血液和造血系统药理培训课件

血液和造血系血液和造血系统药统药理理123【学习目标学习目标】领会各类促凝血药和抗凝血药以及各类抗贫血药的作用和用途。领会各类促凝血药和抗凝血药以及各类抗贫血药的作用和用途。识别影响铁剂吸收的因素；右旋糖酐的作用、用途及不良反应。识别影响铁剂吸收的因素；右旋糖酐的作用、用途及不良反应。描述促进白细胞增生药的作用和用途。描述促进白细胞增生药的作用和用途。2血液和造血系统药理第一节 促凝血药与抗凝血药血液在血管内保持通畅流动，是因为血液中存在着生理性凝血、抗凝血和纤维蛋白溶解三个系统之间的动态平衡，一旦平衡被破坏，就会出现出血或血栓性疾病。促凝血药和抗凝血药大多作用于血凝和纤溶的基本过程而发挥作用3血液和造血系统药理一、促凝血药（一）促进凝血因子生成的止血药维生素K（vitamin K）维生素K的基本结构为甲萘醌。K1来于植物中，K2由肠道细菌合成，脂溶性高，需胆汁协助吸收；K3为人工合成的亚硫酸氢钠甲萘醌；K4为乙酰甲萘醌，均为水溶性，不需胆汁协助既可吸收。【药理作用】参与凝血因子、的合成。维生素K作为羧化酶的辅酶，促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的-羧化作用。维生素K缺乏，这些凝血因子停留于前体状态，导致凝血障碍，凝血酶原时间延长，引起出血。4血液和造血系统药理【临床用途】1.维生素K缺乏引起的出血 如梗阻性黄疸、慢性腹泻、胆瘘等疾病，因胆汁缺乏，导致维生素K吸收障碍；新生儿、早产儿及长期应用广谱抗生素导致维生素K合成障碍。2.低凝血酶原引起的出血 如长期应用香豆素类、水杨酸钠等所致出血。3.平滑肌痉挛 维生素K1和K3肌内注射可缓解胆绞痛。【不良反应】较大剂量维生素K3和K4对新生儿、早产儿可致溶血及胆红素血症及黄疸。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者可诱发急性溶血性贫血。维生素K1静脉注射太快可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱，一般以肌注为宜。5血液和造血系统药理(二)作用于血小板的止血药酚磺乙胺（etamsvlate，止血敏）能促进血小板生成，增强其聚集性及粘附性，促使凝血活性物质释放，缩短凝血时间，达到止血效果。还可以增强毛细血管抵抗力，减少其通透性的功效，止血作用迅速，持续时间较长。用于防治手术出血、内脏出血、血小板减少性紫癜等。偶见过敏反应。6血液和造血系统药理（三）抗纤维蛋白溶解的止血药 临床常用的有氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid，PAMBA，对羧基苄胺，止血芳酸）、氨甲环酸（tranexamic acid，AMCHA，凝血酸，止血环酸）。氨甲苯酸【药理作用】竞争性抑制纤溶酶原激活因子，从而抑制纤溶酶的形成,使纤溶酶原不能转化为纤溶酶，导致纤维蛋白不能溶解而止血；大剂量也能直接抑制纤溶酶活性。7血液和造血系统药理【临床用途】1.纤维蛋白溶解亢进性的出血 用于产后及肺、肝、胰、前列腺等手术后出血。2.链激酶和尿激酶过量所致的出血。【不良反应】过量可致血栓形成，诱发心肌梗塞。氨甲环酸的作用和用途与氨甲苯酸相似，但作用较强。8血液和造血系统药理（四）作用于血管的止血药垂体后叶素（pituitrin）【药理作用和临床用途】是神经垂体分泌的激素，含缩宫素和抗利尿激素。抗利尿激素，也称血管升压素，能收缩血管，使血压升高。主要用于治疗肺咯血、上消化道出血和尿崩症等。缩宫素，又称催产素，小剂量用于催产和引产，大剂量用于产后止血。【不良反应】用药后，如出现面色苍白、出汗、心悸、胸闷、腹痛、过敏性休克等，应立即停药。高血压、冠心病、心力衰竭、肺原性心脏病者禁用。9血液和造血系统药理二、抗凝血药 抗凝血药是一类通过抑制凝血过程的一个或者多个环节，阻止纤维蛋白的形成而防止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。（一）体内、体外抗凝血药肝素（heparin）药用的肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。肝素带大量负电荷，呈强酸性，口服不被吸收。常静脉给药。10血液和造血系统药理【药理作用】肝素在体内、体外均有强大抗凝作用，可灭活多种凝血因子。肝素通过活化血浆中的抗凝血酶（AT），促使AT灭活因子、及凝血酶，从而抑制纤维蛋白的形成，也能阻止血小板聚集和释放反应。此外也有降脂作用。【临床用途】1血栓性疾病 防止血栓形成与扩大，如急性心肌梗塞、深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞等。2弥漫性血管内凝血（DIC）应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。3体外抗凝 体外循环、心导管检查及血液透析等11血液和造血系统药理【不良反应】1.过量易致自发性出血 一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白,每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。