共济失调性毛细血管扩张综合征课件

概述共济失调性毛细血管扩张综合征（Ataxia-telangiectasia，AT）是一种较少见的常染色体隐性遗传病，发病率为0.51.0/10万人口。它是累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病。Louis-Bar（1941）首先描述了该病，Boder和Sedgwick（1977）综述分析了该病例，命名为AT，又称Louis-Bar综合征。概述共济失调性毛细血管扩张综合征（Ataxia-tel1发病机制AT是一种染色体不稳定综合征，具有自发性染色体断裂和重排的特征，常见有t（14q+；14q-），即同源14号染色体易位，也有14号染色体与7、8号或X染色体易位的现象。染色体断裂点多见于14q11q12、7p13p15和7q32q35。发病机制AT是一种染色体不稳定综合征，具有自发性染色体2ATM基因位于1lq22q23，全长150kb，编码序列12kb，共有66个外显子，外显子长度243至634bp不等，内含子大小从100bp至1lkb不等；1a和1b为选择性剪切位点，在不同的转录中起作用，第4外显子为第一个编码外显子；5/和3/端各有1个非翻译区（UTR），表现为强烈的可变性；该基因开放阅读框（ORF）有9168个核苷酸，编码一个有3056个氨基酸残基，分子量350000的蛋白质。ATM基因位于1lq22q23，全长150kb，编码序列13ATM基因主要特点：ATM基因突变位点可见于整个ATM基因，无突变热点。（包括确实突变、剪切突变、插入突变、框内缺失等）ATM基因是发现的外显子最多的人类基因之一，也是最重要的基因之一，它被视为看家基因。ATM基因主要特点：4ATM基因主要功能：与DNA损伤修复有关；对细胞周期有调控作用；可控制免疫细胞对抗原的反应；可介导细胞对胰岛素的反应；可能与性成熟有关。ATM基因主要功能：5损伤监视网络假说：损伤监视网络假说：ATM基因蛋白产物参与构成一条信号转导级联途径，该途径可导致多种不同的结果，如细胞周期缓进周期缓进、DNA修复修复、细胞凋亡细胞凋亡等。有些AT患者可能出现两个缺陷：细胞周期调控缺陷，导致细胞周期不能缓进而修复受损的DNA；DNA修复机制缺陷。两者均造成遗传不稳定性，易患癌症和抗射线作用障碍。而细胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。该假说解释了AT患者的表型。损伤监视网络假说：ATM基因蛋白产物参与构成一条信号转6临床表现AT是一种累及神经系统、免疫系统等多系是一种累及神经系统、免疫系统等多系统损伤的综合征，临床表现复杂，预后不统损伤的综合征，临床表现复杂，预后不良，良，2/3死于死于20岁以前。岁以前。常见异常偶发异常临床表现AT是一种累及神经系统、免疫系统等多系统损伤的7常见异常：常见异常：生长发育：生长发育：生长发育缺陷；中枢神经系统：中枢神经系统：进行性共济失调及中枢神经系统功能退化，尤其是小脑；皮肤和结膜：皮肤和结膜：球结膜毛细血管扩张，以后出现在鼻梁、耳廓和其他部位；呼吸系统：呼吸系统：粘膜炎症，常见呼吸道感染和支气管扩张；免疫系统：免疫系统：细胞免疫缺陷伴胸腺发育不良，扁桃体和腺样淋巴组织发育不良，淋巴细胞减少，血清和分泌型IgA、IgE降低或缺少，并出现低分子量的IgM。常见异常：生长发育：生长发育缺陷；8皮肤和头发：皮肤和头发：皮肤或头发色素沉着区域变异，有牛奶咖啡斑，硬皮病变；淋巴网状系统：淋巴网状系统：大约10%患者有恶性肿瘤，包括白血病、肉瘤和霍奇金病。性腺：性腺：性腺发育不全伴卵巢发育不全或缺少，卵巢无性细胞瘤或发育不良，不孕。其他其他偶发异常：偶发异常：皮肤和头发：皮肤或头发色素沉着区域变异，有牛奶咖啡斑，硬皮病9球结膜毛细血管扩张球结膜毛细血管扩张女性患者女性患者球结膜毛细血管扩张女性患者10检查外周血检查：外周血检查：血清-甲胎球蛋白增高；低丙种球蛋白血症，血清中选择性IgA、IgE、IgG减少或缺乏，IgM略高；外周血淋巴细胞数量减少及功能异常，如淋巴细胞对植物血凝素的转化率和E-玫瑰花实验的形成率均降低；血清糖耐量试验异常，但无尿酮及尿糖；外周血淋巴细胞培养可见染色体断裂、移位。检查外周血检查：11检查脑脊液检查：脑脊液检查：早期肌电图：早期肌电图：提示神经诱发电位幅度降低，中晚期出现运动和感觉传导速度减慢。头颅头颅CT和和MRI：均提示不同程度的小脑萎缩、第4脑室扩大。检查脑脊液检查：12诊断治疗lAT诊断：诊断：AT诊断是基于典型的临床表现和以上检查，特别是血清-甲胎球蛋白、IgA、IgE的检测和头颅MRI检查。皮肤成纤维细胞培养后经7射线照射证实DNA修复功能有缺陷有确诊意义。诊断治疗AT诊断：13诊断治疗l基因诊断和产前诊断：基因诊断和产前诊断：先证者确诊后，对其同胞兄妹行症状前诊断或对胎儿行产前诊断是可行的。抽提胎儿羊水gDNA及待证者、先证者及父母外周血gDNA，经D11S1818、D11S1819、D11S2179三对（CA）n引物扩增，行连锁分析，判断胎儿及待证者是否遗传了两条致病染色体。诊断治疗基因诊断和产前诊断：14鉴别1Friedreich共济失调该病虽有进行性加重的小脑共济失调，尚有足趾畸形、脊柱侧弯和心脏疾患等异常改变，但无毛细血管扩张及皮肤、毛发的早老性变化，亦无血清IgA、IgE缺乏及血清a-甲胎球蛋白增高。2小脑视网膜血管瘤病（vonHippal-Lindau病）该病有典型的视网膜病变（视网膜动、静脉扩大及视网膜血管瘤）以兹鉴别。3Hartnup病该病有小脑性共济失调，但为阵发性，症状间歇出现，常有光敏感性糙皮病样皮疹及肾性氨基酸尿以与AT相鉴别。鉴别1Friedreich共济失调该病虽有进行性加重的小15预防遗传病治疗困难，应进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。预防感染用丙种球蛋白，用抗生素治疗感染。减少放射检查。散发者早期诊治，可延长存活期。预防遗传病治疗困难，应进行遗传咨询。预防措施包括避免近16Thankyou！Thankyou！17