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高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症概述及诊疗常规概述及诊疗常规胡海利胡海利合肥市妇幼保健所新筛中心合肥市妇幼保健所新筛中心合肥市妇幼保健所 新筛中心高苯丙氨酸血症概述及诊疗常规胡海利合肥市妇幼保健所 1高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症 Hyperphenylalaninemia(HPA)最常见的最常见的ARAR遗传性的氨基酸代谢病遗传性的氨基酸代谢病国内最早开展新生儿筛查项目之一国内最早开展新生儿筛查项目之一血苯丙氨酸血苯丙氨酸(Phe)(Phe)浓度浓度120120 mol/L(2mg/dl)mol/L(2mg/dl)我国我国HPA/PKUHPA/PKU发病率约为发病率约为1/110001/11000具有较系统、完善的疾病研究体系具有较系统、完善的疾病研究体系u筛查、诊断、鉴别诊断、治疗、基因检测、产前诊断筛查、诊断、鉴别诊断、治疗、基因检测、产前诊断合肥市妇幼保健所 新筛中心高苯丙氨酸血症 Hyperphenylalaninemia2 HPA/PKUPKU研究发展史研究发展史19341934年挪威医师年挪威医师FollingFolling用用FeClFeCl3 3检查检查2 2名智力障碍名智力障碍小儿小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸19381938年年FollingFolling发现患者血苯丙氨酸浓度升高发现患者血苯丙氨酸浓度升高19471947年年JervisJervis发现发现PKUPKU患者肝脏苯丙氨酸羟化酶缺患者肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏乏(PAH)(PAH)缺乏，不能将苯丙氨酸转变为酪氨酸缺乏，不能将苯丙氨酸转变为酪氨酸19531953年德国年德国BickelBickel采用低采用低phephe饮食治疗饮食治疗PKUPKU合肥市妇幼保健所 新筛中心 HPA/PKU研究发展史1934年挪威医师Folli319631963年美国的年美国的GuthrieGuthrie医师首创用医师首创用BIABIA法测定法测定 干滤纸片中血干滤纸片中血phephe进行大规模新生儿进行大规模新生儿HPA/PKUHPA/PKU筛查筛查19751975、19761976年年KaufmanKaufman及及LeemingLeeming首次报告首次报告PAHPAH辅酶辅酶BH4BH4 代谢中还原酶代谢中还原酶DHPRDHPR缺乏及合成酶缺乏及合成酶PTPSPTPS缺乏缺乏19821982年大鼠年大鼠PAH cDNAPAH cDNA首先提纯首先提纯19871987年年DHPRDHPR酶基因酶基因QDPRQDPR定位定位19921992年年PTPSPTPS酶基因酶基因PTSPTS定位定位19991999年日本年日本KureKure等首次报道等首次报道BH4BH4反应型反应型PAHPAH缺乏症缺乏症 合肥市妇幼保健所 新筛中心1963年美国的Guthrie医师首创用BIA法测定合肥市妇4新华医院儿研所内分泌遗传代谢病研究室新华医院儿研所内分泌遗传代谢病研究室HPA/PKUHPA/PKU研究进展研究进展 19811981年率先在我国大陆开展新生儿年率先在我国大陆开展新生儿PKUPKU筛查筛查 1987 1987年、年、19961996年研制国产低年研制国产低/无无PhePhe奶粉奶粉 1989 1989年建立尿蝶呤谱分析，年建立尿蝶呤谱分析，19991999年常规开展年常规开展 1992 1992年与年与WHOWHO合作项目推动全国新生儿筛查工作开展合作项目推动全国新生儿筛查工作开展 