2.过敏反应 可引起皮疹、药热、哮喘等过敏反应，妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。连续应用肝素36月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝、肾功能不全，有出血倾向、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇禁用。12血液和造血系统药理（二）体内抗凝血药香豆素类 香豆素类须吸收后在体内代谢才能发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。临床常用的有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)。13血液和造血系统药理【药理作用】香豆素类是维生素K的竞争性拮抗药，在肝脏抑制凝血因子、的活化，从而抑制凝血过程。对已形成的凝血因子无效，需待原有凝血因子耗竭后方显效，因此抗凝作用作用缓慢而持久且体外无效。一般需1224小时后发挥作用，13天达到高峰，持续34天。华法林和新抗凝的作用较双香豆素强而快。【临床用途】1.防治血栓性疾病 防止血栓的形成与发展。可作为心肌梗死的辅助用药。2.预防术后血栓的形成 可用于人工置换瓣膜术、关节固定术等手术后，防止静脉血栓形成。开始时与肝素合用。14血液和造血系统药理【不良反应】1.过量易发生自发性出血 常见鼻出血、牙龈出血、皮肤淤斑及内脏出血等，用药剂量应根据凝血酶原时间控制在2530秒（正常值12秒）进行调节。大量出血时立即停药，并用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血以迅速恢复凝血因子的功能。2.其他 胃肠反应、过敏等。【药物相互作用】羟基保泰松、阿司匹林、水合氯醛、甲磺丁脲、奎尼丁、水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等，均使本类药物作用加强，而巴比妥类、苯妥英钠及口服避孕药，可使本类药物作用减弱。15血液和造血系统药理（三）体外抗凝血药枸橼酸钠（sodium citrate，柠檬酸钠）枸橼酸钠的酸根能与血浆中钙离子形成可溶性络合物，使血钙下降而阻碍血液凝固。本品仅用于体外抗凝，如体外血液的保存和输血。每100ml全血加2.5%枸橼酸钠溶液10ml，大量输血（1000ml）或注射过快，可引起低血钙及心功能不全，用葡萄糖酸钙或氯化钙对抗。16血液和造血系统药理第二节 抗血小板药 抗血小板药是一类抑制血小板粘附、聚集和释放功能的抗血栓形成药。阿司匹林（aspirin）阿司匹林为解热镇痛抗炎药，可抑制前列腺素合成酶，减少血栓素A2的合成，从而抑制血小板聚集，防止血栓的形成。每天口服75mg的阿司匹林就能引起最大抗血小板作用。阿司匹林对血小板功能亢进而引起的血栓性疾病效果肯定；对急性心肌梗塞或不稳定性心绞痛患者，可降低再梗死率及死亡率；对一过性脑缺血也可减少发生率及死亡率。17血液和造血系统药理双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）该药抗血小板聚集。能抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高，也能抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高，可增强内源性前列腺素活性。用于血栓性疾病的治疗，单独应用作用较弱，与阿司匹林合用作用增强，与华法林合用防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成。前列环素（prostacyclin，PGI2）前列环素（PGI2）能激活腺苷环化酶，使cAMP浓度增高。既能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与分泌，也有扩张血管、抗血栓形成的作用。PGI2极不稳定，t1/2仅23min。一般静脉滴注用于急性心肌梗塞、外周闭塞性血管疾病等。18血液和造血系统药理噻氯匹啶(ticlopidine)强效血小板抑制剂，能抑制ADP、花生四烯酸、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集和释放。口服吸收良好，临床用于预防急性心肌再梗塞、一过性脑缺血及稳定型心绞痛等。19血液和造血系统药理第三节 纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解药是一类能够促使纤溶酶原转变为纤溶酶而促进纤维蛋白溶解，导致已形成的血栓溶解的药物，又称溶栓药。用于急性血栓性疾病。链激酶(streprokinase，SK)链激酶是C组溶血性链球菌产生的一种蛋白质，目前可用DNA重组技术生产。SK能使纤溶酶原激活因子的前体物质转化为激活因子，激活因子使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白，导致血栓溶解（图21-2）。