血液系统侵袭性真菌感染(IFI)诊断标准与治疗原则课件

血液系统侵袭性真菌感染（血液系统侵袭性真菌感染（IFIIFI）诊断标准与治疗原则诊断标准与治疗原则金正明苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所血液病血液病/恶性肿瘤患者恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则诊断标准与治疗原则中国侵袭性真菌感染工作组中国侵袭性真菌感染工作组中华内科杂志编委会中华内科杂志编委会(2005.7)(2005.7)IFIIFI治疗指南的意义治疗指南的意义(一一)+国内第一个关于国内第一个关于IFIIFI诊治的系统性描述文件诊治的系统性描述文件+统一了统一了IFIIFI的命名的命名+对对IFIIFI认识的普及起到标志性作用，为进一步认识的普及起到标志性作用，为进一步深入研究深入研究IFIIFI的诊治奠定了基础的诊治奠定了基础宿主因素宿主因素临床标准临床标准微生物微生物标准标准IFIIFI定义的三个因素定义的三个因素临床标准（主要）临床标准（主要）临床表临床表现现 1 1下呼吸道感染下呼吸道感染下呼吸道感染下呼吸道感染 晕轮征晕轮征晕轮征晕轮征 新月形空气透亮征新月形空气透亮征新月形空气透亮征新月形空气透亮征鼻窦感染鼻窦感染鼻窦感染鼻窦感染中枢神经系统感染中枢神经系统感染中枢神经系统感染中枢神经系统感染放射学依据放射学依据放射学依据放射学依据放射学依据放射学依据放射学依据放射学依据慢性播散性念珠菌病慢性播散性念珠菌病慢性播散性念珠菌病慢性播散性念珠菌病肝或脾的牛眼状损伤肝或脾的牛眼状损伤肝或脾的牛眼状损伤肝或脾的牛眼状损伤播散性真菌感染播散性真菌感染播散性真菌感染播散性真菌感染 不明原因的丘疹或不明原因的丘疹或不明原因的丘疹或不明原因的丘疹或 结节皮肤损伤结节皮肤损伤结节皮肤损伤结节皮肤损伤 脉络膜视网膜炎脉络膜视网膜炎脉络膜视网膜炎脉络膜视网膜炎 眼内炎眼内炎眼内炎眼内炎朱江朱江1111下呼吸道感染下呼吸道感染鼻及鼻窦感染鼻及鼻窦感染影像学检查：影像学检查：提示鼻窦部位侵袭性感染提示鼻窦部位侵袭性感染（窦壁侵蚀，或感染突入临近部位，（窦壁侵蚀，或感染突入临近部位，及颅骨基底部位的广泛破坏）；及颅骨基底部位的广泛破坏）；中枢神经系统感染中枢神经系统感染慢性播散性念珠菌病慢性播散性念珠菌病CTCTCTCT，核磁共振或超声发现在肝和核磁共振或超声发现在肝和核磁共振或超声发现在肝和核磁共振或超声发现在肝和/或脾中有小的边缘性靶状脓肿或脾中有小的边缘性靶状脓肿或脾中有小的边缘性靶状脓肿或脾中有小的边缘性靶状脓肿(牛眼牛眼牛眼牛眼)临床标准（次要）临床标准（次要）持续发热超过持续发热超过9696小时，合理的广谱抗生素治疗无效；小时，合理的广谱抗生素治疗无效；临床表现临床表现下呼吸道感染下呼吸道感染下呼吸道感染下呼吸道感染咳嗽咳嗽咳嗽咳嗽.胸痛胸痛胸痛胸痛.咳血咳血咳血咳血.呼吸困难呼吸困难呼吸困难呼吸困难胸膜摩擦音胸膜摩擦音胸膜摩擦音胸膜摩擦音达不到主要标准的达不到主要标准的达不到主要标准的达不到主要标准的任何新的浸润任何新的浸润任何新的浸润任何新的浸润鼻窦感染鼻窦感染鼻窦感染鼻窦感染鼻分泌物鼻分泌物鼻分泌物鼻分泌物.鼻塞鼻塞鼻塞鼻塞鼻溃疡鼻溃疡鼻溃疡鼻溃疡.焦痂焦痂焦痂焦痂 或或或或 鼻衄鼻衄鼻衄鼻衄眶周水肿眶周水肿眶周水肿眶周水肿上颌骨压痛上颌骨压痛上颌骨压痛上颌骨压痛硬颚黑色坏死性损伤或穿孔硬颚黑色坏死性损伤或穿孔硬颚黑色坏死性损伤或穿孔硬颚黑色坏死性损伤或穿孔中枢神经感染中枢神经感染中枢神经感染中枢神经感染脑脊液脑脊液脑脊液脑脊液无病原体无病原体无病原体无病原体无恶性细胞无恶性细胞无恶性细胞无恶性细胞生化指标异常生化指标异常生化指标异常生化指标异常细胞计数异常细胞计数异常细胞计数异常细胞计数异常神经病灶神经病灶神经病灶神经病灶 