-粉体学基础课件

药药 剂剂 学学药剂学教研部药剂学教研部延边大学药学院延边大学药学院 药剂学教研部药剂学教研部上一节课上一节课第四章第四章 微粒分散体系微粒分散体系概念和基本特性概念和基本特性物理化学性质物理化学性质第七章第七章 流变学基础流变学基础基本概念和流体的基本性质基本概念和流体的基本性质在药剂学中的应用在药剂学中的应用l分分散散体体系系(disperse(disperse system)system)：一一种种或或几几种种物物质质高高度度分分散散在在某某种种介介质质中中所所形形成成的的体体系系。被被分分散散的的物物质质称称为为分分散散相相(disperse(disperse phase)phase)，而而连连续续的的介介质称为质称为分散介质分散介质(disperse medium)(disperse medium)。l分散体系按分散体系按分散相粒子的直径大小可分分散相粒子的直径大小可分为：为：小分子真溶液小分子真溶液(直径直径1nm)100nm)100nm)。l将将微微粒粒直直径径在在1nm1nm100100 m m范范围围的的分分散散相相统统称称为为微微粒粒，由由微微粒粒构构成成的的分分散散体体系系则则统统称称为为微微粒粒分分散散体体系系。粗分散体系的微粒给药系统包括混悬粗分散体系的微粒给药系统包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等。它们的粒剂、乳剂、微囊、微球等。它们的粒径在径在500nm500nm100100 m m范围内。范围内。胶体分散体系的微粒给药系统包胶体分散体系的微粒给药系统包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等。纳米囊、纳米胶束等。第六章第六章 粉体学基础粉体学基础第一节第一节 概述概述第二节第二节 粉体的基本性质粉体的基本性质第三节第三节 粉体的性质粉体的性质第四节第四节 黏附性和黏着性黏附性和黏着性第五节第五节 粉体的压缩性粉体的压缩性5教学内容教学内容l 粉体学（粉体学（micromeriticsmicromeritics）：）：是研究是研究粉体粉体的基本性质及其应用的科学。的基本性质及其应用的科学。l 粉体（粉体（powderpowder）：）：是无数个固体是无数个固体粒子粒子的集合体。的集合体。l 粒子（粒子（particlesparticles）：）：粉体运动的最小单元。粉体运动的最小单元。6第一节第一节 概概 述述单个粒子叫单个粒子叫一级粒子一级粒子聚集粒子叫二聚集粒子叫二级粒子级粒子l粉粉：100100100m m的粒子叫的粒子叫“粒粒”，流动性较好。，流动性较好。7第一节第一节 概概 述述颗粒名称颗粒名称 粒径粒径 块状颗粒块状颗粒broken particlesbroken particles3 mm3 mm粒状颗粒粒状颗粒granular particlesgranular particles3mm3mm100 100 m m 粉末粉末 powderpowder1001000.1 0.1 m m 粗粉粗粉granular powdergranular powder100-10 100-10 m m 细粉细粉 fine powderfine powder10-1 10-1 m m 超细粉超细粉ultra fine powderultra fine powder1-0.1 1-0.1 m m纳米粒纳米粒nanoparticlenanoparticle0.1 0.1 m m8粉体微粒大小的分类粉体微粒大小的分类第一节第一节 概概 述述“第四物态第四物态”-粒子的集合体粒子的集合体 以片剂的压片过程为例说明粉体的性质：以片剂的压片过程为例说明粉体的性质：l颗粒流入冲模颗粒流入冲模流动性流动性（液体的性质）（液体的性质）l由颗粒压制成片由颗粒压制成片压缩性压缩性（气体的性质）（气体的性质）l压成片后片子的弹性变形（塑性变形）压成片后片子的弹性变形（塑性变形）抗变形抗变形能力能力（固体的性质）（固体的性质）第一节第一节 概概 述述一、粒子径和粒度分布一、粒子径和粒度分布（一）粒子径（一）粒子径 粉体粒子的大小，也叫粒度。粉体粒子的大小，也叫粒度。1.1.几何学粒子径几何学粒子径2.2.沉降速度相当径沉降速度相当径（StokesStokes径）径）3.3.筛分径筛分径D DA A 10第二节第二节 基本性质基本性质1、几何学粒子径、几何学粒子径(1)三轴径三轴径反映三维尺寸；长短高。反映三维尺寸；长短高。12u光学（光学（0.5 m）u电子（电子（0.01 m）投影面投影面第二节第二节 基本性质基本性质13Feret径径：定方向接线径定方向接线径 Martin径：径：定方向等分径定方向等分径 Krummbein径：径：定方向最大径定方向最大径 1、几何学粒子径、几何学粒子径(2)定方向径定方向径某定方向直线长度。