静脉注射可使急性心肌梗塞面积缩小，梗塞血管重建血流。对深静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有疗效,但须早期用药，血栓形成不超过6小时疗效最佳。严重不良反应为自发性出血，因为被激活的纤溶酶不但溶解病理性的纤维蛋白，也溶解生理性的纤维蛋白，出现时可用抗纤维蛋白溶解的药物解救。SK有抗原性，体内若有SK抗体可中和SK，还可引起过敏反应。活动性出血、严重高血压及肾功能不全患者禁用。20血液和造血系统药理尿激酶（urokinase,UK）尿激酶由人肾细胞合成，可从尿中分离得到，无抗原性，价格昂贵。能直接激活纤溶酶原。临床用途同SK，用于脑栓塞疗效明显。仅用于SK过敏或耐受者。不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissuse plasminogen activator,rt-PA）内源性rt-PA由血管内皮产生，临床用rt-PA使用DNA重组技术制备。rt-PA对循环血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，所以对血栓部位有一定选择性。t1/2为5min，静脉滴注用于急性心肌梗死和肺栓塞。剂量过大也引起出血。21血液和造血系统药理第四节 抗贫血药 循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为贫血。根据贫血的病因不同可分为缺铁性贫血、巨幼红细胞性贫血及再生障碍性贫血。贫血的治疗原则是对因治疗及补充治疗。常用抗贫血药主要有以下几类：铁剂 常用的有硫酸亚铁(ferrous sulfate)、富马酸亚铁（ferrous fumarate）、葡萄糖酸亚铁（ferrous gluconate）、枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate)和右旋糖酐铁(iron dextran)等。22血液和造血系统药理【体内过程】口服铁剂或食物中铁都以Fe2+形式在十二指肠和空肠上段吸收。铁的吸收与体内贮存铁多少有关。一般食物中铁吸收率为10%，成人每天需补充铁1mg。胃酸、维生素C以及食物中还原性物质如果糖和半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、含鞣酸的茶及植物等可使铁沉淀，有碍吸收；四环素等与铁络合，也不利于吸收。吸收进入肠粘膜的铁根据机体需要或直接进入骨髓供造血使用，或与肠粘膜去铁蛋白结合以铁蛋白形式贮存，铁主要随肠黏膜及皮肤细胞的脱落而排泄，也可少量经尿、胆汁、汗腺排出。23血液和造血系统药理【不良反应】1.胃肠反应 胃肠道刺激症状，可见恶心、腹痛、腹泻，宜饭后服用。因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用，可引起便秘。2.急性中毒 小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。急救措施为磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。25血液和造血系统药理叶酸（folic acid，维生素M）叶酸广泛存在于动、植物性食品中。每日人体对叶酸的最低需要量约50g。【药理作用】叶酸进入体内首先被还原成具有活性的四氢叶酸和甲基化成5-甲基四氢叶酸，然后进入细胞内作为甲基供给体使VitB12转成甲基B12，自身变为四氢叶酸，作为一碳单位的载体，参与嘌呤核苷酸和脱氧胸苷酸的合成，以及某些氨基酸的互变（图21-2）。当叶酸及VitB12缺乏时，则出现代谢障碍。其中，最明显的是胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成受阻，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少血细胞发育停滞，出现巨幼红细胞性贫血。26血液和造血系统药理【临床用途】1.巨幼红细胞性贫血 与维生素B12合用效果更好。对甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等叶酸对抗剂所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙治疗。2.恶性贫血 由维生素B12缺乏所致，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。3.预防神经管畸形 育龄期妇女从计划怀孕时起至怀孕后三个月末坚持服用小剂量的叶酸，可预防胎儿先天性神经管畸形。27血液和造血系统药理维生素B12（vitamin B12，氰钴胺）维生素B12广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。正常人每天需要维生素B121g，每天从食物中提供23g，即可满足需要。【体内过程】维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白（内因子）结合才形成复合物，才能免受消化液的破坏而顺利进入回肠吸收。