癫痫发作癫痫发作癫痫发作癫痫发作轻偏瘫轻偏瘫轻偏瘫轻偏瘫颅神经瘫痪颅神经瘫痪颅神经瘫痪颅神经瘫痪精神变化精神变化精神变化精神变化脑脊膜刺激脑脊膜刺激脑脊膜刺激脑脊膜刺激微生物标准微生物标准-1-1+痰液或支气管肺泡灌洗痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈霉菌（包括曲液培养呈霉菌（包括曲霉属、镰刀霉属、接合霉属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等）或新菌和放线菌属等）或新生隐球菌阳性；生隐球菌阳性；+痰液或支气管肺泡灌洗痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学液经直接镜检或细胞学检查，发现霉菌或隐球检查，发现霉菌或隐球菌；菌；+鼻窦抽取液直接镜检或鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈细胞学检查，或培养呈霉菌阳性霉菌阳性微生物标准微生物标准-2-2+血液真菌培养阳性血液真菌培养阳性+无菌体液中，经直接镜无菌体液中，经直接镜检或细胞学检查，发现检或细胞学检查，发现除隐球菌外的其它真菌除隐球菌外的其它真菌+未留置尿管的情况下，未留置尿管的情况下，连续两份尿样培养均呈连续两份尿样培养均呈酵母菌阳性酵母菌阳性+未留置尿管的情况下，未留置尿管的情况下，尿检见念珠菌管型尿检见念珠菌管型微生物标准微生物标准-3-3+支气管肺泡灌洗液、脑支气管肺泡灌洗液、脑脊液或脊液或2 2份以上的血液样份以上的血液样品呈曲霉抗原阳性品呈曲霉抗原阳性+肺部异常，与下呼吸道肺部异常，与下呼吸道感染的相关标本中（血感染的相关标本中（血液、痰液和支气管肺泡液、痰液和支气管肺泡灌洗液等）却无法培养灌洗液等）却无法培养出任何致病菌。出任何致病菌。IFIIFI诊断的三个级别诊断的三个级别确诊确诊IFI临床诊断临床诊断IFI拟诊拟诊IFI确诊确诊 IFIIFI+深部组织感染深部组织感染+真菌血症真菌血症深部组织感染深部组织感染相关组织存在损害（镜下或影像学证据确凿）相关组织存在损害（镜下或影像学证据确凿）时，在针吸或活检取得的组织中，采用组织化时，在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体；学或细胞化学方法检获菌丝或球形体；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。养结果呈阳性。真菌血症真菌血症血液真菌培养呈阳性血液真菌培养呈阳性同时临床症状及体征符合相关致同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染病菌的感染临床诊断临床诊断IFIIFI至少符合：至少符合：一项宿主因素一项宿主因素 可能感染部位符合一项主要或两项次可能感染部位符合一项主要或两项次 要临床标准要临床标准 一项微生物学标准一项微生物学标准拟诊拟诊IFIIFI至少符合至少符合 一项宿主因素一项宿主因素 一项微生物学标准或两项次要临床标准一项微生物学标准或两项次要临床标准预防性治疗预防性治疗（所有高危患者）（所有高危患者）经验经验性治疗性治疗早期积极早期积极治疗治疗确诊确诊治疗治疗抗真菌防治策略抗真菌防治策略IFIIFI的分级治疗策略的分级治疗策略抢先治疗具有实验室证据（抗原和具有实验室证据（抗原和DNA等）等）有或无临床疾病的证据有或无临床疾病的证据预防性治疗具有高危因素而无临床感染和疾病的证据具有高危因素而无临床感染和疾病的证据经验性治疗持续的粒细胞缺乏伴有发热持续的粒细胞缺乏伴有发热应用广谱抗生素无效应用广谱抗生素无效目标治疗具有感染和临床疾病的证据具有感染和临床疾病的证据预防治疗的预防治疗的适用人群适用人群+接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者；接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者；+急性淋巴细胞白血病诱导阶段，粒细胞缺乏