药物不良反应流行病学课件

第十五章第十五章 药物不良反应流行病学研究药物不良反应流行病学研究第十五章 前言药物能影响机体生理、生化和病理过程，可用于预防、药物能影响机体生理、生化和病理过程，可用于预防、诊断、治疗疾病，也可用于改善生命质量，提高健康诊断、治疗疾病，也可用于改善生命质量，提高健康水平。水平。然而，药物也有其双重性，一方面能产生正面效应，然而，药物也有其双重性，一方面能产生正面效应，另一方面也可能出现负面效应，即药物不良反应。另一方面也可能出现负面效应，即药物不良反应。前 言药物能影响机体生理、生化和病理过程，可用于预防、诊断、目录第一节第一节 概述概述 第二节第二节 流行特征与影响因素流行特征与影响因素第三节第三节 流行病学研究方法流行病学研究方法第四节第四节 预防和控制预防和控制目 录第一节 概述 第二节 流行特征与影响因素第三节 流第一节第一节 概述概述 第一节 概述 因用药引起的因用药引起的任何与用药目任何与用药目的不相符的、的不相符的、给病人带来不给病人带来不适或痛苦的不适或痛苦的不良事件良事件。广义广义 一、药物不良反应（一、药物不良反应（ADR）的概念）的概念正常剂量的药正常剂量的药物用于预防、物用于预防、诊断、治疗疾诊断、治疗疾病或调节生理病或调节生理机能时出现的机能时出现的有害的和与用有害的和与用药目的无关的药目的无关的反应。反应。WHO国际药物监测国际药物监测合作中心的规定合作中心的规定 在药品的正常在药品的正常用法、用量情用法、用量情况下出现的与况下出现的与治疗目的无关治疗目的无关的对人体有害的对人体有害或意外的反应或意外的反应。我国卫生部我国卫生部 因用药引起的任何与用药目的不相符的、给病人带来不适或痛苦的不药源性药源性药源性危害危害危害 药物不良反应以及不合理用药所致的药物毒药物不良反应以及不合理用药所致的药物毒副反应统称为药源性危害或药害，轻则引起副反应统称为药源性危害或药害，轻则引起身体不适，重则可以致命。身体不适，重则可以致命。药物不良事件药物不良事件药物不良事件（ADEADEADE）不良事件是指在药物治疗过程中出现的不利的不良事件是指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。但该事件未必与药物有因果关系。不良事件包含临床新出现的偶然事件及不良反不良事件包含临床新出现的偶然事件及不良反应应。药源性药物不良反应以及不合理用药所致的药物毒副反应统称为药源按其与按其与药理作用有无关理作用有无关联而分而分为两两类：A型和型和B型两型两类。（一）（一）A型药物不良反应型药物不良反应l又称剂量相关的不良反应，是指由于药物的药理作用增强所引起的不良反应又称剂量相关的不良反应，是指由于药物的药理作用增强所引起的不良反应l与剂量有关，一般情况下随剂量的增加药物不良反应加重与剂量有关，一般情况下随剂量的增加药物不良反应加重l如镇静催眠药引起中枢神经抑制的不良反应如镇静催眠药引起中枢神经抑制的不良反应l特点：可预测、发生率高但死亡率低特点：可预测、发生率高但死亡率低（二）（二）B型药物不良反应型药物不良反应l又称剂量不相关的不良反应，是指与药物常规药理作用无关的异常反应，又称剂量不相关的不良反应，是指与药物常规药理作用无关的异常反应，可能与药物成分和患者的遗传或免疫因素有关可能与药物成分和患者的遗传或免疫因素有关l如青霉素引起的过敏性休克如青霉素引起的过敏性休克l特点：通常难以预测是否会在具体的病人身上出现，一般与用药剂量无关，特点：通常难以预测是否会在具体的病人身上出现，一般与用药剂量无关，发生率较低而死亡率较高发生率较低而死亡率较高二、药物不良反应的分类二、药物不良反应的分类 按其与药理作用有无关联而分为两类：A型和B型两类。（一）A型新的新的ADR分分类方法方法 D类（给药反应）：反应由给药方式引起，它不依赖于成分的化学物理性质。