某定方向直线长度。第二节第二节 基本性质基本性质14Heywood径径DH投影面积圆相当径投影面积圆相当径 面积相当径面积相当径(Heywood(Heywood径径)周长相当径（周长相当径（D DL L）1、几何学粒子径、几何学粒子径(3)圆相当径圆相当径第二节第二节 基本性质基本性质体积相当径（体积相当径（D DV V）表面积相当径（表面积相当径（D DS S）比表面积相当径（比表面积相当径（D DSVSV）151、几何学粒子径、几何学粒子径(4)球相当径球相当径第二节第二节 基本性质基本性质等体积球等体积球16测定原理：测定原理：粒子通过细孔时，粒子通过细孔时，粒子粒子体积排除孔内电解体积排除孔内电解质而电阻发生改变质而电阻发生改变；利用利用电阻与粒子体电阻与粒子体积成正比积成正比的关系将电信的关系将电信号换算成直径。号换算成直径。16第二节第二节 基本性质基本性质 体积相当径体积相当径与粒子体积相同的与粒子体积相同的球体直径球体直径；库尔特计数法：库尔特计数法：1600 m。2.2.沉降速度相当径（沉降速度相当径（StokeStoke径）径）与粒子具有与粒子具有相同沉降速度相同沉降速度（恒速）（恒速）的的球形粒子的直径球形粒子的直径；沉降法沉降法100 m。17第二节第二节 基本性质基本性质3.3.筛分径（筛分径（sieving diameter sieving diameter）18算数平均值算数平均值=(a+b)几何学平均值几何学平均值=(ab)粒径表示方法粒径表示方法：(-a+b-a+b)（-1000-1000筛下筛下+900+900m筛上筛上）粗细筛孔直径的算术或几何平均值；粗细筛孔直径的算术或几何平均值；粒度分布粒度分布第二节第二节 基本性质基本性质（二）粒度分布（二）粒度分布(particle size distribution)表示表示不同粒度粒子群的分布不同粒度粒子群的分布情况。情况。l频率分布：频率分布：各个粒径各个粒径的粒子群在总粒子群中所占的粒子群在总粒子群中所占的的百分数（百分数（微分型微分型）。）。l累积分布：累积分布：小于或大于某粒径小于或大于某粒径的粒子群在总粒子的粒子群在总粒子群中所占的群中所占的百分数（百分数（积分型积分型）。）。l基准：基准：质量基准质量基准(工业工业)、个数基准、面积基准、个数基准、面积基准19第二节第二节 基本性质基本性质20第二节第二节 基本性质基本性质 （三）平均粒子径（三）平均粒子径（D50）中位径（在中位径（在累积分布图中累积值正好为累积分布图中累积值正好为50%所所对应的粒子径对应的粒子径），是最常用的平均径。），是最常用的平均径。21第二节第二节 基本性质基本性质（四）粒子径的测定方法（四）粒子径的测定方法22第二节第二节 基本性质基本性质u 形状指数（形状指数（shape index）球形度球形度圆形度圆形度u 形状系数（形状系数（shape factor）体积形状系数体积形状系数 表面积形状系数表面积形状系数 比表面积形状系数比表面积形状系数第二节第二节 基本性质基本性质二、粒子形状二、粒子形状三、粒子的比表面积三、粒子的比表面积u 比表面积比表面积（specific surface area）单位重量单位重量或或单位体积微粉单位体积微粉所具有的表面积。所具有的表面积。l体积比表面积体积比表面积 单位体积单位体积粉体的表面积粉体的表面积 l重量比表面积重量比表面积 单位重量单位重量粉体的表面积粉体的表面积 S：总表面积；：总表面积；v：体积：体积d：面积平均径：面积平均径n：粒子个数：粒子个数第二节第二节 基本性质基本性质u 比表面积的测定方法比表面积的测定方法l 气体吸附法气体吸附法 BET（Brunauer，Emmett，Teller）公式l 气体透过法气体透过法 Kozeny-Carman公式 N2的断面积A=0.162nm2/mol 第二节第二节 基本性质基本性质一、密度与孔隙率一、密度与孔隙率二、流动性与充填性二、流动性与充填性三、吸湿性与润湿性三、吸湿性与润湿性第三节第三节 粉体的性质粉体的性质（一）粉体的密度（一）粉体的密度1、密度的定义、密度的定义 真密度（真密度（true density，t）颗粒密度（颗粒密度（granule density，g）松松/堆密度（堆密度（bulk density，b）振实密度（振实密度（tap density，bt）tgbtb 第三节第三节 性质性质 一、密度与孔隙率一、密度与孔隙率2、粉体密度的测定、粉体密度的测定l 真密度与颗粒密度真密度与颗粒密度 液浸法液浸法：真体积：真体积 压力比较法压力比较法：真体积：真体积l 松密度与振实密度松密度与振实密度 量筒法量筒法：堆体积：堆体积第三节第三节 性质性质 一、密度与孔隙率一、密度与孔隙率（一）粉体的密度（一）粉体的密度（二）粉体的空隙率（二）粉体的空隙率l孔隙率孔隙率：指粉体层中孔隙所占有的比率。