并同急性淋巴细胞白血病诱导阶段，粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患者；时接受大剂量皮质激素的患者；+淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗，淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗，出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等；出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等；+重症再生障碍性贫血患者重症再生障碍性贫血患者等。等。预防治疗的预防治疗的药物选择药物选择+伊曲康唑伊曲康唑和氟康唑：适合在预防阶段应用和氟康唑：适合在预防阶段应用+两性霉素两性霉素B B：毒性大，不适合在预防阶段应用；毒性大，不适合在预防阶段应用；+氟胞嘧啶：抗菌谱较窄，毒副作用明显，且单氟胞嘧啶：抗菌谱较窄，毒副作用明显，且单药使用易出现耐药；药使用易出现耐药；+预防治疗的疗程预防治疗的疗程:取决于宿主危险因素的改善。取决于宿主危险因素的改善。重要性重要性 :lIFIIFI诊断困难、预后差诊断困难、预后差l治疗及时效果才好治疗及时效果才好经验治疗的指征经验治疗的指征l粒细胞减少粒细胞减少 (0.5 x 10(38C)(38C)l3-7 3-7 天广谱抗生素治疗无天广谱抗生素治疗无效效经验性治疗经验性治疗经验治疗的经验治疗的药物选择药物选择+两性霉素两性霉素B B：不良反应较多；不良反应较多；+氟康唑：不是理想的经验性治疗用药氟康唑：不是理想的经验性治疗用药+伊曲康唑：最常用，因为伊曲康唑抗菌谱更合理，安全伊曲康唑：最常用，因为伊曲康唑抗菌谱更合理，安全性良好，成为更为合适的经验性治疗的首选药物：性良好，成为更为合适的经验性治疗的首选药物：近几年曲霉和非白念珠菌感染的发生率明显上升近几年曲霉和非白念珠菌感染的发生率明显上升白念珠菌感染则有所下降白念珠菌感染则有所下降曲霉对伊曲康唑敏感而氟康唑对其无效曲霉对伊曲康唑敏感而氟康唑对其无效NCCN Practice Guidelines in Oncology Fever and Neutropenia 2006 氟康唑不适用于氟康唑不适用于经验性经验性治疗治疗!With the widespread use of fluconazole in the 1990s as prophylaxis in high-risk patients with acute leukemia and in HSCT recipients,empiric antifungal therapy for neutropenic fever principally involved switching from fluconazole to amphotericin B,to broaden the antifungal spectrum to include molds,but at the expense of greater toxicity.上世纪90年代氟康唑广泛用于急性白血病和HSCT患者的预防治疗由此导致经验性治疗由氟康唑转用广谱能覆盖霉菌的抗真菌药物。经验性治疗一般选择抗菌谱较广的抗真菌药物经验性治疗一般选择抗菌谱较广的抗真菌药物!