药物对呼吸系统的毒性作用课件

第十章第十章 药物对呼吸系统的毒性作用药物对呼吸系统的毒性作用第十章 药物对呼吸系统的毒性作用1一、呼吸系统的结构和功能一、呼吸系统的结构和功能三部分：三部分：三部分：三部分：鼻咽部鼻咽部鼻咽部鼻咽部 气管气管气管气管-支气管部分支气管部分支气管部分支气管部分 呼吸部分呼吸部分呼吸部分呼吸部分（包括呼吸性细支气管、（包括呼吸性细支气管、（包括呼吸性细支气管、（包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）肺泡管、肺泡囊和肺泡等）肺泡管、肺泡囊和肺泡等）肺泡管、肺泡囊和肺泡等）一、呼吸系统的结构和功能三部分：2呼吸系统结构呼吸系统结构呼吸系统结构3肺泡结构肺泡结构肺泡结构肺泡结构电镜下分为：电镜下分为：电镜下分为：电镜下分为：型细胞（扁平细胞）型细胞（扁平细胞）型细胞（扁平细胞）型细胞（扁平细胞）型细胞（分泌细胞）型细胞（分泌细胞）型细胞（分泌细胞）型细胞（分泌细胞）肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞 肺泡孔肺泡孔肺泡孔肺泡孔 Lamber Lamber侧管侧管侧管侧管肺泡结构4呼吸膜呼吸膜呼吸膜呼吸膜 血气屏障血气屏障血气屏障血气屏障 分为六层：分为六层：分为六层：分为六层：表面活性物质液体分子层、表面活性物质液体分子层、表面活性物质液体分子层、表面活性物质液体分子层、肺泡上皮层肺泡上皮层肺泡上皮层肺泡上皮层 上皮基底膜层、上皮基底膜层、上皮基底膜层、上皮基底膜层、肺泡与毛细血管之间的间质层、肺泡与毛细血管之间的间质层、肺泡与毛细血管之间的间质层、肺泡与毛细血管之间的间质层、毛细血管基膜和毛细血管内皮层毛细血管基膜和毛细血管内皮层毛细血管基膜和毛细血管内皮层毛细血管基膜和毛细血管内皮层 呼吸膜5药物对呼吸系统的毒性作用课件6二、药物对呼吸系统毒性作用的二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理基本原理药物对呼吸系统毒性作用与药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的机体对它的处处置过程置过程密切相关。密切相关。二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理药物对呼吸系统毒性作用7（一）吸收（一）吸收（一）吸收（一）吸收1.1.1.1.气态化学物气态化学物气态化学物气态化学物n n气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。积的部位。积的部位。积的部位。沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深）的，沉积部位深）的，沉积部位深）的，沉积部位深）n n吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）吸收快）吸收快）吸收快）（一）吸收82.2.2.2.气溶胶气溶胶气溶胶气溶胶n n微粒大小微粒大小微粒大小微粒大小 药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。的部位，主要取决于微粒大小。的部位，主要取决于微粒大小。的部位，主要取决于微粒大小。2.气溶胶9n n粒子大小粒子大小粒子大小粒子大小n n通常只有通常只有通常只有通常只有0.50.52 m2 m的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡n n气溶胶的直径气溶胶的直径气溶胶的直径气溶胶的直径10m10m者多数被阻留在上呼吸道者多数被阻留在上呼吸道者多数被阻留在上呼吸道者多数被阻留在上呼吸道n n0.1 m0.1 m者则由于其布朗运动而随呼气而呼出者则由于其布朗运动而随呼气而呼出者则由于其布朗运动而随呼气而呼出者则由于其布朗运动而随呼气而呼出n n非全部非全部非全部非全部n n水溶性水溶性水溶性水溶性n n溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度大的易在上呼吸道吸收n n溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收粒子大小10沉积机制：沉积机制：沉积机制：沉积机制：n n惯性冲击惯性冲击惯性冲击惯性冲击 (inertial impact):530m(inertial impact):530mn n重力沉降重力沉降重力沉降重力沉降 (sedimentation):15m(sedimentation):15mn