：指粉体层中孔隙所占有的比率。第三节第三节 性质性质 一、密度与孔隙率一、密度与孔隙率（一）（一）粉体的流动性粉体的流动性流动性的评价与测定方法流动性的评价与测定方法粉体粉体流动性的影响因素与改善方法流动性的影响因素与改善方法（二）（二）粉体的充填性粉体的充填性充填性表示法充填性表示法颗粒的排列模型颗粒的排列模型充填状态的变化充填状态的变化助流剂对充填性的影响助流剂对充填性的影响第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性（一）粉体的流动性（一）粉体的流动性 流动形式与其行对应的流动性评价方法流动形式与其行对应的流动性评价方法种种 类类现象或操作现象或操作流动性评价方法流动性评价方法重力流动重力流动瓶或加料斗中的流出；瓶或加料斗中的流出；旋转容器型混合器，充填旋转容器型混合器，充填流出速度、休止角流出速度、休止角振动流动振动流动振动加料，振动筛充填振动加料，振动筛充填休止角、流出速度休止角、流出速度压缩流动压缩流动压缩成形压缩成形压缩度压缩度流化态流动流化态流动流化床干燥、造粒流化床干燥、造粒休止角休止角第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性l流动性表示法流动性表示法 休止角休止角 注入法注入法 排出法排出法 倾斜角法倾斜角法tan=H/R 3030：流动性好；：流动性好；4040：满足生产需求；：满足生产需求；重力重力=摩擦力摩擦力第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性（一）粉体的流动性（一）粉体的流动性休止角休止角指在指在重力重力场中，粉料堆积体的自由场中，粉料堆积体的自由表面处于平衡表面处于平衡的极限状态的极限状态时自由表面与水平面之间的角度。时自由表面与水平面之间的角度。粒径/m休止角0 200 400 600 800 70 60 50 40 30 第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性l流动性表示法流动性表示法 流出速度流出速度 全部物料全部物料流出漏斗流出漏斗所需的所需的时间时间。100100 m玻璃球玻璃球第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性（一）粉体的流动性（一）粉体的流动性l 流动性表示法流动性表示法 压缩度压缩度 最紧密度最紧密度最松密度最松密度 C20%C20%流动性较好；流动性较好；C C为为4040-50-50流动性差；流动性差；第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性（一）粉体的流动性（一）粉体的流动性轻敲法轻敲法l 影响粉体流动性的因素及改善方法影响粉体流动性的因素及改善方法粒子大小：粒子大小：大颗粒大颗粒摩擦力、附着性和聚集性；摩擦力、附着性和聚集性；粒子形态及表面粗糙度粒子形态及表面粗糙度：光滑：光滑摩擦力；摩擦力；密度：重力流动式密度大利于流动；密度：重力流动式密度大利于流动；含水量：含水量：粘结力粘结力，干燥；干燥；过于干躁则引起粉尘飞扬；过于干躁则引起粉尘飞扬；加入加入助流剂助流剂的影响的影响：填入粒子凹面形成光滑表面，：填入粒子凹面形成光滑表面，阻力；阻力；少量少量，滑石粉，滑石粉/微粉硅胶微粉硅胶第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性含水量对粉末粘结力的影响含水量对粉末粘结力的影响1 海藻酸钠海藻酸钠2西黄蓍胶西黄蓍胶3小麦淀粉小麦淀粉4玉米淀粉玉米淀粉5马铃薯淀粉马铃薯淀粉第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性（二）粉体的充填性（二）粉体的充填性1 1、充填性表示法、充填性表示法比比 容容粉体单位质量（粉体单位质量（1g）所占体积）所占体积=V/W堆堆 密密 度度粉体单位体积（粉体单位体积（cm3）的质量）的质量=W/V空空 隙隙 率率粉体的堆体积中空隙所占体积比粉体的堆体积中空隙所占体积比=(V-Vt)/V空空 隙隙 比比空隙体积与粉体真体积之比空隙体积与粉体真体积之比e=（V-Vt）/Vt充充 填填 率率粉体的真体积与松体积之比粉体的真体积与松体积之比g=Vt/V=1-配配 位位 