伏立康唑用于经验性治疗伏立康唑用于经验性治疗?Walsh et al.2002 N Eng J Med伏立康唑脂质体两性霉素B入组患者415422治疗成功率23.7%30.1%组间差异-6.1%(-12%,-0.1%)伏立康唑未达到主要终点指标伏立康唑未达到主要终点指标!NCCN Practice Guidelines in Oncology Fever and Neutropenia 2006 Because the noninferiority of voriconazole versus L-AMB was not demonstrated in this study,voriconazole did not receive FDA approval for use as empiric therapy.However,some panel members consider voriconazole to be an acceptable option as empiric therapy in patients at high risk for invasive mold infection.伏立康唑用于经验性治疗伏立康唑用于经验性治疗?由于本研究中伏立康唑并未显示出比脂质体两性霉素B相当/更好的疗效,FDA未批准伏立康唑用于经验治疗。部分专家认为伏立康唑是经验性治疗疑似曲霉菌感染的可接受的选择。抢抢 先先 治治 疗疗+对于对于可能的可能的IFIIFI治疗治疗 临床证据临床证据!晕征晕征 +并且并且真菌学证据真菌学证据 !血浆中曲霉菌半乳甘露聚糖血浆中曲霉菌半乳甘露聚糖高危高危-有一些证据有一些证据抢先治疗策略抢先治疗策略-7071421283542495663-140.1110移植后天数移植后天数Granulocytes(x109/l)363637373838393940404141体温体温 ()培养培养培养培养培养培养+GMGMGMGMGMGM+PCRPCRPCRPCRPCRPCR+抢先治疗抢先治疗抢先治疗抢先治疗可能有真菌感染可能有真菌感染可能有真菌感染可能有真菌感染晕征晕征晕征晕征晕征晕征高危但有一些证据高危但有一些证据经验性治疗的标准探讨经验性治疗的标准探讨+持续性粒细胞缺乏伴发热作为经验性治疗的标准受到持续性粒细胞缺乏伴发热作为经验性治疗的标准受到置疑，可能会带来过度治疗所产生的药物毒性和花费置疑，可能会带来过度治疗所产生的药物毒性和花费增多。增多。急性白血病急性白血病异基因造血干细异基因造血干细胞移植胞移植经验性治疗比经验性治疗比例例35%69%35%69%56%82%56%82%IFIIFI发生率发生率2%15%2%15%2%15%2%15%Bow EJ,et al.Cancer.2002;94:3230-3246.Kanda Y,et al.Cancer.2000;89:1611-1625.抢先治疗的标准探讨抢先治疗的标准探讨136例急性白血病高危患者例急性白血病高危患者117例发热并伴有例发热并伴有粒细胞缺乏粒细胞缺乏19例无发热例无发热41例符合经验性治疗例符合经验性治疗标准（标准（35%）9例采用了抢先治疗（例采用了抢先治疗（7.7%）使百分比下降了使百分比下降了78%继续继续GM及及临床观察临床观察 结论：根据结论：根据GM实验和肺部实验和肺部CT及及BALF培养的抢先治培养的抢先治疗，对于侵袭性曲霉感染患者的生存率无影响，且避免了疗，对于侵袭性曲霉感染患者的生存率无影响，且避免了治疗的过度及随之而来的药物毒性。治疗的过度及随之而来的药物毒性。Johan Maertens,et al.Clinical Infectious Diseases 2005;41:124250GM实验连续两次实验连续两次0.5或或肺部肺部CT异常和异常和BALF培养阳性培养阳性抢先与经验性治疗的效果比较抢先与经验性治疗的效果比较Holger Hebart,et al.ASH Annual Meeting Abstracts,2004,104:Abstract 192.抢先治疗组抢先治疗组（n196）经验治疗组经验治疗组（n207）P值值治疗例数治疗例数109（56%）76（37%）0.05 确诊确诊IFI例数例数11（5.6%）16（7.7%）0.396+30d死亡率死亡率4（2.0%）13（6.3%）0.034抢先治疗组：抢先治疗组：PCR每周监测两次，以连续两次阳性伴有感染症状时开始。每周监测两次，以连续两次阳性伴有感染症状时开始。经验治疗组：以粒缺伴持续发热大于经验治疗组：以粒缺伴持续发热大于120小时，且广谱抗菌素无效时开始。