类（给药反应）：反应由给药方式引起，它不依赖于成分的化学物理性质。给药方式不同会出现不同的给药方式不同会出现不同的ADR，改变给药方式，改变给药方式，ADR消失。消失。E类（撤药反应）：它是生理依赖的表现，只发生在停药或剂量减少后，再类（撤药反应）：它是生理依赖的表现，只发生在停药或剂量减少后，再次用药症状改善。次用药症状改善。F类（家族性反应）：仅发生在由遗传因子决定的代谢障碍敏感个体中的类（家族性反应）：仅发生在由遗传因子决定的代谢障碍敏感个体中的ADR，此类反应必须与人体对某种药物代谢能力的正常差异而引起的，此类反应必须与人体对某种药物代谢能力的正常差异而引起的ADR相相鉴别鉴别。新的ADR分类方法 D类（给药反应）：反应由给药方式引起，它新的新的ADR分分类方法方法 G类（基因毒性反应）：能引起人类基因损伤的类（基因毒性反应）：能引起人类基因损伤的ADR，如致畸、致癌等。，如致畸、致癌等。H类（过敏反应）：他们不是药理学可预测的，且与剂量无关。必须停药。类（过敏反应）：他们不是药理学可预测的，且与剂量无关。必须停药。如光敏反应等。如光敏反应等。U类（未分类反应）：指机制不明的反应，如药源性味觉障碍等。类（未分类反应）：指机制不明的反应，如药源性味觉障碍等。新的ADR分类方法 G类（基因毒性反应）：能引起人类基因损伤新的新的ADR分分类方法方法 A类（扩大反应）：药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的类（扩大反应）：药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知，停药或减量可以部分或完全改善。药理学和作用模式来预知，停药或减量可以部分或完全改善。B类（类（bugs反应）：由促进某些微生物生长引起的反应）：由促进某些微生物生长引起的ADR，这类反应可以预测，这类反应可以预测，它与它与A类反应的区别在于类反应的区别在于B类反应主要针对微生物类反应主要针对微生物。C类（化学反应）：该类反应取决于赋形物或药物的化学性质，化学刺激是类（化学反应）：该类反应取决于赋形物或药物的化学性质，化学刺激是其基本形式，这类反应的严重程度主要取决于药物浓度，如静脉炎、注射部其基本形式，这类反应的严重程度主要取决于药物浓度，如静脉炎、注射部位局部疼痛外渗反应等可随已了解药物的化学特性进行预测。位局部疼痛外渗反应等可随已了解药物的化学特性进行预测。二、药物不良反应的分类二、药物不良反应的分类 新的ADR分类方法 A类（扩大反应）：药物对人体呈剂量相关的药物流行病学是物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效物的利用及其效应的一的一门应用学科。用学科。药物流行病学最初主要关注物流行病学最初主要关注药物不良反物不良反应，但近些年来研，但近些年来研究究领域不断域不断扩大，如从不良反大，如从不良反应监测扩大到不良事件大到不良事件监测，从从强调药物利用（物利用（drug utility）扩大到研究有益的大到研究有益的药物效物效应以及以及药物物疗效的效的卫生生经济学学评价等。价等。三、药物流行病学三、药物流行病学药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用第二节第二节 流行特征与影响因素流行特征与影响因素 第二节 流行特征与影响因素 一、流行特征一、流行特征（一）全球流行概况（一）全球流行概况（二）我国流行概况（二）我国流行概况一、流行特征（一）全球流行概况1药物方面药物方面l药理作用药理作用 l药物的剂量、剂药物的剂量、剂型和给药途径型和给药途径l连续用药的时间连续用药的时间 l药物的相互作用药物的相互作用l药物的质量问题药物的质量问题2机体方面机体方面 l种族和民族种族和民族 l性别性别 l年龄年龄l个体差异个体差异 l血型血型 l用药者的病理状用药者的病理状态态 营养状态营养状态3其他因素其他因素如许多食品、饮料如许多食品、饮料中加入添加剂，在中加入添加剂，在家畜、家禽的饲养家畜、家禽的饲养中，饲料加入己烯中，饲料加入己烯雌酚、抗生素等，雌酚、抗生素等，肉类中残留的药物肉类中残留的药物有时引起不良反应。