数数一个粒子周围相邻的其他粒子个数一个粒子周围相邻的其他粒子个数松密度松密度与与空隙率空隙率反映粉体的反映粉体的充填状态充填状态第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性（二）粉体的充填性（二）粉体的充填性2、颗粒的排列模型、颗粒的排列模型 第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性方立格子方立格子斜方格子斜方格子斜方格子斜方格子四面契格子四面契格子棱面格子棱面格子棱面格子棱面格子3 3、充填状态的变化与速度方程、充填状态的变化与速度方程 容器中粉体给予容器中粉体给予振动或冲击振动或冲击时粉体层的时粉体层的体积减体积减少少，粉体的特性粉体的特性之一，与之一，与流动性流动性密切相关。密切相关。川北方程川北方程久野方程久野方程最终体积减少度k、b充填速度常数充填速度常数第三节第三节 性质性质 二、流动性与充填性二、流动性与充填性（二）粉体的充填性（二）粉体的充填性（一）吸湿性（一）吸湿性 指固体指固体表面吸附水分表面吸附水分的现象。的现象。PwPPPw吸潮吸潮PwPPPw风干风干第三节第三节 性质性质 三、吸湿性与润湿性三、吸湿性与润湿性P=Pw（一）吸湿性（一）吸湿性 1.1.水溶性药物吸湿平衡曲线水溶性药物吸湿平衡曲线l 临界相对湿度临界相对湿度（CRH）l CRHAB CRHA CRHB 与各成分的与各成分的量无关量无关；l 意义意义：作为药物吸湿性指标；作为药物吸湿性指标；为生产、贮藏环境供参考；为生产、贮藏环境供参考；为选择防湿性辅料提供参考。为选择防湿性辅料提供参考。第三节第三节 性质性质 三、吸湿性与润湿性三、吸湿性与润湿性l无无CHRCHRl混合混合物的吸湿性物的吸湿性具有具有加和性加和性第三节第三节 性质性质 三、吸湿性与润湿性三、吸湿性与润湿性（一）吸湿性（一）吸湿性 1.1.疏水性药物吸湿平衡曲线疏水性药物吸湿平衡曲线（二）润湿性（二）润湿性润湿润湿(wetting)：是固体界面由：是固体界面由固固-气界面气界面变为变为固固-液界面液界面的现象，即的现象，即液体液体在固体表面上的在固体表面上的粘附粘附现象。现象。第三节第三节 性质性质 三、吸湿性与润湿性三、吸湿性与润湿性完全不润湿完全不润湿不能润湿不能润湿能润湿能润湿完全润湿完全润湿接触角接触角预测固体润湿情况预测固体润湿情况第三节第三节 性质性质 三、吸湿性与润湿性三、吸湿性与润湿性（二）润湿性（二）润湿性（三）接触角的测定方法（三）接触角的测定方法1.1.将将粉体压缩成平面粉体压缩成平面，水平放置后滴上液滴，水平放置后滴上液滴直接由直接由量角器测定量角器测定。第三节第三节 性质性质 三、吸湿性与润湿性三、吸湿性与润湿性2.管式接触角测定管式接触角测定 圆柱体中充填粉体圆柱体中充填粉体滤纸堵住底端滤纸堵住底端浸入水中浸入水中第三节第三节 性质性质 三、吸湿性与润湿性三、吸湿性与润湿性测定液体吸入测定液体吸入高度高度与与时间时间l 粘附性粘附性（adhesion）不同分子间不同分子间产生的引力；产生的引力；l 凝聚性凝聚性（cohesion）同分子间同分子间产生的引力；产生的引力；l 影响粉体的影响粉体的充填性、流动性充填性、流动性。第四节第四节 黏附性与黏着性黏附性与黏着性l 原因：原因：在在干燥状态下干燥状态下主要是主要是范德华力与静电范德华力与静电力力的作用；的作用；在在润湿状态下润湿状态下主要由粒子表面存在的主要由粒子表面存在的水分形成水分形成液体桥液体桥或由于水分的减少而或由于水分的减少而产生的产生的固体桥固体桥发挥作用。发挥作用。第四节第四节 黏附性与黏着性黏附性与黏着性l 措施：措施：增大粒径增大粒径湿法制粒；湿法制粒；加入助流剂；加入助流剂；控制水分。控制水分。第四节第四节 黏附性与黏着性黏附性与黏着性u 压缩特性压缩特性为体积减小，一定压力下形成坚固压缩体。为体积减小，一定压力下形成坚固压缩体。l可压缩性可压缩性：粉体在压力下体积减少的能力；：粉体在压力下体积减少的能力；压力对孔隙压力对孔隙率率的影响。的影响。l可成形性可成形性：物料紧密结合成一定形状的能力；：物料紧密结合成一定形状的能力；压力对抗压力对抗张强度张强度（硬度）的影响。（硬度）的影响。l可压片性可压片性：粉体在压力下压缩成一定强度和硬度的片剂：粉体在压力下压缩成一定强度和硬度的片剂的能力；的能力；孔隙率对抗张强度孔隙率对抗张强度（硬度）的影响。（硬度）的影响。