n弥散弥散弥散弥散 (diffusion):0.5m(diffusion):0.5mn n静电沉淀静电沉淀静电沉淀静电沉淀 (electrostatic precipitation):(electrostatic precipitation):带电粒带电粒带电粒带电粒 子子子子 一般说来，一般说来，一般说来，一般说来，在毒理学上有意义的颗粒直径为在毒理学上有意义的颗粒直径为在毒理学上有意义的颗粒直径为在毒理学上有意义的颗粒直径为0.110 m0.110 m沉积机制：11 鼻咽区（鼻咽区（鼻咽区（鼻咽区（5 5 5 5-30m-30m-30m-30m ）惯性冲击惯性冲击惯性冲击惯性冲击 肺泡区肺泡区肺泡区肺泡区 1m1m1m1m扩散扩散扩散扩散方向改变方向改变方向改变方向改变气流速度气流速度气流速度气流速度很突然很突然很突然很突然较突然较突然较突然较突然较轻较轻较轻较轻+0 0气管气管气管气管支气管支气管支气管支气管细支气管细支气管细支气管细支气管（1-5m1-5m1-5m1-5m ）沉降沉降沉降沉降+影响颗粒沉积的参数影响颗粒沉积的参数影响颗粒沉积的参数影响颗粒沉积的参数 鼻咽区（5-30m）肺泡区方向改变气流速度很12影响因素：影响因素：呼吸方式呼吸方式（安静呼吸时；运动时；（安静呼吸时；运动时；屏气时）屏气时）气道直径气道直径（慢性支气管炎病人；吸（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）入刺激性物质）影响因素：13（二）代谢（二）代谢 转化外源性化学物的酶系转化外源性化学物的酶系，主要有，主要有细胞色素细胞色素P450P450、NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P450P450还还原酶、细胞色素原酶、细胞色素b b5 5、NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素b b5 5还原酶还原酶。（二）代谢14（三）清除（三）清除（三）清除（三）清除n n清除机制：清除机制：清除机制：清除机制：1 1 1 1）从呼吸道清除从呼吸道清除从呼吸道清除从呼吸道清除 微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。结；肺的血管系统。结；肺的血管系统。结；肺的血管系统。2 2 2 2）从机体清除从机体清除从机体清除从机体清除 咳嗽；擤鼻涕咳嗽；擤鼻涕咳嗽；擤鼻涕咳嗽；擤鼻涕（三）清除15清除系统清除系统1 1）鼻咽和支气管纤毛运输系统）鼻咽和支气管纤毛运输系统 粘液纤毛清除机制粘液纤毛清除机制2 2）肺泡）肺泡 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞清除系统16（四）蓄积（四）蓄积 在肺脏在肺脏富集富集某些外源性化学某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如物，即为肺的蓄积作用，如百草枯百草枯。（四）蓄积17百草枯百草枯 n n一种快速灭生性除草剂，具有触杀作用和一定内吸作用。能迅速被植物绿色组织吸收，使其枯死。对非绿色组织没有作用。n n对人毒性很大，且无特效药，口服中毒死亡率达到90%以上，目前被20多个国家禁止或严格使用。百草枯 一种快速灭生性除草剂，具有触杀作用和一定内吸作用。能18n n引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变变性、增生、纤维化等改变。引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变19三、药物对呼吸系统毒性作用的三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制分类及其机制l l药物对呼吸系统损害的类型：药物对呼吸系统损害的类型：急性急性：表现为呼吸道粘膜的刺激：表现为呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水肿作用和急性肺炎、肺水肿 慢性：慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、表现为肺坏死、肺纤维化、肺肿瘤等肺肿瘤等三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制药物对呼吸系统损害20（一）气道反应（一）气道反应（一）气道反应（一）气道反应n n部位：部位：部位：部位：气管和大支气管气管和大支气管气管和大支气管气管和大支气管n