有时引起不良反应。二、二、药物不良反物不良反应发生的影响因素生的影响因素1药物方面2机体方面 3其他因素二、药物不良反应发生的影响因第三节第三节 流行病学研究方法流行病学研究方法第三节 流行病学研究方法一、描述性研究一、描述性研究（一）病例报告（一）病例报告（二）横断面调查（二）横断面调查（三）生态学研究（三）生态学研究 一、描述性研究（一）病例报告（二）横断面调查（三）生态学研药物不良反应流行病学课件二、分析性研究二、分析性研究（一）病例对照研究（一）病例对照研究二、分析性研究（一）病例对照研究（一）病例（一）病例对照研究照研究美国波士美国波士顿Vincent纪念医院念医院妇产科医生科医生Herbst发现 19661969年收治年收治7例阴道腺癌患者例阴道腺癌患者 年年龄1522岁过去年去年龄均大于均大于25岁7例在例在1522岁之之间7例全是腺癌例全是腺癌阴道癌占女性生殖系阴道癌占女性生殖系统癌的癌的2%阴道腺癌阴道腺癌仅占阴道癌的占阴道癌的5%10%，非常罕，非常罕见研究背景研究背景（一）病例对照研究美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生 HerbstHerbst对阴道腺癌危险因素进行探索对阴道腺癌危险因素进行探索 7 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配每个病人配4 4个对照，共个对照，共3232个对照个对照 调调查查员员用用调调查查表表对对病病例例、对对照照与与她她们们的的母母亲亲进进行行了调查，经统计学处理后的主要结果了调查，经统计学处理后的主要结果研究方法研究方法（一）病例（一）病例对照研究照研究 Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 研究方法（一）病例（一）病例（一）病例对照研究照研究研究研究结果果（一）病例对照研究研究结果（二）队列研究（二）队列研究 口服避孕药与脑卒中关系的前瞻性队列研究口服避孕药与脑卒中关系的前瞻性队列研究研究背景：研究背景：u脑卒中是口服避孕药罕见但又较为严重的不良反应，在脑卒中是口服避孕药罕见但又较为严重的不良反应，在OCOC上市不久就出现了与上市不久就出现了与OCOC有关的患静脉血栓栓塞、脑卒中和心有关的患静脉血栓栓塞、脑卒中和心肌梗死的危险性增加的报道。肌梗死的危险性增加的报道。u为了减少为了减少OCOC的副作用，近的副作用，近3030年来，国内外在降低雌激素剂年来，国内外在降低雌激素剂量到降低孕激素剂量及改变剂型方面做了大量研究工作。量到降低孕激素剂量及改变剂型方面做了大量研究工作。u但一些流行病学研究结果提示低剂量但一些流行病学研究结果提示低剂量OCOC亦可能升高脑卒中亦可能升高脑卒中发病的危险性。发病的危险性。（二）队列研究 口服避孕药与脑卒中关系的前瞻性队列研究（二）（二）队列研究列研究在国家在国家“九五九五”攻关重点科技攻关重点科技计划基金划基金资助下，江助下，江苏省省计划生育科学技划生育科学技术研究所、上海市研究所、上海市计划生育科划生育科学研究所等学研究所等单位用位用前瞻性前瞻性队列研究列研究的方法。的方法。于于1997年年7月至月至2000年年6月在江月在江苏太太仓市和如市和如东县25个个乡镇随随访比比较44 408名使用甾体激素避孕名使用甾体激素避孕药（hormonal contraceptives,HC）和）和75 230名使用名使用宫内内节育器育器(intrauterine device,IUD)妇女的女的脑卒中卒中发病率。