血色病欧美诊疗方案课件

血色病的欧美诊断治疗规范 李丽,贾继东,王宝恩 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 血色病概述 血色病(hemochromatosis)是北欧白人中最常见的遗传性疾病,其人群中的发病率可达1/200人。基本发病机制为组织器官内铁过度沉积导致细胞病变,通常累及肝脏、胰腺及心脏从而表现为肝硬化、肝癌、糖尿病及心脏病等严重并发症。为规范血色病的诊断和治疗,1999年欧洲肝病协会(EASL)在循证医学基础上形成血色病国际共识意见 1 ;2001年,美国肝病协会(AASLD)公布了血色病诊断和治疗指南 2 ;2005年,美国医师协会公布血色病筛查指南 3 。在我国,血色病属于少见病,为提高对血色病的诊疗水平,本文根据上述共识及指南,对欧美血色病的诊疗规范作一介绍。血色病的概念 广义的血色病(hemochromatosis,HC)是指铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏及其他实质器官,并对这些器官的结构和功能造成损害的疾病状态。遗传性血色病(hereditary hemochromatosis,HH),也称原发性血色病,是由于先天性铁代谢异常造成上述结果的遗传性疾病。继发性血色病是由于其他疾病或治疗措施所导致体内铁过度沉积。血色病的分类1、遗传性血色病血色病基因(haemochromato2sis gene,HFE gene)相关:C282Y纯合子型、C282Y/H63D杂合子型、其他类型基因变异;非HFE相关:成人型、幼年型;常染色体显性遗传性血色病:仅有所罗门群岛报道的一个家系。血色病的分类2、继发性血色病继发于无效造血的贫血(如地中海贫血,铁粒幼细胞性贫血);溶血性贫血；反复输血(如再生障碍性贫血的治疗);慢性肝病;摄入铁过多;代谢不良铁过量综合征;血铜蓝蛋白缺乏症;先天性转铁蛋白缺乏症;新生儿铁超负荷。HH的遗传基础1996年发现的HFE基因位于第6号染色体的短臂，编码由343个氨基酸残基组成的HFE蛋白,HFE蛋白主要分布于人体消化道上皮细胞,在十二指肠隐窝细胞中分布最多，通过与转铁蛋白受体(transferrin receptor,TfR)结合形成复合物抑制细胞对含铁转运蛋白摄取,因而在控制小肠铁吸收的过程中起关键作用。HH的遗传基础HFE基因缺陷主要表现为G向A 的错义突变(C282Y),导致HFE蛋白产物第282个氨基酸位点胱氨酸被酪氨酸取代,HFE 蛋白双硫键发生断裂,影响其与TfR的结合,对铁吸收的反馈抑制作用消失,引起肠道铁的过度吸收。另一基因突变(H63D)表现为蛋白产物第63个氨基酸位点组氨酸被天冬氨酸取代,其突变意义尚不明确。HH的遗传基础第6号染色体两个等位基因均出现C282Y变异为纯合子状态(C282Y/C282Y),一条染色单体发生C282Y变异,另一条为H63D 变异为杂合子状态(C282Y/H63D),HH 患者中90%以上被发现为C282Y/C282Y纯合子,C282Y/H63D 杂合子约占3%5%。HH的遗传基础C282Y/C282Y对于表型HH的出现阳性预测值准确性很高,60%以上的C282Y/C282Y个体可出现铁超负荷。影响HFE基因外显率的非基因因素包括:生理和病理性失血、饮食中铁的摄入、饮酒。尽管绝大多数有HH 家族史的北欧白人与HFE基因变异有关,而在其他人群中,非HFE基因可能起重要作用。血色病的流行病学EASL援引一项流行病资料显示,全世界1870岁人口中HH的发病率为(1.53)/1 000人,男女为2.21,女性发病年龄较晚,病情较轻,可能与月经及妊娠反复失血有关。最近一项血色病及铁过量筛查研究结果表明,HFE变异频率因种族及地区不同而异,C282Y及H63D基因型在白人中最为常见;C282Y基因型以亚洲人最低;黑人H63D基因型发生最低,而野生型HFE基因最高;西班牙人发生HFE变异的地区差异最大 4 。血色病的分期AASLD将HH的临床进展分3个阶段:无临床意义的铁沉积(020岁,实质铁贮积在05 g);无症状性铁过量(约为2040 岁,实质铁贮积在1020 g);器官损害(通常40岁以后,实质铁贮积20 g以上)。血色病的临床特点各系统表现及出现频率:一般症状:虚弱(60%);关节症状:关节痛/关节炎(30%40%);肝脏表现:肝肿大/肝硬化(13%60%);HCC,5%;内分泌功能异常:糖尿病10%30%;性功能异常10%40%;心脏表现:心律失常(20%29%),心力衰竭(15%35%)。对先证者的研究表明,5%的肝硬化患者诊断时是无症状的,而40岁以上的C282Y纯合子患者中只有5%没有出现HH表现型。血色病的诊断EASL认为,具有铁过量证据和肝脏结构或功能受损是诊断HH的基本标准。值得注意的是,血色病的定义是基于表型而非基因型,检测到C282Y/C282Y表示基因形式的HH存在,C282Y/C282Y不伴铁过量的个体被认为是HH基因变异携带者,而同时出现铁过量方可临床诊断HH。同时应注意将HH与继发性HC相鉴别。AASLD推荐的诊断流程强调早期发现HH患者。1、检测血清间接铁沉积指标 空腹转铁蛋白饱和度(transferrin saturation,TS):适用人群:怀疑铁过量或年龄大于20岁、一级亲属中有确诊HH的患者;用于筛选一般成人的铁过量状态。