吸收后有90%贮存于肝，主要经肾排泄。恶性贫血者，胃粘膜萎缩，导致内因子缺乏，影响维生素B12吸收，治疗时须注射给药。28血液和造血系统药理【药理作用】维生素B12参与多种代谢过程，为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。1.参与叶酸的循环利用 同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸以及5-甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸均需维生素B12参与（图21-2）。故维生素B12缺乏会引起叶酸代谢循环受阻，导致叶酸缺乏症。2维持有髓鞘神经纤维功能 甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A而进入三羧酸循环，需有甲基丙二酰辅酶A 变位酶的催化，而脱氧腺苷B12是其变位酶的辅酶。当维生素B12缺乏，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质合成，出现神经症状。【临床用途】主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血，也可用于神经系统疾病及肝脏疾病的辅助治疗。29血液和造血系统药理红细胞生成素（erythropoietin,EPO）EPO是由肾近曲小管管周细胞产生的糖蛋白激素，分子量约34kDa。现用DNA重组技术合成。与红系干细胞表面EPO受体结合，刺激红系干细胞增殖、分化和成熟，红细胞增多，血红蛋白含量增加。注射200010000U，可用于慢性肾功能不全、肿瘤化疗及艾滋病药物治疗等引起的贫血。不良反应与红细胞压积上升过快有关的血压上升、血凝增强等。30血液和造血系统药理第五节 促白细胞增生药重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，非格司亭）【药理作用】刺激粒细胞系造血，促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟，调节中性粒细胞的增殖、分化和成熟，并促使中性粒细胞释放至血流，增加其在外周的数量，并且能提高其功能。31血液和造血系统药理【临床用途】1.癌症化疗等原因导致中性粒细胞减少症 减少合并感染发热的危险性。2.骨髓移植后促进中性粒细胞数升高。3.各种原因所致的中性粒细胞减少症 如骨髓发育不良综合征、再生障碍性贫血引起的中性粒细胞减少症，先天性、特发性中性粒细胞减少症等。【不良反应】较少，偶见胃肠道反应、转氨酶升高、骨痛等，长期静脉滴注引起静脉炎。32血液和造血系统药理粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）促进骨髓的造血功能，刺激骨髓粒细胞、单核细胞、T细胞的增殖，并能促进单核细胞和粒细胞的成熟，促进成熟的血细胞从骨髓释放，并增强其功能。临床用途与粒细胞集落刺激因子相同。维生素B4（Vitamin B4）本品是核酸的组成成分，参与遗传物质RNA和DNA的合成，能促进白细胞增生，使白细胞数目增加。用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特肿瘤化学治疗、放射性治疗、苯中毒以及抗甲状腺药引起的白细胞减少症，也用于急性粒细胞减少症。33血液和造血系统药理第六节 血容量扩充药 大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充剂。理想的血容量扩充药是一类能够提高血浆胶体渗透压、增加血容量、改善微循环的高分子物质。目前最常用的是右旋糖酐。右旋糖酐（dextran）右旋糖酐是葡萄糖的聚合物，有中分子量右旋糖酐（平均分子量为70000，右旋糖酐70），低分子量右旋糖酐（平均分子量为40000，右旋糖酐40）和小分子量右旋糖酐（平均分子量为10000，右旋糖酐10）。34血液和造血系统药理【药理作用】1.扩充血容量 右旋糖酐分子量较大，静脉输注后不易渗出血管，可提高血浆胶体渗透压而扩充血容量，维持血压。作用强度与维持时间依中、低、小分子量而逐渐缩小。2.抗血栓形成 低分子和小分子右旋糖酐能抑制血小板和红细胞聚集，降低血液粘滞性；抑制凝血因子，防止血栓形成。3.渗透性利尿 与脱水药原理相似。35血液和造血系统药理【临床用途】1.低血容量休克 包括急性失血、创伤和烧伤性休克。低分子右旋糖酐由于能改善微循环，抗休克效应更好。2.防止血栓性疾病 低、小分子右旋糖酐可用于DIC，血栓形成性疾病，如脑血栓形成、心肌梗塞、心绞痛、血管闭塞性脉管炎、视网膜动静脉血栓等。3.防治急性肾功能衰竭【不良反应】少数患者用药后出现发热及皮肤过敏反应，故首次用药应严密观察515分，以便及时停药和抢救。用量过大可出现凝血障碍。禁用于血小板减少症、出血性疾病及心功能不全患者。36血液和造血系统药理思考 1解释香豆素类的抗凝作用机制。2维生素K可用于哪些情况的出血？为什么？37血液和造血系统药理