病率。（二）队列研究在国家“九五”攻关重点科技计划基金资助下，江苏（二）（二）队列研究列研究主要研究主要研究结果：果：（1）HC队列出血型列出血型脑卒中的卒中的调整后整后发病率病率为34.74/10万，是万，是IUD队列列的的2.72倍（倍（P 0.01）；）；HC队列列45岁以下以下妇女出血型女出血型脑卒中的卒中的发病率明病率明显高于高于IUD队列；停用列；停用HC 10年以上者出血型年以上者出血型脑卒中卒中发病危病危险度度为2.17（1.16，4.06），仍），仍显著高于著高于IUD使用者。使用者。（2）国）国产低低剂量复方口服避孕量复方口服避孕药(combined oral contraceptives,COC),当前使用者中出血型当前使用者中出血型脑卒中卒中发病危病危险性性为非使用者的非使用者的3.60倍倍（1.73,7.53），停用），停用5年以内年以内发病危病危险度达度达3.09（1.26，7.57），但停），但停用用5年以后年以后发病危病危险度明度明显下降。下降。（3）在国）在国产COC当前使用者中未当前使用者中未发现梗塞型梗塞型脑卒中卒中发病率明病率明显升高升高现象。象。（4）国）国产低低剂量量COC使用者中，高血使用者中，高血压可能是出血型可能是出血型脑卒中最重要的卒中最重要的危危险性因素。性因素。结论：使用国：使用国产低低剂量量COC的的妇女出血型女出血型脑卒中卒中发病危病危险性明性明显升高，升高，其其对出血型出血型脑卒中卒中发病的影响可持病的影响可持续到停用以后，到停用以后，应进一步研究口服一步研究口服避孕避孕药与高血与高血压对出血型出血型脑卒中卒中发病的影响。病的影响。（二）队列研究主要研究结果：三、实验性研究三、实验性研究 实实验验性性研研究究，尤尤其其是是随随机机化化对对照照试试验验是是评评价价药药物物疗疗效效和和生生物物制制品品预预防防效效果果的的根根本本方方法法，理理论论上上可可以以用用于于药药物物不不良良反反应应的的确证。确证。但由于受伦理学的制约，实际应用有一定的局限性。但由于受伦理学的制约，实际应用有一定的局限性。三、实验性研究 实验性研究，尤其是随机化对照试验是评价药物疗第四节第四节 预防和控制预防和控制第四节 预防和控制开展开展药物不良反物不良反应的的报告和告和监测工作是工作是预防与控制防与控制ADR的主要措的主要措施施开展药物不良反应的报告和监测工作是预防与控制ADR的主要措施一、一、药物不良反物不良反应监测工作的工作的发展展WHO于于1968年制年制订了一了一项有有10个国家参加的国个国家参加的国际药物物监测合作合作试验计划划收集和交流收集和交流药物不良反物不良反应报告，制定告，制定药物不良反物不良反应报表，表，药物不物不良反良反应术语，药品目品目录，发展展计算机算机报告管理系告管理系统。1970年年WHO大会大会认为该合作合作试验计划已取得成功，决定在日内瓦划已取得成功，决定在日内瓦设立立永久性的永久性的组织，名，名为WHO药物物监测中心。中心。该中心于中心于1971年开始全面工年开始全面工作，作，1978年迁至瑞典的年迁至瑞典的东部城市部城市乌普沙拉（普沙拉（Uppsala），称之），称之为世界世界卫生生组织国国际药物物监测合作中心（合作中心（WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring）。）。1997年年WHO国国际药物物监测合作中心更名合作中心更名为乌普沙拉普沙拉监测中心（中心（Uppsala Monitoring Centre，UMC）并）并调整了内部整了内部组织机构。机构。自自1968年至年至2000年全世界有年全世界有66个国家先后参加了个国家先后参加了WHO国国际药物物监测合合作作计划，其中正式成划，其中正式成员国国60个，非正式成个，非正式成员国国6个，中国已于个，中国已于1998年成年成为该计划的正式成划的正式成员国。