒毛膜下出血给予口服达芙通40mg/day，93例妊娠成功n流产率7%n阻止出血血管重建作用n血肿部位血管再通(彩色多普勒超声成像术)n地屈孕酮可使流产率下降 15.9%达芙通治达芙通治疗流流产的机理的机理-治治疗绒毛膜下出血毛膜下出血Dimitrie et al.Subchorionic hemorrhage treatmentwith dydrogesterone.Gynecological Endocrinology,October2007;23(S1):778130精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持不同不同给药途径比途径比较31精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持32精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持33精选课件地屈孕地屈孕酮/黄体黄体酮凝胶凝胶/微粒化黄体微粒化黄体酮比比较（2011，RCT，F&S）34精选课件35精选课件地屈孕地屈孕酮/黄体黄体酮凝胶凝胶/微粒化黄体微粒化黄体酮比比较（2011，RCT，F&S）n亚组分组方法age37years,FSH 912 IU/mL,dense pelvic adhesions,distorted uterine shape and size,basal antral follicular count fewer than six,body mass index(BMI)25kg/m2,and duration of infertility7 years.These factors were considered to be unfavorableforIVF outcome.Each factor was given ascoreof1ifunfavorable,or0otherwise.The subjects were graded depending on the total scores.Grade0(score0),gradeI(scores13),andgradeII(scores35)orresponded to highly favorable,unfavorable,and highly unfavorable categories,respectively.36精选课件37精选课件江江苏省人民医院生殖中心省人民医院生殖中心IVF/ICSI周期周期地屈孕地屈孕酮的的应用用A组B组(60mg黄体黄体酮）（40mg黄体黄体酮+20mg地屈孕地屈孕酮）周期数周期数n=200n=186受精方式受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS年年龄31.674.7930.824.17NS不孕年限不孕年限5.673.714.632.94NS基基础FSH值7.935.048.453.46NS平均移植胚胎数平均移植胚胎数2.160.572.160.52NS种植率种植率20.6%27.7%P0.05妊娠率妊娠率38%47.3%NS流流产率率8.5%4.8%NS38精选课件新新鲜IVF/ICSI刺激周期地屈孕刺激周期地屈孕酮的的应用用2008年年1月月-2009年年8月月地屈孕地屈孕酮20mg+黄体黄体酮20mg地屈孕地屈孕酮10mg+黄体黄体酮20mg地屈孕地屈孕酮10mg+黄体黄体酮40mg周期数周期数9531431823年年龄29.93.930.44.330.24.1不孕年限不孕年限4.53.04.83.24.83.3BMI(kg/m2)21.72.722.02.521.82.6基基础FSH(U/L)7.52.38.03.77.83.0ET胚胎数胚胎数1.940.311.970.361.990.38种植率种植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%临床妊娠床妊娠(%)50.79%51.05%43.39%流流产率率(%)7.02%12.33%13.27%江江苏省人民医院生殖中心省人民医院生殖中心39精选课件新新鲜IVF/ICSI刺激周期黄体支持的刺激周期黄体支持的应用用2010年年5月月-2010年年8月月黄体黄体酮20mg+达芙通达芙通20mg安琪坦安琪坦300mg+达芙通达芙通20mgP周期周期436149NS年年龄30.44.030.03.9NS不孕年限不孕年限4.63.14.33.1NSBMI21.82.622.12.5NSBasalFSH(U/L)7.52.17.42.1NS平均平均ET胚胎数胚胎数1.80.41.80.4NS种植率种植率(%)26.6%32.6%0.056妊娠周期数妊娠周期数17970妊娠率妊娠率(%)41.0%47.0%NS流流产周期数周期数104流流产率率(%)5.6%5.7%NS江江苏省人民医院生殖中心省人民医院生殖中心40精选课件n有的有的报告告认为其效果不如黄体其效果不如黄体酮。但有的。但有的报告告认为比比黄体黄体酮更有效。更有效。n每每3 3天天给2500U-5000U2500U-5000U。n在自然周期的研究中，在自然周期的研究中，HCGHCG黄体支持黄体支持组的妊娠率最高。的妊娠率最高。ReprodBiomedOnline.2007 人人绒毛膜促性腺激素毛膜促性腺激素HCGHCG41精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持黄体支持42精选课件n孕孕酮versushCG：持：持续妊娠率妊娠率OR:1.040.65,1.68n孕孕酮versushCG：流：流产率率OR:1.140.27,4.74n孕孕酮versushCG：OHSS.OR:0.450.26,0.79孕孕酮优n孕孕酮versushCG：多胎妊娠率：多胎妊娠率OR:0.320.04,2.30孕孕酮优Cochrane:2011,ART&黄体支持黄体支持43精选课件雌激素雌激素n在在使使用用GnRH-aGnRH-a和和FSHFSH或或HMGHMG刺刺激激卵卵巢巢的的周周期期中中，雌雌二二醇醇和和孕孕酮一一同同补充充可可能能提提高高持持续妊妊娠娠率率，防防止止胚胚胎胎早期早期丢失。失。nETET后后1414天天E E2 2低于低于100pg/L100pg/L者，早期胎儿者，早期胎儿丢失率大于血失率大于血E E2 2高于高于100pg/L100pg/L者。