第五节第五节 粉体的压缩性质粉体的压缩性质l目前比较认可的压缩成形机理目前比较认可的压缩成形机理粒子受压时，粒子间的距离很近，从而在粒子受压时，粒子间的距离很近，从而在粒子间产生范德粒子间产生范德华力、静电力等吸引力华力、静电力等吸引力；粒子受压时，其粒子受压时，其塑性变形使粒子间的接触面积增大塑性变形使粒子间的接触面积增大；粒子受压粒子受压破碎破碎时，产生的时，产生的新生表面有较大表面自由能新生表面有较大表面自由能；粒子受压变形时，粒子粒子受压变形时，粒子相互嵌合而产生的机械结合力相互嵌合而产生的机械结合力；粒子受压时，由于粒子受压时，由于摩擦力而产生热摩擦力而产生热，特别是颗粒间支撑点，特别是颗粒间支撑点处局部温度较高，使熔点较低的物料部分地熔融，解除压处局部温度较高，使熔点较低的物料部分地熔融，解除压力后重新固化而力后重新固化而在粒子间形成在粒子间形成“固体桥固体桥”；在在水溶性粒子水溶性粒子的接触点处的接触点处析出结晶而形成析出结晶而形成“固体桥固体桥”。第五节第五节 粉体的压缩性质粉体的压缩性质 第五章第五章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性第一节第一节 概述概述第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三节第三节 制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性第四节第四节 药物及制剂的物理稳定性药物及制剂的物理稳定性第五节第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法药物与药物制剂稳定性的试验方法第六节第六节 固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性本章内容本章内容l 化学稳定性化学稳定性l 物理稳定性物理稳定性l 生物学稳定性生物学稳定性l 药效学稳定性药效学稳定性l 毒理学稳定性毒理学稳定性第一节第一节 概概 述述一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失 保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料定性资料 合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益证药品疗效与安全，提高经济效益第一节第一节 概概 述述二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施化措施研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。性依据。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。效的药物制剂。第一节第一节 概概 述述反应级数反应级数多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理级处理（一）零级反应（一）零级反应C=C0 k0t-d C/d t=k019521952年应用于药物稳定性考察年应用于药物稳定性考察第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础 （二）一级反应（二）一级反应-d C/d t=k ClgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二级反应（三）二级反应第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础化学动力学基本概念化学动力学基本概念半衰期半衰期(t(t1/2 1/2）、有效期、有效期（t t0.90.9）半衰期半衰期是指药物是指药物分解分解一半一半时所需时所需时间时间有效期有效期是指制剂中的是指制剂中的药物药物分解分解1010所需所需时间时间第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础获得预期结果的办法：获得预期结果的办法：精心设计实验精心设计实验对实验数据进行正确的处理对实验数据进行正确的处理 化学动力学参数（如反应级数化学动力学参数（如反应级数n n、k k 、E E、t t1/21/2）的计算，有）的计算，有图解法和统计学图解法和统计学方法，方法，后一种方法比较准确、合理。后一种方法比较准确、合理。第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础下一节课下一节课第五章第五章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性药物及制剂的物理稳定性药物及制剂的物理稳定性药物及制剂稳定性的实验方法药物及制剂稳定性的实验方法固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性