小时，且广谱抗菌素无效时开始。IFI的预防：口服氟康唑的预防：口服氟康唑200mg/d结论：虽然两组在结论：虽然两组在IFI的发生率无差别，但抢先治疗使移植后的发生率无差别，但抢先治疗使移植后早期早期IFI导致的死亡率降低了导致的死亡率降低了67%。IFI IFI 的诊断的诊断+常用的常用的 IFI IFI 实验室诊断方法：实验室诊断方法：组织病理学检查：金标准组织病理学检查：金标准 微生物学：痰、微生物学：痰、BALFBALF等真菌培养等真菌培养 影像学：影像学：X Xrayray，肺部，肺部CTCT GM/GGM/G试验：真菌细胞壁抗原检测试验：真菌细胞壁抗原检测 PCRPCR方法：巢式方法：巢式PCRPCR、实时定量、实时定量PCRPCR等等CT CT 对于诊断肺部对于诊断肺部 IFI IFI 的价值的价值+肺真菌病的胸部影象学检查呈多形性肺真菌病的胸部影象学检查呈多形性肺真菌病的胸部影象学检查呈多形性肺真菌病的胸部影象学检查呈多形性+可表现为肺纹理增重、斑点或斑片影、肺实可表现为肺纹理增重、斑点或斑片影、肺实可表现为肺纹理增重、斑点或斑片影、肺实可表现为肺纹理增重、斑点或斑片影、肺实变、弥漫性小结节、块影、空洞、胸腔积液变、弥漫性小结节、块影、空洞、胸腔积液变、弥漫性小结节、块影、空洞、胸腔积液变、弥漫性小结节、块影、空洞、胸腔积液征等，除肺曲菌球外多无特异性征等，除肺曲菌球外多无特异性征等，除肺曲菌球外多无特异性征等，除肺曲菌球外多无特异性+虽然在中性粒细胞减少阶段，肺曲霉病病灶虽然在中性粒细胞减少阶段，肺曲霉病病灶虽然在中性粒细胞减少阶段，肺曲霉病病灶虽然在中性粒细胞减少阶段，肺曲霉病病灶常出现晕轮征，但其特异性有限，需与肺出常出现晕轮征，但其特异性有限，需与肺出常出现晕轮征，但其特异性有限，需与肺出常出现晕轮征，但其特异性有限，需与肺出血、肺栓塞和白血病浸润等鉴别血、肺栓塞和白血病浸润等鉴别血、肺栓塞和白血病浸润等鉴别血、肺栓塞和白血病浸润等鉴别病病 理理只适合部分患者只适合部分患者病理不典型病理不典型IFI IFI 的诊断特点的诊断特点+肺部肺部 CT CT 对于诊断对于诊断 IFI IFI 的价值有限，且的价值有限，且诊断较延迟诊断较延迟+纤维支气管镜及灌洗对于诊断肺部纤维支气管镜及灌洗对于诊断肺部 IFI IFI 起到辅助作用起到辅助作用+病理检查同样具有局限性病理检查同样具有局限性IFI IFI 的诊断特点的诊断特点+早期诊断的新方法：早期诊断的新方法：GMGM试验：采用试验：采用ELISAELISA试剂盒，可以灵敏、试剂盒，可以灵敏、快速检测快速检测HSCTHSCT患者血清中曲霉菌抗原，且特异度患者血清中曲霉菌抗原，且特异度较高，但界值尚存在争议；较高，但界值尚存在争议；G G试验：采用试验：采用FungitellFungitell试剂盒，检测血清试剂盒，检测血清中中(1(1,3)-,3)-D-D-glucanglucan浓度以判断有无浓度以判断有无IFIIFI，但不，但不能确定真菌种属；能确定真菌种属；PCRPCR检测：实时定量检测：实时定量PCRPCR方法可以定量检测方法可以定量检测出有无真菌感染，并可鉴定种属出有无真菌感染，并可鉴定种属IFI IFI 的诊断特点的诊断特点+肺部肺部CTCT及及GM/GGM/G试验用于试验用于IFI IFI 的诊断个有其优势，的诊断个有其优势，也分别具有不同的局限性也分别具有不同的局限性+病理学检查有创性和部分局限性病理学检查有创性和部分局限性+痰、痰、BALFBALF等标本的真菌培养阳性率低等标本的真菌培养阳性率低+因此，早期因此，早期 IFI IFI 的诊断仍较困难的诊断仍较困难+实时定量实时定量PCR?PCR?0 0363637373838393940404141体温体温体温体温 (C)C)C)C)实验室检查能否指导治疗实验室检查能否指导治疗?