1995 1995年开展年开展PKUPKU的基因诊断、产前诊断的基因诊断、产前诊断 2002 2002年常规开展年常规开展BH4BH4负荷试验负荷试验 2003 2003年建立二氢蝶啶还原酶年建立二氢蝶啶还原酶(DHPR)(DHPR)活性测定，活性测定，完善完善 BH4 BH4鉴别诊断试验鉴别诊断试验 2005 2005年开展年开展BH4BH4缺乏症基因诊断及产前诊断缺乏症基因诊断及产前诊断合肥市妇幼保健所 新筛中心新华医院儿研所内分泌遗传代谢病研究室HPA/PKU研究进展5HPA 高苯丙氨酸血症PKU 苯丙酮尿症Phe 苯丙氨酸PAH 苯丙氨酸羟化酶BH4 四氢生物蝶呤缺乏症合肥市妇幼保健所 新筛中心HPA 高苯丙氨酸血症合肥市妇幼保健所 6苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径 蛋白质蛋白质 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶苯苯丙丙氨氨酸酸 酪氨酸 多巴 甲状腺素苯丙酮酸苯丙酮酸 黑色素 多巴胺苯乳酸苯乳酸 苯乙酸苯乙酸 肾上腺素 合肥市妇幼保健所 新筛中心苯丙氨酸代谢途径 蛋白质 7 四氢生物蝶呤合成代谢图四氢生物蝶呤合成代谢图 三磷酸鸟苷（三磷酸鸟苷（GTP）GTPch p35新蝶呤新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤三磷酸二氢新蝶呤(N)PTPS -+6-丙酮酰四氢蝶呤丙酮酰四氢蝶呤 SR 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 色氨酸色氨酸 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)DHPR PAH TH TPH PCD 二氢生物蝶呤二氢生物蝶呤(BH2)蝶呤蝶呤-4a-甲醇胺甲醇胺 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 5-羟色氨酸羟色氨酸 生物蝶呤生物蝶呤(B)甲状腺素甲状腺素 多巴胺多巴胺 5-羟色胺羟色胺 PTPS：6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶，丙酮酰四氢蝶呤合成酶，DHPR：二氢蝶啶还原酶：二氢蝶啶还原酶 8 HPA HPA 病因分型病因分型苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）缺乏）缺乏 经典型经典型PKUPKU：血血Phe1200Phe1200 mol/L(20mg/dl)mol/L(20mg/dl)中度中度HPAHPA：血：血Phe360-1200Phe360-1200 mol/L(6-20mg/dl)mol/L(6-20mg/dl)轻度轻度HPA:HPA:血血Phe360Phe360 mol/L(6mg/dl)mol/L(120 Phe120 mol/Lmol/L为阳性，召回为阳性，召回确诊确诊血苯丙氨酸血苯丙氨酸(Phe)(Phe)及酪氨酸测定及酪氨酸测定(全定量法全定量法)，排除其他原因，排除其他原因所致所致HPAHPA 合肥市妇幼保健所 新筛中心新生儿HPA筛查意义合肥市妇幼保健所 11HPA鉴别诊断分型鉴别诊断分型 HPA/PKU/BH4DHPA/PKU/BH4D新生儿期无特异症状新生儿期无特异症状 依靠临床表现难以鉴别病因依靠临床表现难以鉴别病因 治疗前必须进行下列鉴别诊断治疗前必须进行下列鉴别诊断 尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析 DHPR DHPR酶活性测定酶活性测定 BH4 BH4负荷试验负荷试验合肥市妇幼保健所 新筛中心HPA鉴别诊断分型 