国。UMC已收到来自已收到来自这60个正式成个正式成员国的国的ADR报表表200余万份。余万份。一、药物不良反应监测工作的发展一、一、药物不良反物不良反应监测工作的工作的发展展n我国的我国的ADR监测工作始于工作始于20世世纪80年代。年代。n1983年年卫生部起草了生部起草了药品毒副反品毒副反应报告制度告制度n1984年国家年国家颁布了布了中中华人民共和国人民共和国药品管理法品管理法n1988年在年在卫生部生部药政局政局领导下在京沪两市的下在京沪两市的10所医院所医院进行了行了药品不良品不良反反应监测报告告试点工作；点工作；n1990年年进行了第二期行了第二期扩大大试点工作，由京沪两市点工作，由京沪两市扩大至广大至广东、湖北、湖北、黑黑龙江以及解放江以及解放军共共14所医院。所医院。n目前，我国的目前，我国的药品不良反品不良反应监测报告系告系统正在逐步完善，正在逐步完善，卫生部生部药品品不良反不良反应监察中心于察中心于1989年年组建后，一些省市先后建立了省建后，一些省市先后建立了省级中心。中心。n1997年年卫生部生部药政局将政局将药品不良反品不良反应监测工作列工作列为当年和今后相当一当年和今后相当一段段时间内的重点工作内的重点工作n1998年参加年参加WHO国国际药物物监测合作合作计划，成划，成为该计划的成划的成员国国一、药物不良反应监测工作的发展我国的ADR监测工作始于20世一、一、药物不良反物不良反应监测工作的工作的发展展n卫生部生部组织起草了起草了药品不良反品不良反应监测管理管理办法法，1999年年11月，月，该办法法由由卫生部和国家生部和国家药品品监督管理局共同督管理局共同发布。布。n2001年年12月月1日正式施行新修日正式施行新修订的的中中华人民共和国人民共和国药品管理法品管理法第第71条明确条明确规定定“国家国家实行行药品不良反品不良反应报告制度告制度”，标志着我国的志着我国的药物不良反物不良反应监测工工作正式步入了法制化的作正式步入了法制化的轨道。道。n2003年年9月月1日，国家日，国家药品不良反品不良反应监测中心首次向社会公开中心首次向社会公开发布了布了药品不品不良反良反应信息通信息通报。n2004年年3月月15日，由中日，由中华人民共和国人民共和国卫生部、国家食品生部、国家食品药品品监督管理局督管理局联合合颁布的布的药品不良反品不良反应报告和告和监测管理管理办法法正式正式实施。施。n2007年，国家食品年，国家食品药品品监管局制定管局制定发布了布了药品安全性品安全性紧急事件急事件处理工作程理工作程序序，规范了范了应急急处置的相关程序。置的相关程序。n2007年年12月月6日，日，药品召回管理品召回管理办法法正式正式发布，充分体布，充分体现药品安全企品安全企业第第一一责任人意任人意识，标志着我国志着我国药品品监督管理体系走向成熟。督管理体系走向成熟。一、药物不良反应监测工作的发展卫生部组织起草了药品不良反应二、二、药物不良反物不良反应监测方法方法义务性监测义务性监测 监测监测监测监测方法方法方法方法处方事件监测处方事件监测 重点医院监测重点医院监测 重点药物监测重点药物监测 轶事报告轶事报告 自愿报告系统自愿报告系统 二、药物不良反应监测方法义务性监测 监测方法处方事件监测 重三、三、药物不良反物不良反应的控制的控制开展药物不良反应的报告和监测工作是主要措施，按照开展药物不良反应的报告和监测工作是主要措施，按照中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法、药品不良反应报告药品不良反应报告和监测管理办法和监测管理办法等相关法律法规进行不良反应的报告。等相关法律法规进行不良反应的报告。三、药物不良反应的控制开展药物不良反应的报告和监测工作是主要谢谢Thank You谢谢Thank You