组织培养组织培养组织培养组织培养+组织学检查组织学检查组织学检查组织学检查+半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖+PCRPCR+治疗策略治疗策略疾病疑似疾病疑似程度程度-7-70 07 714142121282835354242494956566363-14-140.10.11 11010移植后天数移植后天数移植后天数移植后天数粒细胞粒细胞粒细胞粒细胞 (loglogloglog10101010 x10 x10 x10 x109 9 9 9/L)/L)/L)/L)经验性治疗经验性治疗经验性治疗经验性治疗可能可能可能可能预防预防预防预防低低低低特异治疗特异治疗特异治疗特异治疗确诊确诊确诊确诊早期积极治疗早期积极治疗早期积极治疗早期积极治疗很可能很可能很可能很可能临床诊断治疗的临床诊断治疗的药物推荐药物推荐+根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、两性霉素康唑、两性霉素B B和氟康唑和氟康唑,伏立康唑、伏立康唑、卡泊芬净卡泊芬净确诊治疗：根据病原菌用药确诊治疗：根据病原菌用药病原体 First-line Agent(s)Second-line Agent(s)白念株菌fluconazole ItraconazoleAmphotericin B,非白念株菌Itraconazole Amphotericin B曲霉Amphotericin B,Itraconazole接合菌Amphotericin BItraconazole 镰刀菌Amphotericin B Itraconazole 抗真菌药物联合治疗抗真菌药物联合治疗q20032003年，年，PetraitisPetraitis V V等在等在J Infect J Infect DisDis发表的研究证明：发表的研究证明：联合用药之间没有不良的相互作用联合用药之间没有不良的相互作用q20032003年，多位著名学者包括年，多位著名学者包括Steinbach WJSteinbach WJ，Stevens DA Stevens DA和和Denning DWDenning DW在在CIDCID发表的综述表明：多烯类与棘白菌素类，发表的综述表明：多烯类与棘白菌素类，唑类与棘白菌素类之间合用可以产生更强的抗曲霉活性唑类与棘白菌素类之间合用可以产生更强的抗曲霉活性q国内医生也已经开始关注联合治疗并且有成功病例报道国内医生也已经开始关注联合治疗并且有成功病例报道目前关于真菌联合治疗的报道比较少，目前关于真菌联合治疗的报道比较少，缺少较大规模的临床研究，但是国内外学者都缺少较大规模的临床研究，但是国内外学者都开始关注联合治疗开始关注联合治疗曲霉菌的联合治疗证据曲霉菌的联合治疗证据qJ.C.J.C.TrullasTrullas等人等人20052005年在年在移植进展杂志发表研究，移植进展杂志发表研究，回回顾性分析顾性分析19981998到到20032003年年间间3131例例IPAIPA患者（实体患者（实体器官和骨髓移植受体，器官和骨髓移植受体，8 8例确诊，例确诊，1818例临床诊例临床诊断）断）q结论：联合治疗或者结论：联合治疗或者大剂量两性霉素大剂量两性霉素B组的组的患者较接受传统两性霉患者较接受传统两性霉素素B单一治疗组的患者单一治疗组的患者死亡率明显降低（死亡率明显降低（83 VS 42%）侵袭性曲霉菌病的联合治疗研究似乎刚刚开始侵袭性曲霉菌病的联合治疗研究似乎刚刚开始Ref：J.C.Trullas etc,Transplantation Proceedings,37,4091-4093(2005)目前检索到的该类目前检索到的该类最大规模研究最大规模研究PublicaPublicationstionsKey Key findingsfindings 2006年，中华肝年，中华肝脏病杂志，王慧脏病杂志，王慧芬等芬等重型病毒性肝炎合重型病毒性肝炎合并胸膜曲霉菌感染，并胸膜曲霉菌感染，经伊曲康唑联合两经伊曲康唑联合两性霉素性霉素B B联合治疗联合治疗成功成功伊曲康唑联合两性伊曲康唑联合两性霉素霉素B