HPA/PKU/BH4D新生儿期无特异12尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析新鲜尿液新鲜尿液10ml+10ml+加抗坏血酸加抗坏血酸100mg100mg上清液上清液500ul500ul加入加入40%TCA 50ul,10mg MnO40%TCA 50ul,10mg MnO2 2测定肌酐浓度，测定肌酐浓度，0.1N HCL0.1N HCL稀释至稀释至2-3mg/dl2-3mg/dl分分别别注注射射标标准准品品及及待待测测样样本本20ul20ul入入HPLC,HPLC,与与标标准准品品蝶蝶呤呤峰峰面面积对照，计算待测标本中新蝶呤积对照，计算待测标本中新蝶呤(N)(N)、生物蝶呤、生物蝶呤(B)(B)及及B%B%含量含量 PTPS PTPS缺乏：缺乏：N N 增高增高,B,B极低极低,B%10%,B%10%（97%5%97%5%）注：注：N N增高，增高，B B稍低或正常，稍低或正常，B%10%B%600 mol/Lmol/L直接直接BH4(20mg/kg)(20mg/kg)负荷试验负荷试验血血Phe 360360 mol/L(mol/L(国外报道国外报道420-600 420-600 mol/L)mol/L)者均应治疗者均应治疗 治疗越早越好（美国生后治疗越早越好（美国生后1 1周）周）饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗PKUPKU的主要方法的主要方法 低低/无无PhePhe特殊奶方既提供营养素特殊奶方既提供营养素,又减少又减少PhePhe的摄入的摄入 1987 1987、19961996年国产低年国产低/无无PhePhe奶粉奶粉(华夏华夏2 2号）号）特殊治疗饮食产品开发：蛋白粉、大米、特殊治疗饮食产品开发：蛋白粉、大米、面粉、饼干、调味料等面粉、饼干、调味料等 BH4 BH4 BH4 BH4反应型者：普食，反应型者：普食，反应型者：普食，反应型者：普食，BH4(10-15mg/kg.d)BH4(10-15mg/kg.d)BH4(10-15mg/kg.d)BH4(10-15mg/kg.d)或联合或联合或联合或联合 无无无无PhePhePhePhe奶粉治疗奶粉治疗奶粉治疗奶粉治疗合肥市妇幼保健所 新筛中心PAH缺乏型PKU/HPA治疗 在蛋白质摄入2-3g/kg.17当治疗后当治疗后4-74-7天血天血phephe浓度可降至理想范围浓度可降至理想范围血浓度降至正常，少量逐步添加母乳或血浓度降至正常，少量逐步添加母乳或PKUPKU专用食品专用食品监测血监测血PhePhe浓度浓度 治疗初期：治疗初期：q3d,12y:q3mq3d,12y:q3m维持血维持血PhePhe在理想治疗范围，避免苯丙氨酸缺乏症在理想治疗范围，避免苯丙氨酸缺乏症定期评价小儿生长发育及智能发育定期评价小儿生长发育及智能发育饮食治疗至少至青春发育期，提倡终生治疗饮食治疗至少至青春发育期，提倡终生治疗 美国、英国、法国、德国等欧洲国家、日本提倡终生治疗美国、英国、法国、德国等欧洲国家、日本提倡终生治疗 高高PhePhe对一些成年患者智能发育仍有影响对一些成年患者智能发育仍有影响 可有行为、认知、社交、注意力、应急等精神神经发育落后可有行为、认知、社交、注意力、应急等精神神经发育落后合肥市妇幼保健所 新筛中心合肥市妇幼保健所 新筛中心18 各年龄患者血各年龄患者血PhePhe控制的理想浓度控制的理想浓度 年龄（岁）年龄（岁）phe phe浓度（浓度（mg/dlmg/dl）_ _ 0 03 3 2 24 4 3 38 8 2 26 6 8 813 213 28 8 13 131818 2 21010 18 2 18 21515 _ _英国英国 婴儿及儿童期婴儿及儿童期:2-6 mg/dl:2-6 mg/dl美国美国 12y:2-10 mg/dl 12y:2-10 mg/dl德、法国德、法国 