n机制：机制：机制：机制：反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等n n参与介质：参与介质：参与介质：参与介质：cGMPcGMPcGMPcGMP（鸟甘酸环化酶）、鸟甘酸环化酶）、鸟甘酸环化酶）、鸟甘酸环化酶）、cAMPcAMPcAMPcAMP（腺甘腺甘腺甘腺甘酸环化酶）、酸环化酶）、酸环化酶）、酸环化酶）、NONONONO、组胺、前列腺素、白介素和、组胺、前列腺素、白介素和、组胺、前列腺素、白介素和、组胺、前列腺素、白介素和P P P P物物物物质质质质（一）气道反应21（二）肺水肿（二）肺水肿n n部位：部位：呼吸膜呼吸膜n n机制：机制：肺泡肺泡-毛细血管屏障通透性增加毛细血管屏障通透性增加n n后果：后果：肺结构和功能的急性损伤；肺结构和功能的急性损伤；水肿消退后遗留的异常。水肿消退后遗留的异常。n n评价指标评价指标：肺含水量的测定：肺含水量的测定（二）肺水肿22（三）肺纤维化（三）肺纤维化n n病理学标志病理学标志：肺间质病变：肺间质病变n n部位：部位：肺泡间质；小气道肺泡间质；小气道（三）肺纤维化23（四）肺癌（四）肺癌n n可能机制：可能机制：1 1）活化的致癌剂或其代谢产物引起）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNADNA损损害；害；2 2）活性氧引起）活性氧引起DNADNA损害损害（四）肺癌24（1 1 1 1）博来霉素）博来霉素）博来霉素）博来霉素l l肿瘤化疗药肿瘤化疗药肿瘤化疗药肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭维化，甚至呼吸衰竭维化，甚至呼吸衰竭维化，甚至呼吸衰竭l l损害结果：损害结果：损害结果：损害结果：毛细血管内皮细胞和毛细血管内皮细胞和毛细血管内皮细胞和毛细血管内皮细胞和型肺泡细胞的型肺泡细胞的型肺泡细胞的型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性坏死，形成水肿和出血，迟延性坏死，形成水肿和出血，迟延性坏死，形成水肿和出血，迟延性型肺泡上皮细型肺泡上皮细型肺泡上皮细型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚代表性肺毒性药物代表性肺毒性药物代表性肺毒性药物代表性肺毒性药物（1）博来霉素代表性肺毒性药物25l l可能机制：可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶肺缺少使博来霉素灭活的酶l l对策：对策：应用期间定期检查肺部情况，停应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗立即停止化疗并用激素治疗可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶26（2 2）环磷酰胺）环磷酰胺n n抗癌药和免疫抑制剂；可引起抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀出血性膀胱炎和肺纤维化胱炎和肺纤维化n n可能机制：可能机制：由细胞色素由细胞色素P450P450代谢成丙烯代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用脂质过氧化作用（2）环磷酰胺27（3 3）吗啡）吗啡大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进喘，可能与其促进柱状细胞组胺柱状细胞组胺的释放的释放有关。有关。（3）吗啡28四、呼吸药四、呼吸药给药器具给药器具的安全性评价的安全性评价 呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，往往需要一些特殊的给药器具，药，往往需要一些特殊的给药器具，药，往往需要一些特殊的给药器具，药，往往需要一些特殊的给药器具，制造这些器制造这些器制造这些器制造这些器具的具的具的具的材料材料材料材料或从这些材料释放的某些或从这些材料释放的某些或从这些材料释放的某些或从这些材料释放的某些物质物质物质物质有可能对有可能对有可能对有可能对病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。