B治疗重型肝炎治疗重型肝炎合并曲霉感染合并曲霉感染TitleTitle3例恶性血液病伴例恶性血液病伴肺曲霉菌病患者，肺曲霉菌病患者，联合使用脂质体两联合使用脂质体两性霉素性霉素B，伊曲康伊曲康唑和氟胞嘧啶，唑和氟胞嘧啶，714天，天，2例痊愈，例痊愈，1例显效例显效2003年年，中国实验血，中国实验血液学杂志，液学杂志，乔建辉等乔建辉等 移植患者肺、脑、移植患者肺、脑、心内膜发生播散心内膜发生播散型侵袭性烟曲霉型侵袭性烟曲霉菌病，联合伏立菌病，联合伏立康唑、卡泊芬净、康唑、卡泊芬净、两性霉素两性霉素B B治疗治疗3 3月，成功月，成功多脏器联合移植患者多脏器联合移植患者播散型曲霉感染病例播散型曲霉感染病例2007年，年，Transplantation Proceedings,R.Vianna etc血液病伴发侵袭性肺曲霉血液病伴发侵袭性肺曲霉病病3例诊治分析例诊治分析侵袭性曲霉菌病的联合治疗病例报道侵袭性曲霉菌病的联合治疗病例报道隐脑联合治疗方案已经被广泛接受隐脑联合治疗方案已经被广泛接受PublicaPublicationstionsKey Key findingsfindings 2003 2003年，中华皮肤年，中华皮肤科杂志，科杂志，郭秀军、廖万清等郭秀军、廖万清等体外抗真菌活性体外抗真菌活性MICMIC研究，发现伊曲康研究，发现伊曲康唑与两性霉素唑与两性霉素B B联合联合较任一药物单独用较任一药物单独用药体外抗新生隐球药体外抗新生隐球菌活性高菌活性高伊曲康唑与两性霉伊曲康唑与两性霉素素B B抗新生隐球菌临抗新生隐球菌临床分离株的研究床分离株的研究TitleTitle首次报道两性霉素首次报道两性霉素B B联合伊曲康唑成功联合伊曲康唑成功治疗两例脑隐球菌治疗两例脑隐球菌肉芽肿病肉芽肿病20062006年，中华医学杂志，年，中华医学杂志，朱利平、翁心华等朱利平、翁心华等 6464例隐脑患者，杀例隐脑患者，杀菌效果（以菌效果（以CSFCSF培培养计数养计数CFUCFU），），两两性霉素性霉素B B联合氟胞联合氟胞嘧啶效果好于单用嘧啶效果好于单用两性霉素两性霉素B B和三联和三联组（两性霉素组（两性霉素B B、氟胞嘧啶和氟康唑）氟胞嘧啶和氟康唑）HIV HIV 相关的隐脑联相关的隐脑联合治疗的随机研究合治疗的随机研究两性霉素两性霉素B和伊曲康唑治和伊曲康唑治疗脑隐球菌肉芽肿病两例疗脑隐球菌肉芽肿病两例20042004年，年，LancetLancet，Annemarie E Brower etc联合治疗的可能结果联合治疗的可能结果减少剂量降低毒性减少剂量降低毒性增加疗效增加疗效加快其效缩短疗程加快其效缩短疗程拓宽经验治疗和抢先拓宽经验治疗和抢先治疗的抗菌谱治疗的抗菌谱减少继发耐药减少继发耐药拮抗拮抗毒性增加毒性增加联合治疗可能组合联合治疗可能组合AmB+5-FcAmB+5-FcAmBAmB+CF+CF唑类唑类+CF+CFAmBAmB+唑类？唑类？抗真菌联合用药组合抗真菌联合用药组合三唑类联合棘三唑类联合棘白菌素类白菌素类两性霉素两性霉素B联合三唑类联合三唑类两性霉素两性霉素B联联合氟胞嘧啶合氟胞嘧啶两性霉素两性霉素B、三唑类、棘白三唑类、棘白菌素类联合菌素类联合联合证据越来越弱联合证据越来越弱高危患者的治疗计划高危患者的治疗计划是是是是是是是是“临床诊断临床诊断”IFIIFIIFIIFIIFIIFI的临床证据的临床证据的临床证据的临床证据患者患者患者患者否否否否否否否否“拟诊拟诊”IFIIFI培养培养培养培养培养培养+检测检测检测检测+“不太可能不太可能”IFIIFI是是是是否否否否IFIIFIIFIIFI的微生物学证据的微生物学证据的微生物学证据的微生物学证据 观察观察抢先治疗抢先治疗:伊曲康唑伊曲康唑,两性霉素两性霉素B,B,氟康唑氟康唑,伏立康唑伏立康唑,卡泊芬净卡泊芬净经验治疗经验治疗:伊曲康唑伊曲康唑,两性霉素两性霉素B,B,伏立康唑伏立康唑,卡泊芬净卡泊芬净经验治疗经验治疗:伊曲康唑伊曲康唑,两性霉素两性霉素B,B,伏立康唑伏立康唑,卡泊芬净卡泊芬净