者。补充充E E2 2有明有明显的改善。的改善。n应用用剂量量可可以以在在黄黄体体期期补充充雌雌二二醇醇2mg-6mg/2mg-6mg/天天，孕孕酮50-100mg/50-100mg/天。天。EarlyPregnancy2000Jul;4(3):191-9 44精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持45精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持46精选课件n孕孕酮versus孕孕酮+雌二醇：持雌二醇：持续妊娠率妊娠率OR:1.000.77,1.31n孕孕酮versus孕孕酮+雌二醇：流雌二醇：流产率率OR:0.990.69,1.43n孕孕酮versus孕孕酮+雌二醇：雌二醇：OHSSOR:0.140.01,2.21孕孕酮优Cochrane:2011,ART&黄体支持47精选课件P+E2/P+hCG/P三种黄体支持方案比三种黄体支持方案比较（2011，RCT，F&S）nGroup 1：2 mg micronized E2,(Estrofem;Novo Nordisk,Bagsvaerd,Denmark),BID+P(Crinone 8%;Merck Serono)at 90 mg，QD，from the dayofoocytepickup（E2+P）nGroup 2：hCG 1,500 IU，IM on the ETday,as well as 3and6days after the transfer along+vaginal P gel，QD.（hCG+P）nGroup 3：only daily vaginal P gel from the dayofoocytepickup（P）nThe vaginal P gel was continued in all patients who became pregnant in all three groups untilthe12thweek of pregnancy.48精选课件49精选课件50精选课件51精选课件52精选课件IVF黄体支持的开始黄体支持的开始时间n在在取卵前取卵前给黄体黄体酮比取卵后比取卵后给降低降低妊娠率妊娠率n黄体支持开始于黄体支持开始于取卵后取卵后6天天，比，比较取卵后取卵后3天，天，降低降低24%的妊娠率的妊娠率n黄体支持开始于取卵日黄体支持开始于取卵日还是移植日是移植日(D3)，其，其临床指床指标无差异无差异Sohn et al,1999Williams et al,2001Baruffi et al,200353精选课件IVF黄体支持停止的黄体支持停止的时间nStovall等等188个个IVF和和GIFT周期，在停周期，在停经4周周时测定血清定血清孕孕酮水平，水平，如大于如大于60ng/ml，则停止使用黄体停止使用黄体酮，这些些妇女的血清孕女的血清孕酮值会持会持续高于高于30ng/ml，而不需要黄体支持。，而不需要黄体支持。其其活活产率高于持率高于持续黄体支持黄体支持组。nStelling等等评估了估了1322个个HCG阳性的阳性的IVF和和GIFT周期，其周期，其中中1056个周期在个周期在HCG阳性后持阳性后持续使用黄体使用黄体酮，另外，另外266个个周期在周期在HCG测定阳性后停止使用，两者在生化妊娠率、定阳性后停止使用，两者在生化妊娠率、临床妊娠率、持床妊娠率、持续妊娠率、自然流妊娠率、自然流产率、和异位妊娠率等率、和异位妊娠率等方面方面无差异无差异。nAnderson等等证实孕早期延孕早期延长黄体黄体酮支持的支持的时间对流流产率率和分娩率和分娩率无影响无影响。在在HCG阳性日停用黄体阳性日停用黄体酮是安全的是安全的。54精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持55精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持56精选课件Cochrane:2011,ART&黄体支持57精选课件GnRH-A周期采用周期采用GnRH-a触触发排卵排卵n在在GnRH-A周期可以采用周期可以采用GnRH-a触触发排卵。排卵。nGnRH-a置置换GnRH-A在垂体的受体在垂体的受体结合，触合，触发LH和和FSH峰峰值，有效促，有效促进排卵和卵母排卵和卵母细胞胞的成熟。的成熟。n减少减少OHSS的的发生生（LH半衰期半衰期20min，HCG33hr)。n获得的得的M-II卵增多。卵增多。n但是妊娠率增加，流但是妊娠率增加，流产率也增加。率也增加。58精选课件为什么？什么？nGnRH-a所激所激发的的LH峰持峰持续时间短短n在黄体中期注射在黄体中期注射GnRH-a可引起溶黄体作用，可引起溶黄体作用，月月经提前提前n内源性或外源性的内源性或外源性的HCG可可预防防GnRHa诱导的的溶黄体溶黄体Humaidan，HRU，2011Casper and Yen,Science.1979Casper et al,Contraception.198059精选课件Humaidan，HRU，2011Total：24-36h60精选课件持持续妊娠率妊娠率分娩率分娩率61精选课件新新鲜周期周期62精选课件供卵周期供卵周期排除妊娠排除妊娠63精选课件hCG12hourshCG35hours4h020hHumaidan et al.2006HCG补救救GnRH-A周期周期GnRH-a触触发排卵的排卵的溶黄体作用溶黄体作用64精选课件结论nART时几乎所有几乎所有患者都存在患者都存在黄体功能不足黄体功能不足，应予以黄予以黄体支持体支持n现有的各种黄体有的各种黄体酮、各种用、各种用药途径行黄体支持途径行黄体支持均有效均有效，各有特点各有特点n黄体黄体酮在黄体支持方面的作用与在黄体支持方面的作用与hCG类似似，但，但OHSS及多胎及多胎风险明明显低低n黄体支持黄体支持时加用雌二醇可能有益加用雌二醇可能有益，但，但应注意注意OHSS风险n黄体支持自取卵日至移植日开始，如孕，黄体支持自取卵日至移植日开始，如孕，ET后后14日确日确认妊娠至孕妊娠至孕10-12周停用均可，周停用均可，测孕孕酮有指有指导作用作用nGnRH拮抗拮抗剂方案，加少量方案，加少量hCG有益有益65精选课件谢谢！66精选课件