TS用于诊断HH的截断值:女性空腹TS 50%、男性空腹TS 60%时,TS诊断HH的敏感性为0.92,特异性为0.93,阳性预测值为86%。为避免漏诊,一般降低TS的截断值至45%,并根据情况进一步分析。血清铁蛋白:血清铁蛋白是非特异性指标,在炎症、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、肿瘤性疾病时均可升高。血清铁蛋白与TS合用,对HH的阴性预测值可达97%,超过任何一项指标单独应用的准确性。在确诊的HH患者中,血清铁蛋白1 000 ng/mL是准确预测肝纤维化的指标。血清铁:单独应用缺乏特异性,用于诊断HH的阳性预测值和阴性预测值分别为61%和87%。2、基因检测适用范围:空腹TS 45%、血清铁蛋白升高者,需行C282Y及H63D基因型的检测;一级亲属中有确证HH的患者,不论TS或血清转铁蛋白水平高低,均推荐进行基因变异分析。检测意义:确定诊断和指导治疗。40岁以下、血清铁代谢指标异常而血清铁蛋白 1 000 ng/mL、没有临床肝病证据(转氨酶升高,肝肿大等)C282Y纯合子个体,可确诊并直接放血治疗而不必行肝活检。40岁以上,或伴有转氨酶升高、存在临床肝病证据、血清铁蛋白1 000 ng/mL 的C282Y纯合子,可确诊,但应行肝活检以明确肝纤维化的存在与否及程度。C282Y/H63D杂合子,或铁沉积指标阳性的非HFE变异的患者,存在肝病临床或实验室检查证据时,推荐进行肝活检,以鉴别肝病病因。3、肝活检以往认为肝活检是诊断HH的金指标,随着基因检测的出现,肝活检的作用由诊断疾病转向对已确诊患者进行预后评价。检测内容:HE及Masson三重染色:进行组织学和肝纤维化分期;铁的定量检测:普鲁士蓝染色,可反映肝铁沉积的程度及细胞内分布的情况;肝铁浓度(hepatic iron concentration,H IC)检测,是评价肝铁沉积的首选指标;肝铁指数(hepatic iron index,H II=H IC/年龄),反映铁沉积的速度。标本采集:检测H IC要求穿刺组织长度至少2.53 cm,切下0.51 cm组织放入干燥管或10%甲醛(不能放入盐水中,可使铁析出)中;其余组织进行常规组织学检测及普鲁士蓝染色。石蜡包埋组织也可用于铁的定量检测。临床意义:正常人H IC 1 800g/g(肝脏干重)(相当于32 mol/g);Sallie 等发现,H IC 14 000g/g,几乎不可能发生肝纤维化;H II超过1.9molg-1 y-1是C282Y纯合子的有力证据;H IC和年龄的相关性决定了纤维化发生的年龄,Bacon等报道,40岁以前、不伴酗酒的HH患者几乎不会发生肝纤维化。发现肝硬化对HH患者的预后判断具有深远的意义,肝硬化的主要并发症之一HCC,占HH相关死亡的30%,因此,对肝硬化患者应密切监测HCC。影像学检查：腹部CT和MR I扫描可发现中至重度的铁过量,但这些影像学检查缺乏敏感性,因而限制了它们在早期发现疾病方面的应用。治疗1、HH的治疗放血疗法:有证据表明,在肝硬化或糖尿病发生前进行放血疗法可显著降低HH 的发病率和死亡率。因此,对高危人群进行早期诊断和及时处理非常必要。主要适用人群为:C282Y纯合子,无症状但铁代谢指标异常;肝铁浓度升高,可能造成肝损伤的HH患者。放血疗法(1)初始治疗:只要能耐受,每周放血12次,每次1 个单位(根据红细胞压积,大约相当于250 mg铁)。放血后红细胞压积应下降10个百分点或低于初始值的20%。TS起初可能波动,随着铁的移除而持续下降。放血疗法（2）维持治疗:治疗初始阶段每进行1012次放血治疗后检测血清铁蛋白水平,血清铁蛋白 50 ng/mL,则停止常规放血,改为维持放血,频率宜个体化,使血清铁蛋白水平保持在2550 ng/mL,终生维持治疗;低于25 ng/mL表明铁缺乏,应暂停放血治疗,避免出现缺铁性贫血。放血疗法的注意事项心律失常和心肌病是铁过量状态最常见的猝死原因,在快速放血过程中这些并发症可能增加,需要有其他的预防和治疗措施;维生素C可加速铁的移动从而使循环中的铁蛋白达到饱和,导致氧化和自由基活性增强,因此,放血治疗的患者应避免补充维生素C。正在接受铁鏊和剂的患者每日摄入维生素C量不应超过200 mg。肝移植:失代偿期肝病须考虑进行原位肝移植。HH患者的肝移植存活率低于其他原因肝病行肝移植的患者。多数HH患者在围手术期因为心脏或感染等并发症发生移植后死亡。2、继发性铁超负荷的治疗放血疗法:仅用于某些类型的继发性铁超负荷,如迟发性皮肤卟啉症。鏊合疗法:用于无效造血相关的继发性铁过量。药物应用:去铁胺是唯一批准的鏊合铁剂,通常采用植入式微量泵皮下应用,可以2040 mg/(kgd)24 h持续应用。总量2 g/24 h,通常可达到最大尿铁排出率。缺点:价格昂贵,肠外应用不方便,具有神经毒性,长期应用有发生机会性细菌感染的报道,因而其应用受到限制。骨髓移植:适用于重型地中海贫血患者,由于移植前的铁负荷可在移植后持续存在,推荐进行放血治疗以使骨髓能够加强造血。p经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量pStudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe学习总结结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日