四、呼吸药给药器具的安全性评价 呼吸药29l l给药器具的安全性评价给药器具的安全性评价（一）（一）非水性液体制剂非水性液体制剂：橡皮塞：橡皮塞（二）（二）水性制剂水性制剂：玻璃瓶：玻璃瓶（三）（三）干粉制剂干粉制剂：口腔喷雾器：口腔喷雾器（四）（四）包装及包装材料包装及包装材料（五）（五）呼吸药赋形剂呼吸药赋形剂：乳糖：乳糖给药器具的安全性评价30一、呼吸系统的结构和功能一、呼吸系统的结构和功能 肺泡肺泡和呼吸膜和呼吸膜二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理 吸收：微粒沉积（沉积部位和机制）；代谢；吸收：微粒沉积（沉积部位和机制）；代谢；清除；蓄积清除；蓄积三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制 类型（急慢性）；呼吸道损伤的机制；肺毒类型（急慢性）；呼吸道损伤的机制；肺毒性介质；性介质；代表性肺毒性药物代表性肺毒性药物（博来霉素等）（博来霉素等）本章小结本章小结一、呼吸系统的结构和功能本章小结312011年度搞笑诺贝尔奖年度搞笑诺贝尔奖 9月29日，211年度搞笑诺贝尔奖(The Ig Nobel Prizes)在哈佛大学举行。搞笑诺贝尔奖是在美国举行的一项年度奖项，是对诺贝尔奖的搞笑模仿，一般在每年的10月初颁奖，主要奖励那些“不同寻常不同寻常”或者“细碎”的科学研究成果。其名称来自Ignoble（不名誉的）和Nobel Prize（诺贝尔奖）的结合 2011年度搞笑诺贝尔奖 9月29日，211年度搞笑诺贝尔奖32从1991年开始，每年颁奖一次，不会拿到任何奖金，得不到各方赞誉，更不可能使科学出现革命性进步，但是所有获奖的研究都曾在著名学术杂志著名学术杂志上发表。按照传统，观众会在颁奖典礼上向讲台抛纸飞机。11年来，典礼结束后现场都由哈佛大学的物理学家罗伊物理学家罗伊格劳格劳伯负责打扫。尽管格劳伯2005年获得真正的诺贝尔物理诺贝尔物理学奖学奖，可今年他仍然坚守职责。从1991年开始，每年颁奖一次，不会拿到任何奖金，得不到各33药物对呼吸系统的毒性作用课件34为了与正式的诺贝尔奖“分庭抗礼”，“搞笑”版颁奖常在前者之前一周举行。获奖者自费到场领奖自费到场领奖，奖品是由廉价材料廉价材料制成的手工艺品，4个星期内就会“土崩瓦解”，但颁奖者却是货真价实的往届诺贝尔奖获奖者。为了与正式的诺贝尔奖“分庭抗礼”，“搞笑”版颁奖常在前者之前35今年的搞笑诺贝尔奖名单今年的搞笑诺贝尔奖名单 生理学奖生理学奖：授予Anna Wilkinson，Natalie Sebanz，Isabella Mandl和Ludwig Huber，以奖励他们有关“没有证据显示红腿陆没有证据显示红腿陆龟打哈欠会传染龟打哈欠会传染”的研究。今年的搞笑诺贝尔奖名单 生理学奖：授予Anna Wilkin36打哈欠假说打哈欠假说假说一：“固定反应”说。假说二：“无意模仿”说。假说三：“通感”说。打哈欠假说假说一：“固定反应”说。37化学奖化学奖授予日本团队Makoto Ima，Naoki Urushihata，Hideki Tanemura等，以奖励他们有关芥末警报器芥末警报器的发明。日本团队发现了在火灾等紧急情况下能够唤醒睡梦中的人的恰当的芥末浓度芥末浓度，利用该发现制作了芥末报警器，为了提醒听力听力障碍者障碍者有危险发生。这项发明被评价为“非常特别且实用”。化学奖授予日本团队Makoto Ima，Naoki Urus38医学奖、心理学奖医学奖、心理学奖医学奖授予Matthew Lewis，Peter Snyder，Robert Feldman，Robert Pietrzak，David Darby，Maruff，Mirjam Tuk，Debra Trampe和Luk Warlop，以奖励他们有关憋憋尿可能产生的影响尿可能产生的影响的研究。心理学奖：授予Karl Halvor Teigen，以奖励其对“为什么人类会叹气为什么人类会叹气”的研究工作 医学奖、心理学奖医学奖授予Matthew Lewis，Pet39憋尿可能产生的影响憋尿可能产生的影响研究人员测试了8位健康人在憋尿情况下的认知水平，包括操作能力、注意力和工作操作能力、注意力和工作记忆力记忆力。发现“极度的尿意”、“疲劳”和“酒精”三者对于注意力的影响几乎相当；而对于工作记忆力，“极度的尿意”甚至超过后两者。憋尿可能产生的影响研究人员测试了8位健康人在憋尿情况下的认知40同时获奖的另一组荷兰研究人员，在进行类似实验时，结论却与上面所述相反：他们发现“憋尿”反而提高了被试者在颜色颜色命名测试、金融决策游戏命名测试、金融决策游戏等一些能力测试中的表现。同时获奖的另一组荷兰研究人员，在进行类似实验时，结论却与上面41生物学奖授予Daryll Gwynne和 David Rentz，以奖励他们有关“发现不同种类的甲虫会和不同种类的澳洲啤酒瓶交配”的成果。生物学奖授予Daryll Gwynne和 David Ren42药物对呼吸系统的毒性作用课件43