10y:0.7-4mg/dl,10-15y:15y:20 10y:0.7-4mg/dl,10-15y:15y:20合肥市妇幼保健所 新筛中心 各年龄患者血Phe控制的理想浓度合肥市妇幼保健所 19母源性苯丙酮尿症母源性苯丙酮尿症PKUPKU母亲体内升高的母亲体内升高的PhePhe对胎儿脑发育影响对胎儿脑发育影响 出生小儿血出生小儿血PhePhe可正常，以后有智能发育落后可正常，以后有智能发育落后小头畸形、先天性心脏病等其他畸形小头畸形、先天性心脏病等其他畸形育龄育龄PKUPKU女性患者的遗传咨询、饮食指导女性患者的遗传咨询、饮食指导女性患者孕前女性患者孕前3-63-6月至整个孕期需控制血月至整个孕期需控制血PhePhe保持保持120-360umol/L120-360umol/L，直至分娩，直至分娩出生的新生儿应作出生的新生儿应作PKUPKU筛查筛查合肥市妇幼保健所 新筛中心母源性苯丙酮尿症PKU母亲体内升高的Phe对胎儿脑发育影响 20苯丙酮尿症治疗苯丙酮尿症治疗表表2 2 热量摄入量热量摄入量年年 龄龄kcal/kg/dkcal/kg/d0-10-1岁岁1051051151151 1岁岁1001004 4岁岁90907 7岁岁80801313岁岁6060表表1 1 血血phephe控制理想水平控制理想水平年年 龄龄 mg/dlmg/dl0-30-3岁岁2 24 43-63-6岁岁2 26 66-126-12岁岁3 38 812-1612-16岁岁3 310101616岁岁3 31515合肥市妇幼保健所 新筛中心苯丙酮尿症治疗表2 热量摄入量年 龄kcal/kg/d0-121表表3 3 苯丙氨酸摄入量苯丙氨酸摄入量年龄年龄mg/kg/dmg/kg/d1-31-3月月50-7050-703-63-6月月40-6040-606-126-12月月30-5030-501-21-2岁岁20-4020-402-32-3岁岁20-3520-353 3岁岁15-3515-35表表4 4 蛋白质摄入量蛋白质摄入量年龄年龄g/(kg.d)g/(kg.d)0-10-1岁岁1.81.82.22.21-31-3岁岁1.51.51.81.83-63-6岁岁1.21.21.51.56 6岁岁1.01.01.21.2合肥市妇幼保健所 新筛中心表3 苯丙氨酸摄入量年龄mg/kg/d1-3月50-703-22特殊奶粉治疗存在的问题特殊奶粉治疗存在的问题特殊奶粉等饮食治疗虽能有效地阻止高浓度特殊奶粉等饮食治疗虽能有效地阻止高浓度PhePhe对患者对患者脑发育的影响，需长期坚持脑发育的影响，需长期坚持1 1岁以内患儿多能接受治疗，血岁以内患儿多能接受治疗，血PhePhe易控制易控制1 1岁后随年龄增长，天然饮食的诱惑，治疗依从性下降岁后随年龄增长，天然饮食的诱惑，治疗依从性下降特殊奶粉口味与天然奶粉仍有差异特殊奶粉口味与天然奶粉仍有差异80%80%的蛋白质来源特殊奶粉，的蛋白质来源特殊奶粉，20%20%来自天然食物来自天然食物 青少年和成人期患者难以坚持治疗青少年和成人期患者难以坚持治疗合肥市妇幼保健所 新筛中心特殊奶粉治疗存在的问题特殊奶粉等饮食治疗虽能有效地阻止高浓度23HPA/PKUHPA/PKU的多学科管理的多学科管理遗传代谢病专科医师遗传代谢病专科医师对父母进行对父母进行PKUPKU基础知识的教育、指导基础知识的教育、指导可治性疾病，坚定信心可治性疾病，坚定信心明确病因、合理治疗、定期随访、智能发育评估明确病因、合理治疗、定期随访、智能发育评估营养师营养师特殊治疗饮食与天然饮食合理分配特殊治疗饮食与天然饮食合理分配蛋白质等营养要素需求量蛋白质等营养要素需求量心理专家、社会工作者心理专家、社会工作者政府支持、支助政策政府支持、支助政策 合肥市妇幼保健所 新筛中心HPA/PKU的多学科管理遗传代谢病专科医师合肥市妇幼保健所24
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